ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atovaquone...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..62,5 mg

Chlorhydrate deproguanil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......25,0 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, rond, biconvexe, rose avec la mention « I » gravéesur une face et « 11 » sur l'autre face.

Le diamètre varie entre 7,20 et 7,60 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez les adultes et lesenfants pesant entre 11 kg et 40 kg.

Traitement de l'accès palustre simple (non compliqué) à Plasmodiumfal­ciparum chez l'enfant pesant ≥ 5 kg et < 11 kg.

Pour le traitement de l'accès palustre simple (non compliqué) à Plasmodiumfal­ciparum chez les enfants pesant entre 11 et 40 kg, se référer au RCPd'ATOVAQUO­NE/PROGUANIL TEVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé.

Il convient de prendre en considération les recommandations officielles etlocales relatives à la prévalence locale de la résistance aux médicamentsan­tipaludéens ; les recommandations officielles incluront normalement lesrecommandations diffusées par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) etcelles des autorités sanitaires locales.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie pour la prophylaxie et le traitement de l’accès palustresimple à P. falciparum chez l’enfant est déterminée sur la base du poidscorporel.

Posologie chez les enfants pesant entre 11 et 40 kg

La sécurité et l'efficacité des comprimés pédiatriquesd’A­TOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA dans la prophylaxie du paludisme chez lesenfants pesant moins de 11 kg n'ont pas été établies.

La prophylaxie sera :

· débutée 24 ou 48 heures avant le jour d’arrivée dans la zoned'endémie,

· poursuivie pendant la durée du séjour,

· poursuivie 7 jours après avoir quitté la zone d’endémie.

La sécurité et l'efficacité des comprimés pédiatriquesd’a­tovaquone/chlor­hydrate de proguanil 62,5 mg/25 mg ont été établiesdans des études d’une durée maximale de 12 semaines chez des sujets(semi-immunisés) résidant dans des zones d’endémie (voirrubrique 5.1).

Posologie chez l’enfant pesant entre 5 et 11 kg

La sécurité et l'efficacité des comprimés pédiatriquesd’A­TOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA dans la prophylaxie du paludisme chez l’enfantpesant moins de 5 kg n'ont pas été établies.

Le dosage 250 mg/100 mg est plus adapté que le dosage 62,5 mg/25 mg pourune administration chez des sujets pesant au moins 11 kg. Il est recommandé deconsulter le RCP des comprimés dosés à 250 mg/100 mg pour la posologierecom­mandée dans cette catégorie de poids. Les comprimésd’ATO­VAQUONE/PROGU­ANIL TEVA 250 mg/100 mg ont un dosage quatre fois plusélevé que les comprimés pédiatriques d’ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA62,5 mg/25 mg.

Insuffisance hépatique

On ne dispose d’aucune étude chez l’enfant atteint d’insuffisance­hépatique. Toutefois, une étude de pharmacocinétique chez l’adulte indiquequ'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée. Bien qu’aucune étuden’ait été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère, aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologiquen’est envisagé (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

On ne dispose d’aucune étude chez l’enfant atteint d’insuffisance­rénale. Toutefois, des études de pharmacocinétique chez l’adulte indiquentqu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale légère à modérée. En raison du manqued'information concernant la posologie appropriée, ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVAest contre-indiqué dans la prophylaxie du paludisme chez l’adulte etl’enfant atteint d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min ; voir rubriques 4.3 et 5.2).

Mode d'administration

La posologie quotidienne recommandée doit être administrée à la mêmeheure chaque jour et avec un repas ou une boisson lactée pour favoriserl’ab­sorption de l’atovaquone.

Si la prise de repas n’est pas possible, le patient doit néanmoins prendreles comprimés pédiatriques d’ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA mais labiodisponibilité de l'atovaquone sera réduite. En cas de vomissement dansl'heure suivant l’administration, une nouvelle dose doit êtreadministrée.

