ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL MYLAN 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d'atovaquone et 100 mg dechlorhydrate de proguanil.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 3,82 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, de couleur beige clair, portant lamention « A-P » gravée au‑dessus d’un « 2 » sur une face et un « M »gravé sur l’aute face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL MYLAN est une association à dose fixe d'atovaquone etde chlorhydrate de proguanil présentant une activité schizonticide au niveausanguin ainsi qu'un effet dirigé contre les schizontes hépatiques dePlasmodium falciparum. Il est indiqué dans :

· Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum.

· Traitement de l'accès palustre, non compliqué à Plasmodiumfal­ciparum.

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL MYLAN étant efficace sur les souches sensibles etrésistantes de P. falciparum, il est particulièrement recommandé pour laprophylaxie et le traitement de paludisme à P. falciparum dans les zones oùpeuvent sévir des souches résistantes aux autres antipaludiques.

Les recommandations officielles et les informations locales relatives à laprévalence locale de la résistance aux médicaments antipaludéens doiventêtre prises en considération. Les recommandations officielles inclurontnorma­lement les recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) etcelles des autorités sanitaires locales.

4.2. Posologie et mode d'administration

Prophylaxie

La prophylaxie doit :

· débuter 24 ou 48 heures avant l'arrivée en zone d'endémie,

· être poursuivie pendant toute la durée du séjour,

· être poursuivie pendant 7 jours après avoir quitté la zoned’endémie.

Chez les sujets résidant en zone d’endémie (sujets semi-immuns), lasécurité et l’efficacité de l’atovaquone/pro­guanil ont étédémontrées au cours d’études d’une durée allant jusqu’à12 semaines.

Chez les sujets non immunisés, la durée moyenne d'exposition dans lesétudes cliniques était de 27 jours.

Posologie chez l'adulte.

Un comprimé par jour.

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL MYLAN n'est pas recommandé pour la prophylaxie dupaludisme chez les sujets pesant moins de 40 kg. D’autres présentationspe­uvent être plus appropriées pour la prophylaxie du paludisme chez les sujetspesant moins de 40 kg.

Traitement

Adultes

Quatre comprimés en une prise unique pendant trois jours consécutifs.

Enfants

Sujet âgé

Une étude pharmacocinétique montre qu’aucun ajustement de la posologien’est nécessaire chez les sujets âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique montre qu’aucun ajustement de la posologien’est nécessaire chez les sujets atteints d’insuffisance hépatiquelégère à modérée. Bien qu’aucune étude n’ait été réalisée chez dessujets atteints d’insuffisance hépatique sévère, aucune précautionpar­ticulière ni adaptation posologique n’est envisagée (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Les études pharmacocinétiques montrent qu’aucun ajustement de laposologie n’est nécessaire chez les sujets atteints d’insuffisance rénalelégère à modérée. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il est recommandéd’en­visager, dans la mesure du possible, d’avoir recours à un traitementalter­natif à ATOVAQUONE/PRO­GUANIL MYLAN pour traiter un accès de paludismeaigu à P. falciparum (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour la prophylaxie dupaludisme à P. falciparum chez les sujets atteints d’insuffisance rénalesévère, se référer à la rubrique 4.3.

La dose quotidienne doit être prise au cours d’un repas ou une boissonlactée (pour garantir une absorption maximale de l’atovaquone), à la mêmeheure chaque jour.

En cas d'intolérance digestive, ATOVAQUONE/PRO­GUANIL MYLAN doit tout demême être administré, mais l’exposition systémique à l’atovaquone seradiminuée. En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit la prise, unenouvelle dose doit être prise.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’association atovaquone/pro­guanil est contre-indiquée pourl'utilisation en traitement prophylactique du paludisme à P. falciparum chezles sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité et l'efficacité des comprimés d’atovaquone/pro­guaniladminis­tré pour la prophylaxie du paludisme à des sujets d'un poids inférieurà 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des sujets pédiatriquespesant moins de 11 kg n'ont pas été établies.

Les sujets prenant de l’atovaquone/pro­guanil pour la prophylaxie ou letraitement du paludisme doivent prendre une nouvelle dose s'ils vomissent dansl'heure qui suit la prise. En cas de diarrhée, l'administration normale doitêtre poursuivie.

