Résumé des caractéristiques - ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5mL, suspension buvable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de suspension contient 150 mg d’atovaquone.
Une dose unitaire de 5 mL de suspension buvable contient 750 mgd’atovaquone.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension buvable.
ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable est un liquide decouleur jaune vif.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable est indiqué dans le cassuivant :
Traitement de la phase aiguë de la pneumonie à Pneumocystis (PCP, causéepar Pneumocystis jiroveci, anciennement appelé P. carinii) dans les formes peuà modérément sévères [différence alvéolo-capillaire en oxygène(P(A-a)O2) < 45 mmHg (6 kPa) et pression partielle artérielle en oxygène(PaO2) ≥ 60 mmHg (8 kPa)] chez les patients intolérants au traitement parle cotrimoxazole (voir rubrique 4.4).
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieL’importance de prendre la totalité de la dose prescrite de ATOVAQUONEBIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable avec une prise alimentaire serasoulignée auprès des patients. La présence d'aliments, en particulier richesen graisses, augmente la biodisponibilité d'un facteur 2 à 3.
Adulte
Pneumonie à Pneumocystis :
La dose orale recommandée est de 750 mg deux fois par jour (1 × 5 mL,matin et soir) pendant 21 jours, administrée avec une prise alimentaire.
Des doses plus élevées pourraient être plus efficaces chez certainspatients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
L’efficacité clinique du médicament n’a pas été étudiée chezl’enfant.
Sujet âgé
ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable n’a fait l'objetd’aucune étude chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale ou hépatique
L'utilisation de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable n'a pasété étudiée de façon spécifique chez des patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique significative (voir les informationsrelatives à la pharmacocinétique chez l’adulte dans la rubrique 5.2). S'ils'avère nécessaire de traiter de tels patients avec ATOVAQUONE BIOGARAN750 mg/5 mL, suspension buvable, la prudence est recommandée etl'administration devra être étroitement surveillée.
4.3. Contre-indications
ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable est contre-indiqué encas d'hypersensibilité à l’atovaquone ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'existence de diarrhée lors de la mise en route du traitement a étéassociée à des concentrations plasmatiques d'atovaquone significativementdiminuées, qui ont été corrélées avec une fréquence plus élevéed'échecs thérapeutiques et un plus faible taux de survie. En cas de diarrhée,et chez les patients ayant des difficultés à prendre ATOVAQUONE BIOGARAN750 mg/5 mL, suspension buvable avec une prise alimentaire, d'autrestraitements devront donc être envisagés.
Les patients recevant un traitement concomitant avec une tétracyclinedoivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante d'atovaquone avec l’éfavirenz ou avec lesinhibiteurs de la protéase boostés doit être évitée lorsque cela estpossible (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante d'atovaquone et de rifampicine ou de rifabutinen'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante avec le métoclopramide n'est pas recommandée. Unautre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).
L'atovaquone peut augmenter les concentrations d'étoposide et de sesmétabolites (voir rubrique 4.5).
L'efficacité de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable n'a pasété étudiée de façon systématique : 1) en cas d'échec des autrestraitements de la PCP, y compris du cotrimoxazole ; 2) pour le traitement desépisodes sévères de PCP [P(A-a)O2 > 45 mmHg (6 kPa)] ; 3) commetraitement prophylactique de la PCP ; ou 4) versus un traitement de la PCP parpentamidine administrée par voie intraveineuse.
Il n'existe pas de données disponibles concernant les sujetsimmunodéprimés non-séropositifs pour le Virus de l’ImmunodéficienceHumaine (VIH), atteints de PCP.
Aucune évaluation clinique du traitement par ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5mL, suspension buvable n'a été effectuée chez le sujet âgé.L'administration de l’atovaquone chez le sujet âgé devra donc êtreattentivement surveillée.
