ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 250 mg d'atovaquone et 100 mg de chlorhydrate deproguanil.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé marron rosé à marron, rond, biconvexe, à bordsbiseautés, portant l'inscription en creux « 404 » sur une face et « G »sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'accès palustre, non compliqué, à Plasmodium falciparumchez l'adulte et chez l'enfant de 11 kg ou plus.

· Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chezl'enfant de plus de 40 kg, en particulier dans les zones de résistance auxautres antipaludiques.

Comme ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculéest efficace contre les P.falciparum sensibles et ceux résistants auxmédicaments, il est particulièrement recommandé pour la prophylaxie et letraitement du paludisme à P. falciparum dans lequel l’agent pathogène peutêtre résistant aux autres antipaludéens.

Il convient de prendre en considération les recommandations officiellesdif­fusées par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et les autoritéssanitaires locales, relatives à la prévalence locale de la résistancemédi­camenteuse en zone d'endémie pour une utilisation adaptées desantipaludiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale

Les comprimés seront administrés chaque jour à heure fixe avec un repas ouune boisson lactée pour favoriser l'absorption.

En cas d'intolérance digestive, les comprimés pourront être administrésà jeun, mais l'exposition systémique de l'atovaquone peut être moindre. Encas de vomissements dans l'heure suivant la prise, l'administration de la dosesera renouvelée.

Il est préférable de ne pas écraser les comprimés.

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum

Le traitement sera débuté 24 à 48 heures avant l'arrivée en zoned'endémie. Il sera poursuivi pendant la durée du risque d'impaludation et7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.

Chez les patients résidant en zone d’endémie (patients semi-immunisés),l’ef­ficacité et la tolérance de ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100mg comprimé pelliculé ont été démontrées au cours d’études d’unedurée allant jusqu’à 12 semaines.

Chez les patients non-immunisés, la durée moyenne d’exposition au coursdes études cliniques était de 27 jours.

Adulte, adolescent et enfant de plus de 40 kg de poids corporel (environ12 ans d'âge) :

1 comprimé par jour à heure fixe.

Les comprimés pelliculés d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mgcomprimé pelliculé ne sont pas adaptés aux sujets de moins de 40 kg.

Traitement curatif de l'accès palustre à Plasmodium falciparum

Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ansd'âge) :

4 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à24 heures d'intervalle.

Sujets de 11 kg ou plus de poids corporel :

· ≥11 à < 20 kg : 1 comprimé par jour pendant 3 jours consécutifsà 24 heures d'intervalle.

· ≥ 20 à < 30 kg : 2 comprimés en une prise unique par jourpendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

· ≥ 30 à < 40 kg : 3 comprimés en une prise unique par jourpendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

· ≥ 40 kg de poids corporel : voir posologie adulte.

Sujets âgés

Les données de cinétique montrent qu'il n'y a pas lieu de prévoir deprécaution particulière ou d'ajuster la posologie chez les sujets âgés (voirla section 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'il n'y a pas lieude prévoir de précaution particulière ou d'ajuster la posologie en casd'insuffisance hépatique légère à modérée.

En cas d'insuffisance hépatique sévère, bien qu'aucune étude n'ait étéréalisée, il n'y a pas lieu a priori de prévoir de précaution particulièreou d'ajuster la posologie (voir la section 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'il n'y a pas lieude prévoir un ajustement de la posologie chez les personnes présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement prophylactique par ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA250 mg/100 mg comprimé pelliculé, est contre-indiqué (voir la section 4.3).Pour traiter un accès palustre dans cette situation, il conviendra, dans lamesure du possible, d'avoir recours à un traitement curatif alternatif (voirrubriques 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)pour l'utilisation en traitement prophylactique du paludisme.

