ATOVAQUONE/PROGUANIL EG 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL EG 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atovaquone...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........250,00 mg

Chlorhydrate deproguanil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....100,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé marron rosé à marron, rond, biconvexe, à bordsbiseautés, portant l'inscription en creux « 404 » sur une face et « G »sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Il est indiqué dans les cas suivants:

· Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chezl'enfant de plus de 40 kg.

· Traitement de l'accès palustre, non compliqué, à Plasmodium falciparumchez l'adulte et chez l'enfant de 11 kg ou plus.

Il convient de prendre en considération les recommandations officielles etlocales relatives à la prévalence locale de la résistance aux médicamentsan­tipaludéens; les recommandations officielles incluront normalement lesrecommandations diffusées par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) etcelles des autorités sanitaires locales.

4.2. Posologie et mode d'administration

Prophylaxie :

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL EG 250 mg/100 mg n'est pas recommandé pour laprophylaxie du paludisme chez les sujets ayant un poids corporel inférieur à40 kg.

Le traitement prophylactique sera un comprimé de ATOVAQUONE/PRO­GUANIL EGpar jour :

· débuté 24 ou 48 heures avant le jour d’arrivée dans la zoned’endémie,

· poursuivi pendant la durée du séjour, qui ne devra pas dépasser28 jours,

· poursuivi 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.

La sécurité et l'efficacité de atovaquone/pro­guanil ont étédémontrées dans des études d'une durée maximale de 12 semaines chez dessujets (semi-immunisés) résidant dans des zones d'endémie.

Traitement :

Posologie chez l’adulte

4 comprimés de ATOVAQUONE/PRO­GUANIL EG en une prise unique pendant3 jours consécutifs.

Posologie chez l’enfant de 11 kg ou plus de poids corporel

· >11 à < 20 kg: 1 comprimé par jour pendant 3 joursconsécutifs.

· > 20 à < 30 kg: 2 comprimés en une prise unique par jourpendant 3 jours consécutifs.

· > 30 à <40 kg: 3 comprimés en une prise unique par jour pendant3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

· > 40 kg : La posologie sera celle de l’adulte.

Posologie chez le sujet âgé

Les données de pharmacocinétique montrent qu’un ajustement posologiquechez les sujets âgés n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'il qu’unajustement posologique en cas d'insuffisance hépatique légère à modéréen’est pas nécessaire Bien qu’aucune étude n’ait été réalisée chezles patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, aucune précautionpar­ticulière ni aucune adaptation posologique n’est envisagée (voirrubrique 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Les données de pharmacocinétique indiquent qu’un ajustement posologiquechez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modéréen’est pas nécessaire. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min), pour traiter un accès palustre à Plasmodiumfal­ciparum, il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à untraitement alternatif (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour le traitementprop­hylactique du paludisme à Plasmodium falciparum chez des patientsprésentant une insuffisance rénale sévère, se référer àrubrique 4.3.

La posologie quotidienne recommandée doit être administrée à la mêmeheure chaque jour et avec un repas ou une boisson lactée pour favoriserl’ab­sorption de l’atovaquone.

Si la prise de repas n’est pas possible, le patient doit néanmoins prendreATOVAQU­ONE/PROGUANIL EG mais la biodisponibilité de l’atovaquone seraréduite. En cas de vomissement dans l’heure suivant l’administration, unenouvelle dose doit être administrée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’association atovaquone/pro­guanil est contre-indiquée dans letraitement prophylactique du paludisme à Plasmodium falciparum chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas de vomissements dans l’heure suivant l’administrati­ond’atovaquone/pro­guanil, que ce soit en traitement prophylactique ou curatifdu paludisme, une nouvelle dose doit être administrée. En cas de diarrhée, laposologie habituelle est préconisée. En cas de diarrhée ou de vomissement,l'ab­sorption de l'atovaquone peut être réduite; néanmoins les essaiscliniques étudiant atovaquone/pro­guanil en prophylaxie n'ont pas détectéd'échecs de la prophylaxie chez les sujets dont les troubles digestifs ne lesont pas conduits à abandonner l'étude. Cependant, comme avec les autresmédicaments antipaludéens, il est fortement recommandé à tous les patients ycompris ceux souffrant de diarrhées ou vomissements d’utiliser des mesures deprotection individuelle contre les piqûres de moustiques (répulsifs,mou­stiquaire imprégnée…).

