ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atovaquone...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...250 mg

Chlorhydrate deproguanil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........100 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, rond, biconvexe, rose avec la mention « H » gravéesur une face et « 175 » sur l'autre face.

Leur diamètre varie entre 10,90 et 11,30 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chezl'enfant de plus de 40 kg.

· Traitement de l'accès palustre, non compliqué, à Plasmodium falciparumchez l'adulte et chez l'enfant de 11 kg ou plus.

Il convient de prendre en considération les recommandations officielles etlocales relatives à la prévalence locale de la résistance aux médicamentsan­tipaludéens ; les recommandations officielles incluront normalement lesrecommandations diffusées par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) etcelles des autorités sanitaires locales.

4.2. Posologie et mode d'administration

Prophylaxie

Le traitement prophylactique sera:

· débuté 24 ou 48 heures avant le jour d'arrivée dans la zoned'endémie palustre,

· poursuivi pendant la durée du séjour,

· poursuivi 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.

La sécurité et l'efficacité de l’atovaquone/pro­guanil ont étéétablies dans des études d'une durée maximale de 12 semaines chez des sujets(semi-immunisés) résidant dans des zones d'endémie.

Posologie chez l'adulte et l'enfant de plus de 40 kg

Un comprimé d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA par jour.

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA n'est pas recommandé pour la prophylaxie dupaludisme chez les sujets ayant un poids corporel inférieur à 40 kg.

Traitement

Posologie chez l'adulte

Quatre comprimés d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA en une prise unique pendanttrois jours consécutifs.

Posologie chez l'enfant de 11 kg ou plus

Posologie chez le sujet âgé

Les données de pharmacocinétique montrent qu'un ajustement posologique chezles sujets âgés n'est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'un ajustementposo­logique en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée n'est pasnécessaire. Bien qu'aucune étude n'ait été réalisée chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique sévère, aucune précaution particulière,ni aucune adaptation posologique n'est envisagée (voir rubrique 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Les données de pharmacocinétique indiquent qu'un ajustement posologiquechez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modéréen'est pas nécessaire. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min), pour traiter un accès palustre à Plasmodiumfal­ciparum, il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à untraitement alternatif (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour le traitementprop­hylactique du paludisme à Plasmodium falciparum chez des patientsprésentant une insuffisance rénale sévère, voir rubrique 4.3.

La posologie quotidienne recommandée doit être administrée à la mêmeheure chaque jour et avec un repas ou une boisson lactée pour favoriserl'ab­sorption de l'atovaquone.

Si la prise de repas n'est pas possible, le patient doit néanmoins prendreATOVAQU­ONE/PROGUANIL TEVA mais la biodisponibilité de l'atovaquone seraréduite. En cas de vomissement dans l'heure suivant l'administration, unenouvelle dose doit être administrée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’atovaquone/pro­guanil est contre-indiqué dans le traitementprop­hylactique du paludisme à Plasmodium falciparum chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas de vomissements dans l'heure suivant l'administrati­ond'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA, que ce soit en traitement prophylactique oucuratif du paludisme, une nouvelle dose doit être administrée. En cas dediarrhée, la posologie habituelle est préconisée. En cas de diarrhée ou devomissements, l'absorption de l'atovaquone peut être réduite; néanmoins lesessais cliniques étudiant l’atovaquone/pro­guanil en prophylaxie n'ont pasdétecté d'échecs de la prophylaxie chez les sujets dont les troublesdigestifs ne les ont pas conduits à abandonner l'étude. Cependant, comme avecles autres médicaments antipaludéens, il est fortement recommandé à tous lespatients y compris ceux souffrant de diarrhées ou vomissements d'utiliser desmesures de protection individuelle contre les piqûres de moustiques(ré­pulsifs, moustiquaire imprégnée).

Chez les patients souffrant d'un accès palustre et présentant desdiarrhées ou des vomissements, il est préférable d'envisager un autretraitement antipaludéen. Si un traitement par ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA estnéanmoins utilisé chez ces patients, la parasitémie et l'état cliniquedevront être étroitement surveillés.

L’atovaquone/pro­guanil n'a pas été évalué dans le traitement del'accès pernicieux cérébral (neuropaludisme), ni dans les formes sévères oucompliquées du paludisme telles qu'une recrudescence de la parasitémie, unœdème pulmonaire ou une insuffisance rénale.