Les comprimés pédiatriques d’ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA doivent depréférence être avalés entiers. Si l’on rencontre des difficultés pouradministrer le médicament à un jeune enfant, les comprimés peuvent êtreécrasés et mélangés avec un repas ou une boisson lactée juste avantadministra­tion.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA est contre-indiqué dans la prophylaxie dupaludisme à P. falciparum chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité et l'efficacité des comprimés pédiatriquesd'A­TOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA dans la prophylaxie du paludisme chez les enfantspesant moins de 11 kg et dans le traitement du paludisme chez les enfantspesant moins de 5 kg n'ont pas été établies.

Les personnes qui prennent les comprimés pédiatriquesd’A­TOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA que ce soit en traitement prophylactique oucuratif du paludisme doivent prendre une nouvelle dose en cas de vomissementdans l'heure suivant l'administration. En cas de diarrhées, la prise normaledoit être poursuivie. L'absorption de l'atovaquone peut être réduite chez lespatients atteints de diarrhées ou de vomissements, mais les diarrhées ouvomissements n'ont pas été associés à une réduction de l'efficacité aucours des études cliniques évaluant l'association atovaquone/pro­guanil dansla prophylaxie du paludisme. Toutefois, comme avec les autres antipaludéens, onrecommandera aux sujets atteints de diarrhées ou de vomissements de continuerd'utiliser des mesures de protection individuelle contre les piqûres demoustiques (répulsifs, moustiquaires).

Chez les patients souffrant d'un accès palustre et présentant desdiarrhées ou des vomissements, il est préférable d'envisager un autretraitement antipaludéen. Si ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA est néanmoins utiliséchez ces patients, la parasitémie et l'état clinique du patient doivent êtreétroitement surveillés.

L'association atovaquone/pro­guanil n'a pas été évaluée dans letraitement de l'accès pernicieux cérébral (neuropaludisme), ni dans lesformes sévères ou compliquées du paludisme telles qu'une recrudescence de laparasitémie, un œdème pulmonaire ou une insuffisance rénale.

Des réactions allergiques sévères (y compris des réactionsanap­hylactiques) ont parfois été rapportées chez les patients utilisantl'as­sociation atovaquone/pro­guanil. En cas de survenue de réactionsaller­giques (voir rubrique 4.8), l'administration d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVAdoit être interrompue sans délai et un traitement adapté doit êtreinstauré.

L'association atovaquone/pro­guanil s'est montré inactive sur les formeshypnozoïtes du Plasmodium vivax, le traitement du paludisme à Plasmodium vivaxavec atovaquone/pro­guanil en monothérapie a, en effet, occasionné defréquentes rechutes. Un traitement complémentaire efficace contre leshypnozoïtes doit être administré aux voyageurs fortement exposés auPlasmodium vivax ou Plasmodium ovale, et à ceux développant un paludismecausé par l'une de ces deux espèces de parasites.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie àPlasmodium falciparum après un traitement par ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA, demême qu'un échec de la prophylaxie par les comprimés pédiatriquesd’A­TOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA, doivent faire évoquer une résistance duparasite et impose le recours à un autre antipaludique schizonticide pourtraiter l'accès.

La parasitémie doit être étroitement surveillée chez les patients lors del'administration concomitante de tétracycline (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d’ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA et d'éfavirenzou d'inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible(voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d’ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA et derifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante de métoclopramide n'est pas recommandée. Unautre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêt d'uneprophylaxie ou d'un traitement par ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA chez des patientstraités de manière continue avec de la warfarine ou tout autre anticoagulantcou­marinique (voir rubrique 4.5).

L'atovaquone peut augmenter les concentrations d'étoposide et de sonmétabolite (voir rubrique 4.5).

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min), des traitements alternatifs àATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA doivent, si possible, être recommandés pour letraitement de l'accès palustre à Plasmodium falciparum (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n'est pasrecommandée car une telle association réduit les concentrations plasmatiquesd'a­tovaquone, respectivement d'environ 50 % et 34 % (voir rubrique 4.4).

L'administration concomitante de métoclopramide a été associée à unediminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiquesd'a­tovaquone (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique doit êtreadministré.