Chez les patients souffrant d'un accès palustre et présentant desdiarrhées ou des vomissements, il est préférable d'envisager un autretraitement antipaludéen. Si un traitement par atovaquone/pro­guanil estnéanmoins utilisé chez ces patients, la parasitémie et l'état cliniquedevront être étroitement surveillés.

Atovaquone/pro­guanil n’a pas été évalué dans le traitement del'accès pernicieux cérébral (neuropaludisme), ni dans les formes sévères oucompliquées du paludisme telles qu’une recrudescence de la parasitémie, unœdème pulmonaire ou une insuffisance rénale.

Des réactions allergiques sévères (y compris des réactionsanap­hylactiques) ont parfois été rapportées chez les patients utilisantatova­quone/proguanil. En cas de survenue de réactions allergiques (voirrubrique 4.8), l’administration d’atovaquone/pro­guanil doit êtreinterrompue sans délai et un traitement adapté doit être instauré.

Atovaquone/pro­guanil s’est montré inactif sur les formes hypnozoïtes duPlasmodiumvivax, le traitement du paludisme à Plasmodium vivax avecatovaqone/pro­guanil en monothérapie a, en effet, occasionné de fréquentesrechutes. Un traitement complémentaire efficace contre les hypnozoïtes doitêtre administré aux voyageurs fortement exposés au Plasmodium vivax ouPlasmodium ovale, et à ceux développant un paludisme causé par l’une de cesdeux espèces de parasites.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie àPlasmodium falciparum après un traitement initial bien conduit paratovaquone/pro­guanil, de même qu'un échec de la prophylaxie, doivent faireévoquer une résistance du parasite et impose le recours à un autreantipaludique schizonticide pour traiter l'accès.

La parasitémie doit être étroitement surveillée chez les patients lors del’administration concomitante de tétracycline (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’atovaquone/pro­guanil et d’éfavirenzou d’inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible(voir rubrique 4.5). L’administration concomitante d’atovaquone/pro­guanilet de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

L’administration concomitante d’atovaquone/pro­guanil et demétoclopramide n’est pas recommandée. Un autre traitement antiémétiquedevrait être administré (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lors de l’instauration ou de l’arrêtd’une prophylaxie ou d’un traitement avec atovaquone/pro­guanil chez despatients traités de manière continue avec de la warfarine ou tout autreanticoagulant coumarinique (voir rubrique 4.5).

L’atovaquone peut augmenter les concentrations d’étoposide et de sonmétabolite (voir rubrique 4.5). Chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des traitementsal­ternatifs à l’atovaquone/pro­guanil devront, si possible, êtrerecommandés pour le traitement de l’accès palustre à Plasmodium falciparum(voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

La sécurité et l’efficacité des comprimés d’atovaquone250mg/chlor­hydrate de proguanil 100 mg n’ont pas été démontrées pour laprophylaxie du paludisme chez des patients pesant moins de 40 kg ou pour letraitement du paludisme chez des patients pédiatriques pesant moins de11 kg.

Excipients :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de métoclopramide a été associée à unediminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiquesd’a­tovaquone (voir rubrique 4.4). Un autre antiémétique devra êtreadministré.

L’administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n’est pasrecommandée car une telle association réduit les concentrations plasmatiquesd’a­tovaquone, respectivement d’environ 50 % et 34 % (voirrubrique 4.4).

Lors d’une administration concomitante avec de l’éfavirenz ou desinhibiteurs de protéase boostés, une diminution des concentration­sd’atovaquone allant jusqu’à 75% a été observée. Cette association doitêtre évitée autant que possible (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’atovaquone et d’indinavir entraîne unediminution de la Cmin de l’indinavir (diminution de 23%; IC 90% 8–35%). Laprudence s’impose lors de la prescription d’atovaquone et d’indinavir enraison d’une diminution des concentrations minimales de l’indinavir.