Lors d'une atteinte pulmonaire, les étiologies autres que la PCP devrontêtre soigneusement recherchées, afin d'utiliser les traitements appropriés,ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable n'étant pas un traitementefficace des pathologies associées d'origine bactérienne, virale, fongique oumycobactérienne.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
L'expérience de l'utilisation de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL,suspension buvable étant limitée, des précautions devront être prises lorsde son association avec d'autres médicaments. L'administration concomitante avec la rifampicine ou avec la rifabutinen'est pas recommandée car elle s'avère entraîner une diminution desconcentrations plasmatiques d'atovaquone de respectivement environ 50 % et34 % (voir rubrique 4.4). Lors de l'association avec le métoclopramide, une diminution significative(environ 50 %) des concentrations plasmatiques de l’atovaquone a étéobservée (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique doit êtreadministré. Lors de l’association avec l'éfavirenz ou les inhibiteurs de la protéaseboostés, une diminution des concentrations d'atovaquone pouvant aller jusqu'à75 % a été observée. Cette association doit être évitée lorsque cela estpossible (voir rubrique 4.4). Le traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à unediminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone. Chez des enfants (n = 9) atteints de leucémie aigüe lymphoblastique, laco-administration d'atovaquone à des doses de 45 mg/kg/jour pour le traitementprophylactique de la PCP a entraîné une augmentation des concentrationsplasmatiques (ASC) d'étoposide et de son métabolite, le catéchold’étoposide, d'une médiane respective de 8,6 % et 28,4 % (comparé à laco-administration d'étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). Lespatients recevant un traitement concomitant avec de l’étoposide doivent fairel'objet d'une attention particulière (voir rubrique 4.4). Lors des études cliniques réalisées avec ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5mL, suspension buvable, de légères diminutions des concentrations plasmatiquesde l’atovaquone (en moyenne inférieures à 3 µg/mL) ont été observéeslors de l'association avec : le paracétamol, les benzodiazépines, l'aciclovir,les opiacés, les céphalosporines, les antidiarrhéiques et les laxatifs. Larelation causale entre la modification des concentrations plasmatiques del’atovaquone et l'administration des médicaments ci-dessus n’a pas étéétablie. Des essais ont évalué l’interaction de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL,suspension buvable, comprimé avec les médicaments suivants : La zidovudine : la zidovudine ne semble pas modifier la pharmacocinétiquede l’atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré quel’atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine enson métabolite glucuronoconjugué (l’ASC à l’équilibre de la zidovudineest augmentée de 33 % et le pic plasmatique de la concentration englucuronoconjugué est diminué de 19 %). Il semble cependant peu probable quel’association pendant 3 semaines de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL,suspension buvable à la phase aiguë d’une PCP, à 500 ou 600 mg/jour dezidovudine, puisse conduire à une augmentation de la fréquence des effetsindésirables imputables à de plus fortes concentrations plasmatiques dezidovudine. La didanosine (ddI) : la ddI ne modifie pas les paramètrespharmacocinétiques de l’atovaquone comme démontré dans une étudeprospective d'interaction médicamenteuse en administrations répétées del’atovaquone et de la ddI. Cependant, après co-administration de ladidanosine et de l’atovaquone, une diminution de 24 % de l’ASC a étéobservée pour la ddI, sans que ceci ne semble avoir des répercussionssignificatives sur le plan clinique. Cependant, les modes d'interaction(s) étant inconnus, les effets del'administration de l’atovaquone sur la zidovudine et sur la didanosinepourraient être plus importants avec l’atovaquone sous forme de suspension.Les concentrations d’atovaquone pouvant s’avérer plus élevées en casd’utilisation de la suspension, des modifications plus importantes de l’airesous la courbe (ASC) de la zidovudine ou de la didanosine que cellesmentionnées ci-dessus pourraient survenir. Chez les patients recevant del’atovaquone et de la zidovudine, une surveillance régulière des effetsindésirables liés à la zidovudine est recommandée. L’administration concomitante de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL,suspension buvable et de l’indinavir a entraîné une diminution significativede la Cmin de l’indinavir (diminution de 23 % ; IC 90 % : 8–35 %) et del’ASC (diminution de 9 % ; IC 90 % : 1–18 %). En cas d’association deces deux médicaments, une attention particulière devra être portée sur lerisque potentiel d'inefficacité du traitement par l’indinavir. Dans les essais cliniques réalisés avec ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL,suspension