L'absorption de l'atovaquone peut être diminuée chez les patientsprésentant des diarrhées ou des vomissements, néanmoins dans les étudescliniques aucune diminution de l'efficacité de l'atovaquone/pro­guanil enprophylaxie du paludisme n'a été associée à la diarrhée ou auxvomissements. Cependant, comme avec les médicaments antipaludiques, il estfortement recommandé à tous les patients y compris aux patients présentantdes diarrhées ou des vomissements de continuer à prendre les mesures deprévention du paludisme en utilisant des mesures de protection individuellecontre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaires imprégnées).

Chez les patients souffrant d'un accès de paludisme aigu et présentant desdiarrhées ou des vomissements, il est préférable d’avoir recours à unautre traitement antipaludique. Si un traitement par atovaquone/pro­guanil estnéanmoins instauré pour traiter le paludisme chez ces patients, laparasitémie et l'état clinique du patient devront être étroitementsur­veillés.

Atovaquone/pro­guanil n’a pas été évalué dans le traitement del'accès pernicieux, ni dans les formes sévères ou compliquées du paludismetelles que hyperparasitémie, œdème pulmonaire ou insuffisance rénale.

Occasionnellement, des réactions allergiques sévères (notamment chocanaphylactique) ont été rapportées chez des patients prenant del'atovaquone/pro­guanil. En cas de survenue de réactions allergiques graves(voir rubrique 4.8), le traitement par atovaquone/pro­guanil doit êtreinterrompu sans délai et un traitement adapté doit être initié.

Atovaquone/pro­guanil s'est montré inactif sur les formes hypnozoïtes dePlasmodium vivax car la survenue d’une revisviscence est arrivéegénéralement lors de paludisme à Plasmodium vivax traité paratovaquone/pro­guanil en monothérapie. Les voyageurs ayant une expositionimpor­tante à Plasmodium vivax ou à Plasmodium ovale et ceux qui développentun paludisme suite à l’exposition à l’un de ces parasites auront besoind’un traitement supplémentaire avec un médicament agissant activement contreles formes hypnozoïtes.

La réapparition d'un accès de paludisme par recrudescence de laparasitémie à Plasmodium falciparum après un traitement initial paratovaquone/pro­guanil, de même qu'un échec de la chimioprophylaxie, doiventfaire évoquer une résistance du parasite et impose le recours à un autreantipaludique schizonticide pour traiter l'accès.

La parasitémie doit être attentivement surveillée chez les patientsrecevant du métoclopramide ou une tétracycline de manière concomitante (voirrubrique 4.5).

L’administration concomitante d’atovaquone/pro­guanil et d’éfavirenzou d’inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible(voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’atovaquone/pro­guanil et de rifampicineou de rifabutine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de métoclopramide n’est pas recommandée. Unautre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lors de l’instauration ou de l’arrêtd’une prophylaxie ou d’un traitement du paludisme avecatovaquone/pro­guanil chez des patients traités de manière continue avec dela warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique (voir rubrique 4.5).

L’atovaquone peut augmenter la concentration de l’étoposide et de sonmétabolite (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min), il est recommandé d’avoir recours, autant quepossible, à un traitement alternatif à l’atovaquone/pro­guanil pour traiterle paludisme aigu à P. falciparum (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine est n’estpas recommandée, car elle est connue pour diminuer les concentration­splasmatiques d’atovaquone, d’environ 50% et 34%, respectivement (voirrubrique 4.4).

Le traitement concomitant par le métoclopramide a été associé à unediminution significative (environ 50%) des concentrations plasmatiquesd’a­tovaquone (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique doitêtre administré.

Lors d’une administration concomitante avec de l’éfavirenz oud’inhibiteurs de protéase boostés, une diminution des concentration­splasmatiques d’atovaquone allant jusqu’à 75% a été observée. Cetteassociation doit donc être évitée autant que possible (voirrubrique 4.4).