Le proguanil peut potentialiser l’effet de la warfarine et d’autresantico­agulants coumariniques pouvant conduire à un risque hémorragique accru.Le mécanisme responsable de cette interaction médicamenteuse potentiellen’est pas connu. La prudence est recommandée lors de l’instauration ou del’arrêt d’une prophylaxie du paludisme ou d’un traitement antipaludéenpar l’association atovaquone/pro­guanil chez des patients traités au longcours par des anticoagulants oraux. Il peut s’avérer nécessaire d’ajusterla dose de l’anticoagulant oral au cours d’un traitement paratovaquone/pro­guanil, ou après arrêt de celui-ci, en fonction des résultatsde l’INR.

Un traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à unediminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone.

L’administration concomitante d’atovaquone, à la dose de 45 mg/kg/jouren traitement prophylactique de la pneumonie à pneumocystis carinii chezl’enfant (n=9) souffrant d’une leucémie lymphoblastique aiguë, a augmentéles concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) d’étoposide et de sonmétabolite étoposide catéchol, respectivement d’une valeur médiane de8,6 %(p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) (par rapport respectivement àl’administration concomitante d’étoposide et desulfaméthoxazole-triméthoprime). La prudence est recommandée chez lespatients traités simultanément par l’étoposide (voir rubrique 4.4).

Le proguanil est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP2C19. Onignore cependant s’il existe des interactions pharmacocinétiques potentiellesavec d’autres substrats, inhibiteurs (exemple: moclobémide, fluvoxamine) ouinducteurs (exemple: artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 (voirrubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d’emploi de l’association atovaquone/chlor­hydrate deproguanil chez la femme enceinte n’a pas été établie et le risque potentielest inconnu.

Les études animales n'ont montré aucun signe de tératogénicité del'association. Les composants individuels n’ont pas montré d’effets sur laparturition ou le développement pré- et postnatal. Une toxicité maternelle aété observée chez des lapines gravides lors d'une étude de tératogénicité(voir rubrique 5.3). L’utilisation d’atovaquone/pro­guanil ne doit êtreenvisagée chez la femme enceinte qu'après avoir évalué le bénéfice dutraitement pour la mère par rapport au risque potentiel encouru parle fœtus.

Le proguanil, l’un des composants de l’associationa­tovaquone/pro­guanil, agit par inhibition de la dihydrofolate réductase duparasite. Aucune donnée clinique n’indique qu’une supplémentation enfolate diminue l’efficacité de ce médicament. Chez les femmes enceintes ousouhaitant l’être et recevant une supplémentation en folates afin deprévenir une anomalie congénitale du tube neural, une telle supplémentationdoit être poursuivie au cours du traitement par atovaquone/pro­guanil.

Dans une étude chez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le laitreprésentent 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. On ne sait passi l’atovaquone est excrété dans le lait maternel chez la femme.

Le proguanil est excrété dans le lait maternel en faible quantité.

L’association atovaquone/pro­guanil ne doit pas être utilisée durantl’allai­tement.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été effectuée sur les effets sur l'aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Des étourdissements ont été rapportés. S'ils présentent de telssymptômes, les patients doivent être avertis qu’ils ne doivent ni conduireni utiliser des machines ni participer à des activités qui pourraientcomporter un risque pour eux ou pour les autres.

4.8. Effets indésirables

Au cours des essais cliniques menés avec atovaquone/pro­guanil dans letraitement du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés ont été: douleurs abdominales, céphalées, anorexie, nausées,vomis­sements, diarrhée et toux. Au cours des essais cliniques menés avecatovaquone/pro­guanil dans le traitement prophylactique du paludisme, lesévénements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été:céphalées, douleurs abdominales et diarrhée.

Les évènements indésirables rapportés et ayant un lien de causalitésuspectée (ou du moins possible) ainsi que les notifications spontanées aprèscommerci­alisation sont résumés dans le tableau suivant:

La convention suivante a été utilisée pour classer les fréquences: trèsfréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur base des données disponibles).

Les données de sécurité à long terme chez l’enfant sont limitées. Enparticulier, les effets à long terme d’atovaquone/pro­guanil sur lacroissance, la puberté et le développement général n’ont pas étéétudiés.