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé estcontre-indiqué pour la prophylaxie à P.falciparum chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit la prised'ATOVAQU­ONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé entraitement prophylactique, la dose devra être réadministrée. En cas dediarrhée, la posologie habituelle est préconisée. L'absorption del'atovaquone peut être réduite en cas de diarrhée ou de vomissement ;néanmoins, les essais cliniques étudiant l'association atovaquone/pro­guanilen prophylaxie n'ont pas détecté d'échecs de la prophylaxie. Cependant, commeavec les autres traitements antipaludiques, il doit être fortement recommandéaux patients de poursuivre les mesures de prévention contre le paludisme enappliquant des mesures de protection individuelle contre les piqûres demoustiques (répulsifs, moustiquaire…).

En cas de diarrhées importantes, ou des vomissements itératifs lors d'unaccès palustre, il est préférable d'avoir recours à un autre traitementanti­paludique. Si un traitement par ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100mg comprimé pelliculé est néanmoins instauré, l'état clinique du patient etla parasitémie devront être étroitement surveillés.

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé n'a pasfait l'objet d'études cliniques dans le traitement du neuropaludisme ou desautres manifestations graves du paludisme compliqué telles quel'hyperpara­sitémie, l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale.

Des réactions allergiques sévères (telles qu'un choc anaphylactiqu­e)peuvent survenir avec la prise d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mgcomprimé pelliculé.

En cas de survenue d'une réaction allergique (voir la section 4.8), lesprises de ce médicament seront interrompues et relayée par un traitementalter­natif.

Il a été démontré que ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mgcomprimé pelliculé est inactif vis-à-vis des hypnozoïtes de Plasmodium vivaxcar une récidive parasitaire est fréquemment survenue lors du traitement d'unpaludisme à P. Vivax avec ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mgcomprimé pelliculé en monothérapie.

Chez les voyageurs dans une zone à risque élevé de P. vivax ou P. ovale,ainsi qu'en cas d'accès palustre à l'un de ces parasites, il convient d'avoirrecours à un médicament actif sur les formes hypnozoïtes.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie àP.falciparum après un traitement initial bien conduit parATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, de mêmequ'un échec de la prophylaxie, imposent le recours à un autre antipaludéenschi­zonticide sanguin pour traiter l'accès car ces événements peuventrefléter une résistance au parasite.

La parasitémie doit être surveillée étroitement chez les patientstraités par tétracycline (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100mg comprimé pelliculé et d’éfavirenz ou d’inhibiteurs de protéaseboostés doit être évitée autant que possible (voir la section 4.5).

L'administration concomitante d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100mg comprimé pelliculé et de rifampicine ou de rifabutine n'est pasrecommandée (voir la section 4.5).

L’utilisation concomitante de métoclopramide est déconseillée. Un autretraitement antiémétique doit être administré (voir la section 4.5).

La prudence est recommandée lors de l’instauration ou de l’arrêtd’une prophylaxie ou d’un traitement par ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA250 mg/100 mg comprimé pelliculé chez des patients traités de manièrecontinue avec de la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique (voir lasection 4.5).

L’atovaquone peut augmenter la concentration de l’étoposide et de sonmétabolite (voir la section 4.5).

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à untraitement curatif antipaludique alternatif (voir les sections 4.2,4.3 et 5.2).

La tolérance et l'efficacité d’ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA250 mg/100 mg comprimé pelliculé administré pour la prophylaxie du paludismeà des patients d'un poids inférieur à 40 kg ou pour le traitement dupaludisme chez des patients pédiatriques pesant moins de 11 kg n'ont pas étéétablies

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n’est pasrecommandée car une diminution respectivement d’environ 50% et 34% des tauxplasmatiques d’atovaquone est connue (voir rubrique 4.4).

Le traitement concomitant avec la métoclopramide est associé à unediminution significative (50 % environ) des concentrations plasmatiquesd’a­tovaquone (voir la section 4.4). Un autre traitement antiémétique doitêtre administré.

Une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone jusqu’à75 % est observée (voir rubrique 4.4) lors d’une administration concomitanteavec l’efavirenz ou des inhibiteurs de protéases boostés. Cette associationdoit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.4).