Des réactions allergiques sévères (y compris des réactionsanap­hylactiques) ont parfois été rapportées chez les patients prenantl’atova­quone/proguanil. En cas de survenue de réactions allergiques (voirrubrique 4.8), l'administration d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA doit êtreinterrompue sans délai et un traitement adapté doit être instauré.

L’atovaquone/pro­guanil s'est montré inactif sur les formes hypnozoïtesdu Plasmodium vivax, le traitement du paludisme à Plasmodium vivax avecl’atovaqu­one/proguanil en monothérapie a, en effet, occasionné defréquentes rechutes. Un traitement complémentaire efficace contre leshypnozoïtes doit être administré aux voyageurs fortement exposés auPlasmodium vivax ou Plasmodium ovale, et à ceux développant un paludismecausé par l'une de ces deux espèces de parasites.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie àPlasmodium falciparum après un traitement par ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA, demême qu'un échec de la prophylaxie avec ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA, doiventfaire évoquer une résistance du parasite et impose le recours à un autreantipaludique schizonticide pour traiter l'accès.

La parasitémie doit être étroitement surveillée chez les patients lors del'administration concomitante de tétracycline (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA et d'éfavirenzou d'inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible(voir rubrique 4.5). L'administration concomitante d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVAet de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

L'administration concomitante de métoclopramide n'est pas recommandée. Unautre traitement antiémétique devrait être administré (voirrubrique 4.5).

La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêt d'uneprophylaxie ou d'un traitement avec ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA chez despatients traités de manière continue avec de la warfarine ou tout autreanticoagulant coumarinique (voir rubrique 4.5).

L'atovaquone peut augmenter les concentrations d'étoposide et de sonmétabolite (voir rubrique 4.5).

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 mi/min), des traitements alternatifs àATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA devront, si possible, être recommandés pour letraitement de l'accès palustre à Plasmodium falciparum (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

La sécurité et l'efficacité d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA (comprimés del'association atovaquone 250 mg/chlorhydrate de proguanil 100 mg) n'ont pasété établies pour la prophylaxie du paludisme chez des patients pesant moinsde 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des patients pédiatriquespesant moins de 11 kg.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n'est pasrecommandée car une telle association réduit les concentrations plasmatiquesd'a­tovaquone, respectivement d'environ 50 % et 34 % (voir rubrique 4.4).

L'administration concomitante de métoclopramide a été associée à unediminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiquesd'a­tovaquone (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique devra êtreadministré.

Lors d'une administration concomitante avec de l'éfavirenz ou desinhibiteurs de protéase boostés, une diminution des concentration­sd'atovaquone allant jusqu'à 75 % a été observée. Cette association doitêtre évitée autant que possible (voir rubrique 4.4).

Le proguanil peut potentialiser l'effet de la warfarine et d'autresantico­agulants coumariniques pouvant conduire à un risque hémorragique accru.Le mécanisme responsable de cette interaction médicamenteuse potentielle n'estpas connu. La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêtd'une prophylaxie du paludisme ou d'un traitement antipaludéen parl'association atovaquone/pro­guanil chez des patients traités au long courspar des anticoagulants oraux. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose del'anticoagulant oral au cours d'un traitement par atovaquone/pro­guanil, ouaprès arrêt de celui-ci, en fonction des résultats de l'INR.

Un traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à unediminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

L'administration concomitante d'atovaquone, à la dose de 45 mg/kg/jour entraitement prophylactique de la pneumonie à pneumocystis carinii chez l'enfant(n = 9) souffrant d'une leucémie lymphoblastique aiguë, a augmenté lesconcentrations plasmatiques (aire sous la courbe) d'étoposide et de sonmétabolite étoposide catéchol, respectivement d'une valeur médiane de8,6 %(p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) (par rapport respectivement àl'administration concomitante d'étoposide et desulfaméthoxazole-triméthoprime). La prudence est recommandée chez lespatients traités simultanément par l’étoposide (voir rubrique 4.4).

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir a provoqué unediminution de la Cmin d'indinavir (23 % de diminution ; IC à 90 % 8–35 %).La prudence s'impose lors de la prescription d'atovaquone et d'indinavir enraison d'une diminution des concentrations minimales de l'indinavir.