1. Fréquence d’après la notice de l’atovaquone. Les patients ayantparticipé aux essais cliniques sur l’atovaquone ont reçu des doses plusélevées et ont souvent présenté des complications liées à une infection àVIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) à un stade avancé. Il estpossible que ces événements aient été observés à une fréquence moindre oupas observés du tout lors des essais cliniques effectués avec l’associationa­tovaquone/pro­guanil.

2. Observation provenant de notifications spontanées aprèscommerci­alisation. La fréquence n’est donc pas connue.

3. Observé sous proguanil.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On ne dispose pas de suffisamment d’expérience pour prédire lesconséquences d’un surdosage en atovaquone/pro­guanil ou pour proposer uneprise en charge spécifique. Toutefois, dans les rapports de cas de surdosage enatovaquone, les effets observés correspondaient aux effets indésirables connusdu médicament. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient etd’administrer un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-PALUDEEN, Biguanides, Proguanil,asso­ciations, code ATC : P01BB51.

Les comprimés pelliculés d’ATOVAQUONE/PRO­GUANIL EG sont une associationfixe d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil qui agit comme unschizonticide sanguin mais qui présente également une activité sur lesschizontes hépatiques de Plasmodium falciparum.

L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil interfèrent à 2 niveaux de labiosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication de l'acidenucléique du parasite. Le mécanisme d'action de l'atovaquone vis-à-vis le P.falciparum consiste en une inhibition du transport des électrons au niveau ducomplexe bc1 du cytochrome des mitochondries du parasite et en une chute dupotentiel de membrane de la mitochondrie. Un des mécanismes d'action duproguanil, via son métabolite le cycloguanil, est l'inhibition de ladihydrofolate-réductase, qui perturbe la synthèse du désoxythymidylate. Leproguanil possède également un mécanisme d’action antipaludéenin­dépendant de sa métabolisation en cycloguanil; le proguanil, contrairementau cycloguanil, peut potentialiser l’action de l'atovaquone pour entraînerune chute du potentiel de membrane de la mitochondrie des parasites responsablesdu paludisme. Ce dernier mécanisme peut expliquer l’action synergique del'association proguanil/ato­vaquone.

Résistance

Des cas de résistance de P. falciparum à l’associationa­tovaquone–proguanil ont été rapportés dans la littérature. Le mécanismede résistance peut impliquer des mutations ponctuelles sur le gène cible del’atovaquone, le gène codant pour le cytochrome b de la mitochondrie de P.falciparum. Le mécanisme de résistance n’a cependant pas été totalementélucidé.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps. Les recommandations officielles telles que celles des autoritéssanitaires publiques et de l’OMS peuvent fournir des informations sur larésistance.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n'est observée entre l'atovaquone etle proguanil à la dose recommandée. Au cours d’études cliniques durantlesquelles des enfants ont reçu l’association atovaquone/pro­guanil à uneposologie dépendant de leur poids corporel, les taux plasmatiques résiduels del’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observés chez les enfantsétaient semblables à ceux observés chez l’adulte.

L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement solubledans l'eau. Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolued’une dose unique de 750 mg d’atovaquone comprimés prise pendant un repasest de 23 %, avec une variabilité interindividuelle d’environ 45 % .

La prise d’un repas riche en graisses augmente la vitesse et le degréd’absorption de l'atovaquone. L'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est 2 à 3 fois plusimportante et la concentration maximale (Cmax ) est 5 fois plus élevée quechez le sujet à jeun. Il est donc recommandé aux patients de prendre lescomprimés d’atovaquone/pro­guanil au cours d’un repas ou avec une boissonlactée (voir rubrique 4.2).

L'absorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante, ceciindépendamment des apports de nourriture.

Le volume de distribution apparent de l'atovaquone et du proguanil dépend dupoids corporel.

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %)mais, in vitro, elle ne déplace pas les autres médicaments fortement liés auxprotéines, rendant ainsi peu probables des interactions significatives pardéplacement de ces médicaments.

Après administration orale, le volume de distribution de l’atovaquone chezl'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Suite à l'administrati­onorale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de20 à 42 l/kg.

Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et duproguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.

Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence et sonélimination urinaire est négligeable Elle est éliminée majoritairement (>90 %) sous forme inchangée dans les fèces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalementpar l’isoenzyme 2C19 du cytochrome P450. Il existe une variabilitéin­terindividuelle du métabolisme du proguanil lié au phénotype du cytochromeCYP2C19. Moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.Ses métabolites, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbi­guanide, sontégalement éliminés dans les urines.