Le proguanil peut potentialiser l’effet anticoagulant de la warfarine etdes autres anticoagulants coumariniques, ce qui peut conduire à uneaugmentation du risque hémorragique. Le mécanisme de cette interactionmé­dicamenteuse potentielle n’a pas été établi. Il convient d’êtreprudent en cas d’instauration ou d’arrêt d’une prophylaxie ou d’untraitement du paludisme par l’association atovaquone/pro­guanil chez lespatients traités au long cours par anticoagulants oraux. Il peut êtrenécessaire d’ajuster la dose de l’anticoagulant oral au cours du traitementpar ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé ouaprès son arrêt, en se basant sur les résultats de l’INR.

Le traitement concomitant avec de la tétracycline a été associé à unediminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone.

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir a entraîné unediminution significative de l'ordre de 23 % (IC90 % : 8–35 %) de laconcentration plasmatique minimale (Cmin) et de 9 % de l'AUC (IC90 %: 1–18 %)de l'indinavir. Il convient de rester vigilant sur le risque d'inefficacité del'indinavir du fait de la diminution des concentrations plasmatiques.

La co-administration d’atovaquone à la posologie de 45 mg/kg/jour à desenfants (n = 9) atteints de leucémie aiguë lymphoblastique, à des fins deprévention de la pneumocystose pulmonaire (PCP), induit une augmentationmédiane respective de 8,6 % (p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) desconcentrations plasmatiques (AUC) de l’étoposide et de son métabolite,l’é­toposide catéchol (par rapport à la co-administration d’étoposide etde triméthoprime-sulfaméthoxazole). La prudence est recommandée chez lespatients recevant un traitement concomitant par l’étoposide (voir larubrique 4.4).

Le proguanil est principalement métabolisé par le CYP2C19. Néanmoins, onne connaît pas d’interactions pharmacocinétiques potentielles avecd’autres substrats, inhibiteurs (par ex. moclobémide, fluvoxamine) ouinducteurs (par ex. artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 (voirrubrique 5.2)

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). Invitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine,phény­toïne) de leur site de liaison. La probabilité de survenue d'uneinteraction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'innocuité de l'administration conjointe d'atovaquone et du chlorhydrate deproguanil pendant la grossesse chez la femme n'a pas été établie et lesrisques potentiels ne sont pas connus.

Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) avecatovaquone/pro­guanil n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Il n'apas été montré d'effet sur la parturition ou le développement pré- etpost-natal avec chacun des principes actifs étudiés individuellement. Au coursd'une étude de reproduction réalisée chez le lapin, une toxicité maternellea été observée chez les lapines en gestation (voir rubrique 5.3).L'utilisation d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimépelliculé pendant la grossesse ne devrait être envisagée que sinécessaire.

Le proguanil agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasitaire mais iln'y a pas de données cliniques indiquant que les suppléments en folatediminuent l'efficacité du médicament.

La supplémentation en folates préconisée chez les femmes en âge deprocréer pour la prévention des anomalies du tube neural, doit être poursuivipendant la prise d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimépelliculé.

Des études chez le rat ont montré un taux d'excrétion d'atovaquone dans lelait maternel de 30 %. Chez la femme, l'excrétion de l'atovaquone dans le laitn'est pas connue ; de faibles quantités de proguanil y sont retrouvées.L'a­llaitement est donc déconseillé au cours de l'administration parATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des cas d'étourdissement ont été rapportés. La conduite des véhicules,l'u­tilisation des machines ou la réalisation d'activités pouvant compromettrela sécurité personnelle ou celle d'autrui sont déconseillées en cas desurvenue de tels effets.

4.8. Effets indésirables

Dans des études cliniques réalisées avec l'associationa­tovaquone/pro­guanil en traitement curatif d'un accès palustre, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés ont été des douleursabdomi­nales, des céphalées, une anorexie, des nausées, des vomissements, unediarrhée et une toux. Dans des études cliniques réalisées avec l'associationa­tovaquone/pro­guanil en prophylaxie du paludisme, les effets indésirables lesplus fréquemment observés ont été des céphalées, des douleurs abdominaleset une diarrhée.