Le proguanil peut potentialiser l’effet de la warfarine et des autresanticoa­gulants coumariniques, pouvant entraîner une augmentation du risquehémorragique. Le mécanisme de cette interaction médicamenteuse potentiellen’a pas été élucidé. Il convient d’être prudent en cas d’instaurationou d’arrêt d’une prophylaxie ou d’un traitement du paludisme parl’atovaquo­ne/proguanil chez les patients sous traitement continu par lesanticoagulants oraux. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie del’anticoagulant oral pendant le traitement par l’atovaquone/pro­guanil ouaprès son arrêt, en se basant sur les résultats de l’INR.

L’administration concomitante de tétracycline a été associée à unediminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone.

Il a été montré que la co-administration d’atovaquone à la posologie de45 mg/kg/jour à des enfants (n = 9) atteints de leucémie aiguëlymphoblas­tique, pour la prophylaxie de la PPC, entraîne une augmentation de laconcentration plasmatique (AUC) de l’étoposide et de son métabolitel’é­toposide catéchol avec une médiane de 8,6% (p = 0,055) et de 28,4% (p =0,031) (respectivement, par rapport à la co-administration d’étoposide et detriméthoprime-sulfaméthoxazole). La prudence est recommandée chez lespatients recevant un traitement concomitant avec l’étoposide (voirrubrique 4.4).

Le proguanil est métabolisé principalement par CYP2C19. On ignore cependants’il existe des interactions pharmacocinétiques potentielles avec d'autressubstrats, des inhibiteurs (par exemple moclobémide, fluvoxamine) ou inducteurs(par exemple, l'artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 (voirrubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité de l'administration concomitante d'atovaquone et dechlorhydrate de proguanil chez la femme enceinte n'a pas été établie et lesrisques potentiels ne sont pas connus.

Les études chez l’animal (rat et lapin) n’ont pas mis en évidenced'effet tératogène avec cette association (voir rubrique 5.3).

Les différents composants n’ont montré aucun effet sur la parturition ousur le développement pré- et post‑natal. Une toxicité maternelle a étéobservée chez des lapines gravides lors d'une étude de tératogénicité (voirrubrique 5.3). L’utilisation d’atovaquone/pro­guanil ne doit êtreenvisagée pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère estsupérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Le proguanil, l’un des composants de l’associationa­tovaquone/pro­guanil, agit en tant qu’inhibiteur de la dihydrofolate­réductase des parasites. Il n’existe pas de données cliniques indiquant quela supplémentation en folate diminue l’efficacité du médicament. Chez lesfemmes enceintes ou en âge de procréer et recevant des suppléments en folatepour prévenir les malformations du tube neural, ces suppléments devront êtrepoursuivis pendant le traitement par atovaquone/pro­guanil.

Dans une étude chez la rate, les concentrations d’atovaquone dans le laitmaternel représentent 30% de la concentration plasmatique maternelle. Chez lafemme, l'excrétion de l'atovaquone dans le lait n'est pas connue.

Le proguanil est excrété en faible quantité dans le lait maternelhumain.

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL MYLAN ne doit pas être utilisée durantl’allai­tement.

Il n'existe pas de données disponibles sur les effets de l'association surla fertilité, mais les études sur les composants individuels atovaquone etproguanil n'ont pas montré d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des sensations vertigineuses ont été rapportées. Les patients doiventêtre avertis que s’ils sont affectés, ils ne doivent pas conduire, ni fairefonctionner des machines ou participer à des activités qui pourraient lesmettre eux-mêmes en danger ou mettre en danger d’autres personnes.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques avec atovaquone/pro­guanil dans le traitement dupaludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont étédes douleurs abdominales, des céphalées, de l’anorexie, des nausées, desvomissements, des diarrhées et de la toux.

Lors des essais cliniques avec l’atovaquone/pro­guanil dans la prophylaxiedu paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ontété des céphalées, des douleurs abdominales et des diarrhées.

Le tableau ci-après résume les évènements indésirables rapportés avecune relation causale suspectée (au moins possible) avec le traitement paratovaquone/pro­guanil, issus des essais cliniques et de la notificationspon­tanée post-commercialisation.

La convention suivante est utilisée pour la classification de la fréquence: très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000 à < 1/1 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Il existe peu de données de sécurité à long terme chez les enfants. Enparticulier, les effets à long terme d’atovaquone/pro­guanil sur lacroissance, la puberté et le développement général n’ont pas étéétudiés.