Le proguanil est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP2C19. Onignore cependant s'il existe des interactions pharmacocinétiques potentiellesavec d'autres substrats, inhibiteurs (exemple : moclobémide, fluvoxamine) ouinducteurs (exemple : artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 (voirrubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité de l'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil en casd’administration concomitante chez la femme enceinte n'a pas été établie etle risque potentiel est inconnu.

Les études animales n'ont montré aucun signe de tératogénicité del'association. Les composants individuels n'ont pas montré d'effets sur laparturition ou le développement pré- et post-natal. Une toxicité maternelle aété observée chez des lapines gravides lors d'une étude de tératogénicité(voir rubriques 5.3).

L'utilisation d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA ne doit être envisagée chez lafemme enceinte qu'après avoir évalué le bénéfice du traitement pour lamère par rapport au risque potentiel encouru par le fœtus.

Le proguanil, l'un des composants d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA, agit parinhibition de la dihydrofolate réductase du parasite. Aucune donnée cliniquen'indique qu'une supplémentation en folates diminue l'efficacité de cemédicament. Chez les femmes enceintes ou souhaitant l'être et recevant unesupplémentation en folates afin de prévenir une anomalie congénitale du tubeneural, une telle supplémentation doit être poursuivie au cours du traitementpar l’atovaquone/pro­guanil.

Dans une étude chez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le laitreprésentent 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. On ne sait passi l'atovaquone est excrété dans le lait maternel chez la femme.

Le proguanil est excrété dans le lait maternel en faible quantité.

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA ne doit pas être utilisé durantl'allai­tement.

Aucune donnée sur les effets de l'association sur la fertilité n'estdisponible, mais d'après les études animales, les deux molécules,l'a­tovaquone et le proguanil, n'ont montré aucun effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des étourdissements ont été rapportés. S'ils présentent de telssymptômes, les patients doivent être avertis qu'ils ne doivent ni conduire niutiliser des machines ni participer à des activités qui pourraient comporterun risque pour eux ou pour les autres.

4.8. Effets indésirables

Au cours des essais cliniques menés avec atovaquone/pro­guanil dans letraitement du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés ont été : douleurs abdominales, céphalées, anorexie, nausées,vomis­sements, diarrhée et toux.

Au cours des essais cliniques menés avec atovaquone/pro­guanil dans letraitement prophylactique du paludisme, les effets indésirables les plusfréquemment rapportés ont été : céphalées, douleurs abdominales etdiarrhée.

Les effets indésirables rapportés et ayant un lien de causalité suspectée(ou du moins possible) ainsi que les notifications spontanées aprèscommerci­alisation sont résumés dans le tableau ci-dessous :

La convention suivante a été utilisée pour classer les fréquences : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les données de sécurité à long terme chez l'enfant sont limitées. Enparticulier, les effets à long terme d'atovaquone/pro­guanil sur lacroissance, la puberté et le développement général n'ont pas étéétudiés.

1. Fréquence d'après la notice de l'atovaquone. Les patients ayantparticipé aux essais cliniques sur l'atovaquone ont reçu des doses plusélevées et ont souvent présenté des complications liées à une infection àVIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine) à un stade avancé. Il est possibleque ces événements aient été observés à une fréquence moindre ou pasobservés du tout lors des essais cliniques effectués avec l'associationa­tovaquone/pro­guanil.

2. Observation d’après des notifications spontanées aprèscommerci­alisation. La fréquence est donc indéterminée.

3. Observé sous proguanil.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On ne dispose pas de suffisamment d'expérience pour prédire lesconséquences d'un surdosage en atovaquone/pro­guanil ou pour proposer uneprise en charge spécifique. Toutefois, dans les rapports de cas de surdosage enatovaquone, les effets observés correspondaient aux effets indésirables connusdu médicament. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient etd'administrer un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipaludéens, code ATC : P01BB51.

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA est une association fixe d'atovaquone et dechlorhydrate de proguanil qui agit comme un schizonticide sanguin mais quiprésente également une activité sur les schizontes hépatiques de Plasmodiumfal­ciparum.

Les composants d’ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA, l'atovaquone et lechlorhydrate de proguanil, interfèrent à deux niveaux de la biosynthèse despyrimidines nécessaires à la réplication de l'acide nucléique du parasite.Le mécanisme d'action de l'atovaquone vis-à-vis du P. falciparum consiste enune inhibition du transport des électrons au niveau du complexe bc1 ducytochrome des mitochondries du parasite et en une chute du potentiel demembrane de la mitochondrie. L’un des mécanismes d'action du proguanil, viason métabolite le cycloguanil, est l'inhibition de la dihydrofolate-réductase,qui perturbe la synthèse du désoxythymidylate.