Bien que des enfants aient reçu concomitamment l’atovaquone/pro­guanil etle métoclopramide au cours d'études cliniques sans aucun signe de baisse de laprotection contre le paludisme, la possibilité d'une interactionmé­dicamenteuse cliniquement significative ne peut être exclue.

Lors d'une administration concomitante avec de l'éfavirenz ou desinhibiteurs de protéase boostés, une diminution des concentration­sd'atovaquone allant jusqu'à 75 % a été observée. Cette association doitêtre évitée autant que possible (voir rubrique 4.4).

Le proguanil peut potentialiser l'effet de la warfarine et d'autresantico­agulants coumariniques pouvant conduire à un risque hémorragique accru.Le mécanisme responsable de cette interaction médicamenteuse potentielle n'estpas connu. La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêtd'une prophylaxie du paludisme ou d'un traitement antipaludéen parl'association atovaquone/pro­guanil chez des patients traités au long courspar des anticoagulants oraux. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose del'anticoagulant oral au cours d'un traitement par atovaquone/pro­guanil, ouaprès arrêt de celui-ci, en fonction des résultats de l'INR.

Un traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à unediminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

L'administration concomitante d'atovaquone, à la dose de 45 mg/kg/jour entraitement prophylactique de la pneumonie à pneumocystis carinii chez l'enfant(n = 9) souffrant d'une leucémie lymphoblastique aiguë, a augmenté lesconcentrations plasmatiques (aire sous la courbe) d'étoposide et de sonmétabolite étoposide catéchol, respectivement d'une valeur médiane de8,6 %(p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) (par rapport respectivement àl'administration concomitante d'étoposide et desulfaméthoxazole-triméthoprime). La prudence est recommandée chez lespatients traités simultanément par l’étoposide (voir rubrique 4.4).

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir a provoqué unediminution de la Cmin d'indinavir (23 % de diminution ; IC à 90 % 8–35 %).La prudence s'impose lors de la prescription d'atovaquone et d'indinavir enraison d'une diminution des concentrations minimales de l'indinavir. Leproguanil est principalement métabolisé par le cytochrome CYP2C19. Toutefois,les interactions pharmacocinétiques potentielles avec d'autres substrats,inhi­biteurs (par ex., le moclobémide, la fluvoxamine) ou inducteurs (par ex.artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 sont inconnues (voirrubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité de l’atovaquone et du chlorhydrate de proguanil en casd’administration concomitante chez la femme enceinte n'a pas été établie etle risque potentiel est inconnu.

Les études animales n'ont montré aucun signe de tératogénicité del'association. Les composants individuels n'ont pas montré d'effets sur laparturition ou le développement pré- et post-natal.

Une toxicité maternelle a été observée chez des lapines gravides lorsd'une étude de tératogénicité (voir rubrique 5.3).

L'utilisation d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA ne doit être envisagée chez lafemme enceinte qu'après avoir évalué le bénéfice du traitement pour lamère par rapport au risque potentiel encouru par le fœtus.

Le proguanil, l'un des composants d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA, agit parinhibition de la dihydrofolate réductase du parasite.

Il n'existe aucune donnée clinique montrant que la supplémentation enfolate diminue l'efficacité du médicament. Pour les femmes en âge deprocréer et recevant une supplémentation en folates pour la prévention desanomalies du tube neural à la naissance, ces suppléments doivent êtrepoursuivis au cours du traitement par atovaquone/pro­guanil.

Dans une étude chez le rat, les concentrations d'atovaquone dans le laitmaternel représentent 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. Onignore si l'atovaquone passe dans le lait maternel chez la femme.

Le proguanil est excrété dans le lait maternel en faible quantité.

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA ne doit pas être utilisé durantl'allai­tement.

Aucune donnée sur les effets de l'association sur la fertilité n'estdisponible, mais d'après les études animales, les deux molécules,l'a­tovaquone et le proguanil, n'ont montré aucun effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des étourdissements ont été rapportés. S'ils présentent de telssymptômes, les patients doivent être avertis qu'ils ne doivent ni conduire niutiliser des machines ni participer à des activités qui pourraient comporterun risque pour eux ou pour les autres.