1. Fréquence issue de la spécialité atovaquone. Les patients ayantparticipé aux essais cliniques sur l’atovaquone ont reçu des doses plusélevées et ont souvent présenté des complications liées à une infectionavancée par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine). Ces événementsn’ont pas été observés ou ont observés à une fréquence plus faible lorsdes études cliniques avec l’atovaquone/pro­guanil.

2. Observé lors de la notification spontanée post-commercialisation ; lafréquence est donc indéterminée.

3. Observé avec le proguanil.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience est insuffisante pour prédire les conséquences d’unsurdosage en atovaquone/pro­guanil ou pour suggérer une prise en chargespécifique. Cependant, dans les cas rapportés de surdosage à l’atovaquone,les effets observés étaient similaires aux effets indésirables connus dumédicament. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et untraitement approprié doit être initié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiprotozoaires, Anti-Paludiques, code ATC: P01BB51.

L’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil interfèrent à 2 niveaux dela biosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication des acidesnucléiques du parasite. Le mécanisme d’action de l’atovaquone sur P.falciparum agit par une inhibition du transport des électrons au niveau ducomplexe du cytochrome bc1 des mitochondries et par une diminution du potentielde membrane des mitochondries. L’un des mécanismes d’action du proguanil,par l'intermédiaire de son métabolite, le cycloguanil, est une inhibition dela dihydrofolate réductase qui perturbe la synthèse du désoxythymidylate. Leproguanil exerce également une activité antipaludique indépendante dumétabolisme du cycloguanil et le proguanil, contrairement au cycloguanil, peutpotentialiser l’action de l’atovaquone pour diminuer le potentiel demembrane mitochondrial des parasites responsables du paludisme. Ce derniermécanisme peut expliquer la synergie de l'association­proguanil/ato­vaquone.

L’atovaquone exerce une activité puissante vis-à-vis de Plasmodium spp(CI50 in vitro contre de P. falciparum 0,23–1,43 ng/ml).

L'atovaquone ne présente pas de résistance croisée avec d’autreantipa­ludique actuellement utilisé. Les études in vitro avec plus de30 isolats de P. falciparum ont permis de détecter une résistance à lachloroquine (41% des souches), à la quinine (32% des souches), à laméfloquine (29% des souches) et à l’halofantrine (48% des souches), mais pasà l’atovaquone (0% des souches).

L’activité antipaludique du proguanil s’exerce par l’intermédiaire deson métabolite principal, le cycloguanil (CI50in vitro contre divers isolats deP. falciparum de 4 – 20 ng/ml ; le proguanil et un autre métabolite, le4-chlorophénylbi­guanide, présentent une certaine activité CI50in vitro de600 – 3000 ng/ml).

Des études in vitro avec P. falciparum ont montré que l’association­d’atovaquone et de proguanil ’est synergique. Cette efficacité accrue aégalement été démontrée lors des essais cliniques à la fois chez despatients immuns et non‑immuns.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n'est observée entre l'atovaquone etle proguanil à la dose recommandée.

L’atovaquone est une substance fortement lipophile et faiblementhydro­soluble. Chez des patients infectés par le VIH, la biodisponibili­téabsolue d’une dose unique de 750 mg d’atovaquone, en comprimés prisependant un repas, est de 23%, avec une variabilité interindividu­elled’environ 45%.

La prise d’un repas riche en graisses augmente la vitesse et le degréd’absorption de l'atovaquone. L'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est 2 à 3 fois plusimportante et la concentration maximale (Cmax) est 5 fois plus élevée quechez le sujet à jeun. Il est recommandé aux patients de prendreATOVAQU­ONE/PROGUANIL MYLAN au cours d’un repas ou avec une boisson lactée(voir rubrique 4.2).

L’absorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante,in­dépendamment de la prise alimentaire.

Le volume de distribution apparent de l’atovaquone et du proguanil dépenddu poids corporel.

L’atovaquone est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%),mais elle ne déplace pas in vitro les autres médicaments fortement liés auxprotéines, indiquant que la probabilité de survenue d'une interactionmé­dicamenteuse liée à ce mécanisme est donc faible.