buvable, il n'a pas été montré de modification des concentrationsplasmatiques à l'état d'équilibre de l’atovaquone lors de l'associationavec : le fluconazole, le clotrimazole, le kétoconazole, les antiacides, lescorticoïdes systémiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), lesantiémétiques (à l'exception du métoclopramide) et lesantihistaminiques H2. L’atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques, aussi desprécautions devront être prises lors de l’administration de ATOVAQUONEBIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable en association avec d'autres produitsfortement liés aux protéines et ayant un index thérapeutique étroit. Invivo, l’atovaquone ne modifie pas la pharmacocinétique, le métabolisme ni letaux de liaison aux protéines plasmatiques de la phénytoïne. In vitro, aucuneinteraction due à la liaison aux protéines plasmatiques n'a été observéeentre l’atovaquone et la quinine, la phénytoïne, la warfarine, lesulfaméthoxazole, l'indométacine ou le diazépam.4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse Il n'existe pas d'information sur les effets de l'administration del’atovaquone au cours de la grossesse. En conséquence, l’atovaquone nedevra pas être utilisée au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice dutraitement pour la mère paraît être supérieur aux risques potentielsencourus par le fœtus. Les données disponibles chez l'animal sont insuffisantes pour évaluer lerisque éventuel pesant sur le potentiel ou les performances dereproduction. Allaitement Il n’a pas été établi si l’atovaquone passe dans le lait maternel.Par conséquent, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Aucune étude n'a évalué l'effet de l’atovaquone sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines mais, de par lapharmacologie de ce médicament, aucun effet sur de telles activités n'estattendu.
4.8. Effets indésirables
Dans les essais cliniques évaluant l’atovaquone, les patients inclus ontsouvent développé des effets indésirables compatibles avec l’évolution deleur infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) à un stadeavancé ou avec leurs traitements concomitants. Les effets indésirablessuivants ont été observés et rapportés comme pouvant être imputables autraitement par atovaquone, selon les fréquences suivantes :
La convention suivante est utilisée pour les fréquences : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : anémie, neutropénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hyponatrémie
Affections psychiatriques
Fréquent : insomnie
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées
Fréquent : diarrhée, vomissement
Affections hépatobiliaires
Fréquent : taux d’enzymes hépatiques élevés
Affections du système immunitaire
Fréquent : réactions d’hypersensibilité incluant angiœdème,bronchospasme et sensation de gorge serrée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : rash, prurit
Fréquent : urticaire
Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, syndrome deStevens-Johnson
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : fièvre
Investigations
Peu fréquent : amylase augmentée.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : AgenceNationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
L'expérience est insuffisante pour prévoir les conséquences d'un surdosageen atovaquone, ou pour suggérer un traitement spécifique. Toutefois, dans lescas de surdosage rapportés, les effets correspondaient aux effets indésirablesconnus du médicament. En cas de surdosage, une surveillance médicale dupatient sera mise en place et un traitement symptomatique standard seraentrepris.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiprotozoaires, Code ATC : P01AX06.
Mécanisme d’actionL’atovaquone est un inhibiteur spécifique et puissant de la chaîne detransport des électrons des mitochondries eucaryotes chez certains parasitesprotozoaires et chez le champignon P. jiroveci. Son site d'action semble êtrele complexe cytochrome bc1 (complexe III). L'effet métabolique final de ce typed'action semble être une inhibition de la synthèse d'acide nucléique etde l'ATP.
MicrobiologieL’atovaquone a une puissante activité contre Pneumocystis sp, à la foisin vitro et sur des modèles animaux, [CI50 : 0,5 – 8 µg/mL].
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionL’atovaquone est une molécule très lipophile avec une faible solubilitéaqueuse. Elle est liée à 99,9 % aux protéines plasmatiques. Sabiodisponibilité tend à diminuer avec des doses uniques supérieures à750 mg et montre une variabilité inter-individuelle importante. Labiodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone ensuspension buvable, administrée avec une prise alimentaire chez des hommesadultes, séropositifs pour le VIH, est de 47 % (versus 23 % pour l'atovaquoneen comprimé). Après administration intraveineuse, le volume de distribution etla clairance sont respectivement de 0,62 ± 0,19 l/kg et de 0,15 ±0,09 mL/min/kg.