Les effets indésirables pour lesquels il a été rapporté une relation decausalité suspecte (au moins probable) avec l'associationa­tovaquone/pro­guanil dans des études cliniques ou des notificationsspon­tanées de pharmacovigilance, sont listés ci-après par système-organe etpar fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), rare (≥ 1/1000 et < 1/100),fréquence indéterminée : fréquence ne pouvant être déterminée à partirdes données disponibles.

Il existe peu de données concernant la tolérance à long terme chez lesenfants. En particulier, les effets à long terme de ATOVAQUONE/PRO­GUANILALFASIG­MA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé sur la croissance, la puberté etle développement général n’ont pas été étudiés.

1. Fréquence estimée sur la base des études initiales conduites avecatovaquone. Les doses d'atovaquone utilisées dans les études conduites avecl'atovaquone étaient plus élevées que celles utilisées dans le paludisme etles complications rapportées étaient le plus souvent en relation avec lapathologie liée au VIH sous-jacente. En conséquence, la relation de causalitéentre les effets indésirables et l'atovaquone est difficile à mesurer. Ceseffets ont pu être notés à une fréquence moins élevée ou ne pas êtrenotés du tout, au cours d'essais cliniques avec l'associationa­tovaquone/pro­guanil.

2. Effets rapportés par notifications spontanées de pharmacovigilan­ceaprès mise sur le marché. La fréquence ne peut être déterminée.

3. Effets rapportés avec le proguanil.

4. Les anomalies hépatiques rapportées au cours des essais cliniquesconduits avec l'association atovaquone/pro­guanil ont été réversibles etsans conséquences cliniques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L’expérience est insuffisante pour prédire les conséquences ou proposerun traitement spécifique du surdosage de ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA250 mg/100 mg comprimé pelliculé. Cependant, dans les cas rapportés desurdosage d’atovaquone, les effets observés correspondaient aux effetsindésirables connus du médicament. En cas de surdosage, il convient desurveiller le patient et d’administrer un traitement symptomatiques­tandard.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPALUDIQUES, BIGUANIDES, PROGUANIL, codeATC association : P01BB51.

L’atovaquone et le chlorydrate de proguanil 250 mg/100 mg est uneassociation fixe d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil. L'associationexerce un effet schizonticide sanguin ainsi qu'un effet dirigé contre lesschizontes hépatiques de Plasmodium falciparum.

L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil exercent une action inhibitriceà 2 niveaux différents de la synthèse des pyrimidines et entraînent ainsiune inhibition de la réplication de l'acide desoxyribonucléique duplasmodium.

L'atovaquone inhibe le transport des électrons au niveau du complexe ducytochrome bc1 des mitochondries du parasite et diminue le potentiel de membranemitochon­drial. Le chlorhydrate de proguanil agit principalement parl'intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil, inhibiteur de ladihydrofolate réductase. L'inhibition de la dihydrofolate réductase perturbela synthèse de la désoxythymidilate freinant le métabolisme des folates. Leproguanil possède également un mécanisme d'action indépendant de sonmétabolite le cycloguanil. Le proguanil, à lui seul, peut potentialiser­l'action de l'atovaquone pour diminuer le potentiel de membrane de lamitochondrie du parasite. Ce dernier mécanisme pourrait expliquer la synergierencontrée lorsque l'atovaquone et le proguanil sont utilisés enassociation.

L’atovaquone exerce une activité puissante vis-à-vis de Plasmodium spp(CI50 in vitro vis-à-vis de P. falciparum 0,23 – 1,43 ng/ml).

L’atovaquone ne présente pas de résistance croisée avec tout autremédicament antipaludéen actuellement utilisé.

Les études in vitro de plus de 30 souches de P. falciparum ont permis dedétecter une résistance à la chloroquine (41 % des souches), à la quinine(32 % des souches), à la méfloquine (29 % des souches) et àl’halofantrine (48 % des souches), mais pas à l’atovaquone (0 % dessouches).