Après administration orale, le volume de distribution de l’atovaquone chezchez l'adulte et l'enfant est d’environ 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75%. Suite à l'administrati­onorale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de20 à 42 l/kg.

Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et duproguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.

Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence et sonexcrétion urinaire est négligeable. Elle est éliminée majoritairement (>90%) sous forme inchangée dans les fèces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalementpar l’isoenzyme polymorphe 2C19 du cytochrome P450, avec moins de 40% étantexcrété sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, lecycloguanil et le 4 chlorophényl­biguanide, sont également excrétés dansles urines.

Lors de l’administration de l’association atovaquone/pro­guanil auxdoses recommandées, le degré de métabolisation du proguanil n’a aucuneincidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

La demi-vie d’élimination de l’atovaquone est d‘environ 2 à 3 jourschez l'adulte et d’environ 1 à 2 jours chez l'enfant.

Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ12 à 15 heures chez l'adulte et l'enfant.

La clairance orale de l'atovaquone et du proguanil augmente avecl’augmentation du poids corporel et est environ 70% plus élevée chez unpatient de 80 kg que chez un patient de 40 kg. Après administration orale, laclairance moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant 10 à80 kg varie de 0,8 à 10,8 l/h pour l'atovaquone et de 15 à 106 l/h pourle proguanil.

Dans les essais cliniques réalisés chez des enfants ayant reçu une dosed’atovaqu­one/proguanil en fonction de leur poids corporel, la concentration­minimale d’atovaquone, de proguanil et de cycloguanil chez les enfants étaitgénéralement dans la gamme observée chez les adultes.

Aucune modification cliniquement significative de la vitesse ou du tauxd’absorption de l’atovaquone ou du proguanil n’a été observée entre lessujets âgés et les sujets jeunes. La disponibilité systémique du cycloguanilest plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune (AUC estaugmentée de 140% et la Cmax est augmentée de 80%), mais il n'y a pas dedifférence cliniquement significative de la demi-vie d’élimination (voirrubrique 4.2).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, laclairance et/ou AUC de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil sont dansla gamme des valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénalenormale.

La Cmax et l’ASC de l'atovaquone chez les sujets atteints d'insuffisance­rénale sévère sont diminuées de 64% et 54%, respectivement.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les demi-viesd’élimination du proguanil (t1/2 39h) et du cycloguanil (t1/2 37h) sontprolongées, suggérant un risque d'accumulation du médicament lors del'administration réitérée chez ces patients (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée, il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquementsig­nificative de l’exposition à l’atovaquone par rapport aux sujets avecune fonction hépatique normale.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée, l’ASC de proguanil était augmentée de 85 % sans modification dela demi-vie d’élimination, et la Cmax et l’ASC du cycloguanil étaientdiminuées de 65 à 68 %.

Il n’existe pas de données disponibles concernant les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats lors des études de toxicité à dose répétée avecl'association atovaquone/chlor­hydrate de proguanil étaient complètementliés au proguanil et étaient observés à des doses n'apportant pas de margesignificative d'exposition par rapport à l’exposition clinique attendue.

Le proguanil ayant été largement utilisé et en toute sécurité dans letraitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à cellesutilisées dans l'association, ces résultats sont jugés peu pertinents dupoint de vue clinique.

Chez le rat et le lapin, aucun effet de tératogène n'a été mis enévidence pour l'association. Aucune donnée n’est disponible concernant leseffets de l’association sur la fertilité ou le développement pré- etpost-natal, mais des études effectuées avec les composants individuels del’association atovaquone/pro­guanil n'ont mis en évidence aucun effet surces paramètres. Dans une étude de tératogénicité menée chez le lapin avecl’association, une toxicité maternelle inexpliquée a été observée lorsd’une exposition systémique comparable à celle mesurée après utilisationclinique chez l’homme.

Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activitémutagène sur une large série de tests.

Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec l'associationa­tovaquone/pro­guanil.

Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, a également donné desrésultats négatifs au test d’Ames, mais positifs au test du lymphome desouris et au test du micronucleus de souris. Ces effets positifs du cycloguanil(an­tagoniste du dihydrofolate) étaient significativement diminués voire abolispar la supplémentation en acide folique.