Le proguanil possède également un mécanisme d'action antipaludéenin­dépendant de sa métabolisation en cycloguanil ; le proguanil, contrairementau cycloguanil, peut potentialiser l'action de l'atovaquone pour entraîner unechute du potentiel de membrane de la mitochondrie des parasites responsables dupaludisme. Ce dernier mécanisme peut expliquer l'action synergique del'association atovaquone/pro­guanil.

L'atovaquone est actif contre Plasmodium spp (CI50 in vitro contre Plasmodiumfal­ciparum 0,23 à 1,4 ng/ml).

Dans les études in vitro réalisées avec plus de 30 isolats de Plasmodiumfal­ciparum, une résistance a été détectée contre la chloroquine (41 % desisolats), la quinine (32 % des isolats), la méfloquine (29 % des isolats) etl'halofantrine (48 % des isolats) et non contre l'atovaquone (0 % desisolats).

Toutefois, en ce qui concerne les données in vivo, des cas de non-réponseà l'atovaquone/pro­guanil associée à une résistance des souches dePlasmodium falciparum ont été publiés. Le mécanisme de résistance n'a pasété entièrement élucidé. Il pourrait être lié à des mutationsponctu­elles dans le gène cible de l'atovaquone, le gène du cytochrome bmitochondrial de Plasmodium falciparum.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps. Les recommandations officielles telles que celles des autoritéssanitaires publiques et de l’OMS peuvent fournir des informations sur larésistance.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n'est observée entre l'atovaquone etle proguanil à la dose recommandée.

L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement solubledans l'eau. Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolued'une dose unique de 750 mg d'atovaquone comprimés prise pendant un repas estde 23 %, avec une variabilité interindividuelle d'environ 45 %.

La prise d'un repas riche en graisses augmente la vitesse et le degréd'absorption de l'atovaquone. L'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) mesurées dans ces conditions est 2 à 3 fois plusimportante et la concentration maximale (Cmax) est 5 fois plus élevée quechez le sujet à jeun. Il est donc recommandé aux patients de prendre lescomprimés d’ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA au cours d'un repas ou avec uneboisson lactée (voir rubrique 4.2).

L'absorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante, ceciindépendamment des apports de nourriture.

Le volume de distribution apparent de l'atovaquone et du proguanil dépend dupoids corporel.

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %)mais, in vitro, elle ne déplace pas les autres médicaments fortement liés auxprotéines, rendant ainsi peu probables des interactions significatives pardéplacement de ces médicaments.

Après administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chezl'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Suite à l'administrati­onorale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de20 à 42 l/kg.

Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et duproguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.

Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence et sonélimination urinaire est négligeable. Elle est éliminée majoritairement(> 90 %) sous forme inchangée dans les fèces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalementpar l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450. Moins de 40 % sont éliminés sousforme inchangée dans les urines. Ses métabolites, le cycloguanil et le4-chlorophénylbi­guanide, sont également éliminés dans les urines.

Lors de l'administration de l'association atovaquone/pro­guanil aux dosesrecommandées, le degré de métabolisation du proguanil n'a aucune incidencesur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chezl'adulte et 1 à 2 jours chez l'enfant.

Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ12 à 15 heures, chez l'adulte et chez l'enfant.

La clairance orale de l'atovaquone et du proguanil augmente avecl'augmentation du poids corporel et est à peu près 70 % plus élevée chez unpatient de 80 kg par rapport à un patient de 40 kg. Après administratio­norale, la clairance moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant de10 à 80 kg varie de 0,8 à 10,8 l/h pour l'atovaquone et de 15 à 106 l/hpour le proguanil.

Dans les essais cliniques où les enfants ont reçu l'associationa­tovaquone/pro­guanil en fonction du poids, les taux minimaux d'atovaquone, deproguanil et de cycloguanil chez les enfants se trouvent généralement dansl’intervalle des valeurs observées chez l'adulte.

Il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquement significativede l'absorption de l'atovaquone ou du proguanil chez les patients âgés. Labiodisponibilité du cycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chezle sujet jeune (l'aire sous la courbe est augmentée de 140 % et laconcentration maximale est augmentée de 80 %), alors qu'il n'y a pas dedifférence cliniquement significative de la demi-vie d'élimination (voirrubrique 4.2).