L’activité antipaludéenne du proguanil s’exerce principalement parl’intermédiaire du métabolite principal, le cycloguanil ((CI50 in vitrovis-à-vis de diverses souches de P. falciparum 4–20 ng/ml ; une certaineactivité du proguanil et d’un autre métabolite, le4-chlorophénylbi­guanide, est observée in vitro à 600–3000 ng/ml).

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est uneassociation fixe d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil qui exerce uneffet schizonticide sanguin ainsi qu'un effet dirigé contre les schizonteshépa­tiques de Plasmodium falciparum, qui sont résistants aux autresantipaludéens par exemple la chloroquine, l’halofantrine, la méfloquine,l’a­midiaquine, et l’association chloroquine +pyriméthamine/sul­fadoxine.

Des études in vitro réalisées sur le P. falciparum ont montré une actionsynergique de l’association atovaquone/pro­guanil. Ce renforcementd’ef­ficacité a également été montré dans des études cliniques menéeschez des patients immunisés et non immunisés.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'atovaquoneet le proguanil à la dose recommandée. Dans des études cliniques, lesconcentrations minimales de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanilob­servées chez des enfants ayant reçu les doses d'atovaquone/pro­guaniladaptées en fonction de leur poids, sont en moyenne restées dans l'intervalledes concentrations plasmatiques observées chez les adultes.

L'atovaquone est très lipophile, et est peu soluble dans l'eau.

La pharmacocinétique de l’atovaquone est similaire pour les sujets sainset pour les patients infectés par le VIH. Il n’y a pas de données debiodisponibilité chez les sujets sains.

Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'unedose unique de 750 mg de comprimés d'atovaquone, pris avec de la nourriture,est de 23 %, avec une variabilité interindividuelle d'environ 45 %.

L'absorption de l'atovaquone est améliorée par la prise associée d'unrepas riche en graisse. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques(AUC) mesurées dans ces conditions est en moyenne 2 à 3 fois plus importanteet la Cmax est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun. Il convient doncde recommander la prise du traitement avec des aliments ou une boisson lactée(voir rubrique 4.2).

Le chlorhydrate de proguanil est rapidement et largement absorbée(concen­tration maximale (Cmax) obtenue en 3 à 4 heures), indépendamment dela prise de nourriture.

Le volume apparent de distribution de l'atovaquone et du proguanil estfonction du poids corporel du sujet traité.

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). Invitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine,phény­toïne) de leur site de liaison. La probabilité de survenue d'uneinteraction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.

Après administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chezl'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Son volume de distributionap­parent (Vd/F) est de l'ordre de 25 l/kg chez l'adulte de 40 kg et de 20 à79 l/kg chez l'enfant de 5 kg de poids corporel. La concentrationintra-érythrocytaire du proguanil est environ 5 fois supérieure à saconcentration plasmatique. Par contre, les concentrations de cycloguanil dans lesang et le plasma sont équivalentes.

Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et duproguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.

Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé au niveauhépatique par les CYP450 3A et 2C19 en cycloguanil et4-chlorophénylbi­guanide, 40 % de la dose administrée étant éliminé parvoie urinaire sous forme inchangée.

Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme du proguanillié au phénotype du cytochrome CYP2C19 qui ne semble pas avoir deretentissement clinique sur l'effet dans le traitement ou la prophylaxie dupaludisme avec l'association atovaquone/pro­guanil.

L'atovaquone est essentiellement éliminée par voie hépatique et biliaireet est retrouvé en majorité dans les selles (≥ 90 %) sous forme inchangée.L'é­limination urinaire est négligeable. La demi-vie d'élimination del'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et d'environ 1 à2 jours chez l'enfant.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé : moins de 40 %sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites duproguanil, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbi­guanide, sont égalementéliminés dans les urines. Les demi-vies d'élimination du proguanil et ducycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte et l'enfant.

Après administration par voie orale, la clairance du proguanil et del'atovaquone augmente en fonction du poids, et est environ 70 % plus élevéechez un sujet de 80 kg comparée à un sujet de 40 kg. Chez les patientspédia­triques et adultes pesant entre 10 et 80 kg la clairance moyenne estcomprise entre 0,8 et 10,8 l/h pour l'atovaquone, et entre 15 et 106 l/hpour le proguanil.