Les études de carcinogénicité menées chez la souris avec l'atovaquonead­ministrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomeset des carcinomes hépatocellulaires. Ces résultats n'ont pas été observéschez le rat et les tests de mutagénicité étaient négatifs.

Ces résultats semblent dus à la susceptibilité intrinsèque des souris àl'atovaquone et n’ont pas été considérées comme pertinents en situationclinique.

Les études du potentiel carcinogène du proguanil seul n’ont pas révéléd’effet carcinogène chez le rat et la souris.

Aucune étude de cancérogénèse du proguanil associé à l’atovaquonen’a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, povidone (K-30), crospovidone Type A, poloxamer188, stéarate de magnésium.

OPADRY II OY-LS-28908 : Dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté,ma­crogol 4000, hypromellose 15cP (E464), hypromellose 50cP (E464), hypromellose3cP (E464).

OPADRY II OY-LS-37200 : Dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté,ma­crogol 4000, hypromellose 15cP (E464), hypromellose 50cP (E464), hypromellose3cP (E464), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de ferjaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri del’humidité.

Plaquette (PVC/Aluminium) uniquement : A conserver à une température nedépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

12, 24, 30, 36 ou 48 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium) ou(PVC/PVDC/A­luminium) ou (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

12×1, 24×1, 30×1, 36×1 ou 48×1 comprimé sous plaquette unitaireprédécoupée (PVC/Aluminium) ou (PVC/PVDC/Alu­minium) ou(OPA/Alumini­um/PVC/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 267 439 8 7 : 12 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 267 440 6 9 : 12 × 1 comprimé sous plaquette prédécoupéeunitaire (PVC/Aluminium).

· 34009 267 441 2 0 : 12 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 267 442 9 8 : 12 × 1 comprimé sous plaquette prédécoupéeunitaire (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 267 443 5 9 : 12 comprimés sous plaquette formée à froid(OPA/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 34009 267 444 1 0 : 12 × 1 comprimé sous plaquette formée à froidprédécoupée unitaire (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 135 0 2 : 24 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 300 135 2 6 : 24 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 300 135 4 0 : 24 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 135 1 9 : 24 × 1 comprimé sous plaquette prédécoupéeunitaire (PVC/Aluminium).

· 34009 300 135 3 3 : 24 × 1 comprimé sous plaquette prédécoupéeunitaire (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 300 135 5 7 : 24 × 1 comprimé sous plaquette prédécoupéeunitaire (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 055 0 4 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 30 comprimé(s).

· 34009 550 373 5 4 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 36 comprimé(s).

· 34009 550 373 6 1 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 48 comprimé(s).

· 34009 301 055 1 1 : 30 plaquette(s) PVC-Aluminium de1 comprimé(s).

· 34009 550 373 7 8 : 36 plaquette(s) PVC-Aluminium de1 comprimé(s).

· 34009 550 373 8 5 : 48 plaquette(s) PVC-Aluminium de1 comprimé(s).

· 34009 301 055 2 8 : plaquette(s) PVC PVDC aluminium de30 comprimé(s).

· 34009 550 373 9 2 : plaquette(s) PVC PVDC aluminium de36 comprimé(s).

· 34009 550 374 1 5 : plaquette(s) PVC PVDC aluminium de48 comprimé(s).

· 34009 301 055 3 5 : 30 plaquette(s) PVC PVDC aluminium de1 comprimé(s).

· 34009 550 374 2 2 : 36 plaquette(s) PVC PVDC aluminium de1 comprimé(s).

· 34009 550 374 3 9 : 48 plaquette(s) PVC PVDC aluminium de1 comprimé(s).

· 34009 301 055 4 2 : plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de30 comprimé(s).

· 34009 550 374 4 6 : plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de36 comprimé(s).

· 34009 550 374 5 3 : plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de48 comprimé(s).

· 34009 301 055 5 9 : 30 plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminiumde 1 comprimé(s).

· 34009 550 374 6 0 : 36 plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminiumde 1 comprimé(s).

· 34009 550 374 7 7 : 48 plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminiumde 1 comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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