Lorsque l’atovaquone est administrée avec une prise alimentaire, sabiodisponibilité est augmentée. Chez les volontaires sains, un petit déjeunerstandard (23 g d'apport lipidique, 610 kcal.) augmente d'un facteur 2 à3 la biodisponibilité après une prise unique de 750 mg. L’aire sous lacourbe (ASC) de la concentration plasmatique de l’atovaquone en fonction dutemps est multipliée par 2,5 et la Cmax moyenne par 3,4. Les valeurs des ASCmoyennes (±ET), pour la suspension buvable, sont respectivement de 324,3 (±115,0) µg/mL.h et 800,6 (± 319,8) µg/mL.h avec une prise alimentaire.
Dans un essai de pharmacocinétique et de tolérance chez des patientsatteints de PCP, les résultats suivants ont été obtenus :
| Posologie | 750 mg × 2 par jour | 1 000 mg × 2 par jour |
| Nombre de patients | 18 | 9 |
| Concentration moyenne à l’état d’équilibre (extrêmes) | 22 µg/mL (6 à 41 µg/mL) | 25,7 µg/mL (15 à 36 µg/mL) |
| % de patients avec C moyenne à l’état d’équilibre > 15 µg/mL | 67 % | 100 % |
Au cours d’un essai de pharmacocinétique et de tolérance portant sur unnombre limité de patients volontaires infectés par le VIH et présentant descritères de sévérité comparables à ceux des patients atteints de PCP,l’administration de posologies plus élevées d’atovaquone [750 mg troisfois par jour (n = 8) et 1 500 mg deux fois par jour (n = 8)] a entraîné uneconcentration moyenne similaire pour chacune des deux posologies [derespectivement 24,8 µg/mL (7–40) et 23,4 µg/mL (7–35)]. De plus, pourles deux posologies, une concentration moyenne à l’état d’équilibrestrictement supérieure à 15 µg/mL a été atteinte chez 87,5 % despatients.
A l’état d’équilibre, les concentrations moyennes supérieures à15 µg/mL sont prédictives d’un taux élevé de réponse au traitement (>90 %).
Chez les volontaires sains et les patients atteints de SIDA, la demi-vie del’atovaquone est de 2 à 3 jours.
Biotransformation / ÉliminationChez les volontaires sains, l’atovaquone ne semble pas être métaboliséeet son excrétion urinaire est négligeable. Elle est majoritairement éliminéesous forme inchangée dans les selles (> 90 %).
5.3. Données de sécurité préclinique
CarcinogenèseLes études de carcinogenèse chez la souris ont montré une augmentation del'incidence d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires, sans déterminationde la dose sans effet de ce type. Ceci n’a pas été observé chez le rat etles tests de mutagénicité étaient négatifs. Ces observations semblent êtreliées à la susceptibilité intrinsèque des souris à l’atovaquone et n'ontpas été considérées comme prédictives d’un risque en situationclinique.
Toxicologie de la reproductionLes études chez le lapin à des doses comprises entre 600 à 1 200 mg/kgsemblent indiquer l’existence d’effets toxiques chez l'embryon etla mère.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Alcool benzylique, gomme xanthane, poloxamère 188, hypromellose, saccharinesodique dihydratée, acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté,eau purifiée.
Composition de l’arôme Tutti Frutti (051880 AP0551) : arômes,maltodextrine de maïs, propylèneglycol et alpha-tocophérol.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
Après ouverture, la suspension peut être conservée au maximum21 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 250 mL en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon desécurité enfant en polypropylène, contenant la suspension d’atovaquone.
Une cuillère-mesure (polypropylène) de 5 mL est fournie.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Ne pas diluer.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIOGARAN
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 899 4 8 : 1 flacon (PEHD) de 250 mL avec fermeture desécurité enfant + cuillère-mesure polypropylène.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Retour en haut de la page