Sujets âgés

La vitesse et le taux d'absorption de l'atovaquone et du proguanil ne varientpas de façon significative chez les sujets âgés par rapport aux sujets plusjeunes (ASC augmentée de 140 % et la Cmax de 80 %). La biodisponibilité ducycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune alorsque la demi-vie d'élimination n'est pas modifiée ; ces variationsn'en­traînent pas de retentissement cliniquement significatif qui nécessiteraitune adaptation de la posologie (voir rubrique 4.2).

Insuffisant rénal

Il n’y a pas d’études chez les enfants avec une insuffisancerénale.

Chez les adultes présentant une insuffisance rénale légère à modérée,les valeurs mesurées de la clairance après administration orale et/ou de l'ASCpour l'atovaquone, le proguanil et le cycloguanil restent dans la limite desvaleurs observées chez le patient ayant une fonction rénale normale.

La Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont diminuées de 64 % et 54 %,respecti­vement, chez le patient présentant une insuffisance rénalesévère.

Chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère, uneaugmentation des demi-vies d'élimination du proguanil (t1/2 39 h) et ducycloguanil (t1/2 37 h) sont observées, entrainant un risque d'accumulationaprès administrations répétées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisant hépatique

Il n’y a pas d’études chez les enfants avec une insuffisancehé­patique.

Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée, il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquementsig­nificative des paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone par rapportaux sujets sains. Chez ces patients, l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de proguanil était augmentée de 85 % sans modification de lademi-vie d'élimination mais les concentrations maximales et l'aire sous lacourbe des concentrations de cycloguanil étaient diminuées de 65 à85 %.

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients avec insuffisancehé­patique sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats des études de toxicité après administrations réitéréesde l'association atovaquone-chlorhydrate de proguanil ont montré une toxicitéréversible attribuable uniquement au proguanil à des doses correspondant àune marge thérapeutique étroite. Compte tenu de l'expérience acquise enclinique avec le proguanil largement utilisé aux doses préconisées chezl'homme avec un profil de sécurité acceptable, les résultats observés chezl'animal ne sont pas considérés comme prédictifs d'un risque spécifique chezl'homme.

Les études de reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pasmontré d'effet tératogène de l'association atovaquone/pro­guanil. Il n'y apas de données disponibles concernant les effets de l'association sur lafertilité ou sur le développement pré- et post-natal, mais des études surles composants individuels n'ont montré aucun effet sur ces paramètres. Dansune étude menée avec l'association atovaquone/pro­guanil chez des lapinesgravides, les effets observés avec des expositions systémiques proches decelles correspondant à la thérapeutique humaine correspondaient à unetoxicité maternelle non clairement expliquée.

Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activitémutagène sur une large série de tests.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec l'associationa­tovaquone – proguanil.

Le test d'Ames réalisé avec le cycloguanil, métabolite actif du proguanil,était négatif alors que les tests micronucléus de souris et cellules delymphome de souris étaient positifs. Les tests réalisés avec le cycloguanil(an­tagoniste de la dihydrofolate réductase) se sont négativés avecl'adjonction d'acide folique.

Les études menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ontrévélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomeshépa­tocellulaires. Ces observations n'ont pas été retrouvées chez le rat.Ces résultats peuvent être liés à la sensibilité spécifique de la sourisà l'atovaquone et n'ont pas été considérés comme prédictifs d'un risquepour l'homme.

Des études de carcinogénèse du proguanil seul n'ont pas montré de signesde carcinogénicité chez le rat et la souris.

Aucune étude spécifique de cancérogénèse du proguanil, en associationavec l'atovaquone, n'est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Poloxamer 188, cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose à faiblesubstitution, povidone (K30), carboxymethylamidon sodique (Type A), silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), macrogol400, macrogol 8000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC) et sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALFASIGMA FRANCE

14 BOULEVARD DES FRERES VOISIN

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 496 686 3 2 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC).

· 34009 496 688 6 1 : 12 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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