La clairance orale et/ou l'aire sous la courbe de l'atovaquone, du proguanilet du cycloguanil observées chez les patients ayant une insuffisance rénalelégère à modérée, sont semblables aux valeurs observées chez les patientsayant une fonction rénale normale.

La concentration maximale et l'aire sous la courbe des concentration­sd'atovaquone mesurées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévèresont diminuées respectivement de 64 % et 54 %.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les demi-viesd'élimination du proguanil (t1/2 39h) et du cycloguanil (t1/2 37h) sontprolongées, suggérant un risque d'accumulation lors de l'administrati­onréitérée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, iln'y a pas de différence cliniquement significative en ce qui concernel'expo­sition à l'atovaquone par rapport aux sujets sains.

Chez ces mêmes patients, il a été observé une augmentation de 85 % del'aire sous la courbe du proguanil, sans changement de la demi-vied'élimination, et une diminution de 65 – 68 % de la concentration maximaleet de l'aire sous la courbe du cycloguanil.

Il n'existe pas de données concernant les patients atteints d'insuffisance­hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés au cours des études de toxicité à doses répétéesavec l'association atovaquone/chlor­hydrate de proguanil étaient liés auproguanil et étaient observés à des niveaux de dose n'apportant pas de margesignificative par rapport à l'exposition clinique attendue.

Le proguanil ayant été largement utilisé et en toute sécurité dans letraitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à cellesutilisées dans l'association, ces observations ont été jugées peupertinentes du point de vue clinique.

Chez le rat et le lapin, aucun signe de tératogénicité n'a été observéavec l'association. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'effet del'association sur la fertilité ou le développement pré- et post-natal maisdes études effectuées avec les composants individuels de l'associationa­tovaquone/pro­guanil n'ont mis en évidence aucun effet sur ces paramètres.Chez le lapin, l'atovaquone a causé une toxicité maternelle à desconcentrations plasmatiques environ 0,6 à 1,3 fois plus élevées quel'exposition humaine estimée durant le traitement du paludisme.

Les effets fœtaux indésirables observés chez le lapin (diminution de lataille du fœtus, augmentation des résorptions précoces et des pertespost-implantation) n'ont été observés qu'en présence d'une toxicitématernelle.

L'association d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil n'a pas eu d'effettératogène ou embryotoxique sur des fœtus de lapin à des concentration­splasmatiques allant jusqu'à 0,34 et 0,82 fois, respectivement, l'expositionhumaine estimée durant le traitement du paludisme.

Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activitémutagène sur une large série de tests.

Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec l'associationa­tovaquone/pro­guanil.

Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, a lui aussi donné desrésultats négatifs au test d'Ames, mais positifs au test du lymphome de souriset au test du micronucleus de souris. Ces effets positifs avec le cycloguanil(an­tagoniste de la dihydrofolate réductase) ont été significative­mentatténués voire abolis par l'administration de compléments d'acidefolique.

Les études de carcinogénicité menées chez la souris avec l'atovaquonead­ministrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomeset des carcinomes hépatocellulaires. Ces résultats n'ont pas été observéschez le rat et les tests de mutagénicité étaient négatifs. Ces observationssem­blent liées à la susceptibilité intrinsèque des souris à l'atovaquone etn'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Les études du potentiel carcinogène du proguanil seul n'ont pas révéléd'effet carcinogène chez le rat et la souris.

Aucune étude du potentiel carcinogène du proguanil associé à l'atovaquonen'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poloxamère 188, cellulose microcristalline (E460), hydroxypropyl­cellulosefaible­ment substituée (E463), povidone K30 (E2101), carboxyméthyla­midonsodique (type A), stéarate de magnésium (E572), silice colloïdale anhydre(E551).

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, macrogol 8000,oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon PEHD

Durée de conservation après première ouverture : 90 jours

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette transparente (PVC/Aluminium) : boîtes de 1, 12, 21, 24, 28,36 comprimés pellicules

Plaquette transparente (Aluminium/Alu­minium) : boîtes de 1, 12, 21, 24,28, 36 comprimés pelliculés

Flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en PP de 38 mm : boîtesde 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GÉNÉRAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 004 7 3:12 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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