Lors de l’administration de l’association atovaquone/pro­guanil auxdoses recommandées, le degré de métabolisation du proguanil n’a aucuneincidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chezl'adulte et 1 à 2 jours chez l'enfant.

Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ12 à 15 heures, chez l'adulte et chez l'enfant.

La clairance de l'atovaquone et du proguanil augmente avec l’augmentationdu poids corporel et est à peu près 70 % plus élevée chez un patient de80 kg par rapport à un patient de 40 kg. Après administration orale, laclairance moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant 10 à80 kg varie de 0,8 à 10,8 l/h pour l'atovaquone et de 15 à 106 l/h pourle proguanil.

La clairance et/ou l'aire sous la courbe de l’atovaquone, du proguanil etdu cycloguanil observés chez les patients ayant une insuffisance rénalelégère à modérée, sont semblables aux valeurs observées chez les patientsayant une fonction rénale normale.

La concentration maximale et l'aire sous la courbe des concentration­sd'atovaquone mesurées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévèresont diminuées respectivement de 64 % et 54 %.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les demi-viesd’élimination du proguanil (t1/2 39h) et du cycloguanil (t1/2 37h) sontprolongées, suggèrant un risque d'accumulation lors de l'administrati­onréitérée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, iln’y a pas de différence cliniquement significative en ce qui concernel’expo­sition de l’atovaquone par rapport aux sujets sains.

Chez ces mêmes patients, il a été observé une augmentation de 85 % del'aire sous la courbe du proguanil, sans changement de la demi-vied’élimination, et une diminution de 65 – 68 % de la concentration­maximale et de l'aire sous la courbe du cycloguanil.

Il n’existe pas de données concernant les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité à doses répétées

Les effets observés au cours des études de toxicité dose-répétée avecl'association atovaquone/chlor­hydrate de proguanil étaient reliés auproguanil et étaient observés à des niveaux de dose n'apportant pas de margesignificative par rapport à l'exposition clinique attendue.

Le proguanil ayant été largement utilisé et en toute sécurité dans letraitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à cellesutilisées dans l'association, ces observations ont été jugées peupertinentes du point de vue clinique.

Etudes de toxicité sur la reproduction

Chez le rat et le lapin, aucun signe de tératogénicité n'a été observéavec l'association. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'effet del'association sur la fécondité ou le développement pré- et postnatal maisdes études effectuées avec les composants individuels de l’associationa­tovaquone/pro­guanil n'ont mis en évidence aucun effet sur ces paramètres.Dans une étude de tératogénicité conduite chez le lapin avec l'association,une toxicité maternelle inexpliquée a été observée lors d'une expositionsys­témique comparable à celle mesurée après utilisation clinique chezl’homme.

Mutagénicité:

Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activitémutagène sur une large série de tests.

Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec l'associationa­tovaquone – proguanil.

Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, a lui aussi donné desrésultats négatifs au test d’Ames, mais positifs au test du lymphome desouris et au test du micronucleus de souris. Ces effets positifs avec lecycloguanil (antagoniste de la dihydrofolate réductase) ont étésignificati­vement atténués voire abolis par l’administration de complémentsd’acide folique

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité menées chez la souris avec l'atovaquonead­ministrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomeset des carcinomes hépatocellulaires.

Ces résultats n'ont pas été observés chez le rat et les tests demutagénicité étaient négatifs. Ces observations semblent liées à lasusceptibilité intrinsèque des souris à l'atovaquone et n’ont pas étéconsidérées comme cliniquement significatives.

Les études du potentiel carcinogène du proguanil seul n’ont pas révéléd’effet carcinogène chez le rat et la souris.

Aucune étude du potentiel carcinogène du proguanil associé àl’atovaquone n’a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Poloxamère 188, cellulose microcristalline, hyprolose faiblementsub­stituée, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Opadry marron 03C86943 : (Hypromellose, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 400, macrogol 8000).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

12, 24, 36, 48, 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

<Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.>

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 224 731 9 2 : 12 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 224 732 5 3 : 24 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 224 740 8 3 : 36 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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