4.8. Effets indésirables

357 enfants ou adolescents pesant entre 11 kg et 40 kg ont reçu, au coursd'essais cliniques, l'association atovaquone/pro­guanil sous forme decomprimés pédiatriques pour évaluer la prophylaxie du paludisme. La plupartd'entre eux étaient résidents de zones endémiques et ont reçu des compriméspédi­atriques d'atovaquone/pro­guanil pendant environ 12 semaines. Les autresvoyageaient dans des zones endémiques et ont pris des comprimés pédiatriquesd'a­tovaquone/pro­guanil pendant environ 2 à 4 semaines.

Des essais cliniques en ouvert destinés au traitement du paludisme chez desenfants pesant entre 5 kg et 11 kg ont montré que le profil de sécuritéétait similaire à celui observé chez les enfants pesant entre 11 kg et40 kg, et chez l'adulte.

Les données sur la sécurité à long terme chez l'enfant sont limitées. Enparticulier, les effets à long terme de l'association atovaquone/pro­guanilsur la croissance, la puberté et le développement global n'ont pas étéétudiés.

Au cours des essais cliniques menés avec atovaquone/pro­guanil dans letraitement du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés ont été : douleurs abdominales, céphalées, anorexie, nausées,vomis­sements, diarrhée et toux.

Au cours des essais cliniques menés avec atovaquone/pro­guanil dans letraitement prophylactique du paludisme, les effets indésirables les plusfréquemment rapportés ont été : céphalées, douleurs abdominales etdiarrhée.

Les effets indésirables rapportés et ayant un lien de causalité suspectée(ou du moins possible) au cours des essais cliniques ainsi que les notificationsspon­tanées après commercialisation sont résumés dans le tableau ci-dessous.La convention suivante a été utilisée pour classer les fréquences: trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur base des données disponibles).

1 Fréquence tirée de la documentation de l'atovaquone. Les patientsparticipant aux études cliniques avec l'atovaquone ont reçu des doses plusélevées, et présentaient souvent des complications liées à une infection auVirus d'Immunodéficience Humaine (VIH) à un stade avancé. Il est possible queces événements aient été observés à une fréquence moindre ou pasobservés du tout lors des essais cliniques effectués avec l'associationa­tovaquone/pro­guanil.

2 Observé d’après des notifications spontanées aprèscommerci­alisation; la fréquence est donc indéterminée.

3 Observé avec le proguanil.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On ne dispose pas de suffisamment d'expérience pour prédire lesconséquences d'un surdosage en atovaquone/pro­guanil ou pour proposer uneprise en charge spécifique. Toutefois, dans les rapports de cas de surdosage enatovaquone, les effets observés correspondaient aux effets indésirables connusdu médicament. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient etd'administrer un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipaludéens, code ATC : P01B B51.

ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA est une association fixe d'atovaquone et dechlorhydrate de proguanil, qui agit comme un schizonticide sanguin mais quiprésente également une activité sur les schizontes hépatiques de Plasmodiumfal­ciparum.

Les composants des comprimés pédiatriques d’ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA,l'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil, interfèrent à deux niveaux de labiosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication de l'acidenucléique du parasite. Le mécanisme d'action de l'atovaquone contre P.falciparum s'effectue par inhibition du transport mitochondrial d'électrons, auniveau du complexe du cytochrome bc1, et par destruction du potentielmembra­naire mitochondrial. L’un des mécanismes d'action du proguanil, via sonmétabolite, le cycloguanil, est l'inhibition de la dihydrofolate réductase,qui perturbe la synthèse du désoxythymidylate. Le proguanil a également uneactivité antipaludéenne indépendante de sa biotransformation en cycloguanil.Le proguanil, mais non le cycloguanil, peut potentialiser l'action del'atovaquone pour entraîner une chute du potentiel de membrane de lamitochondrie des parasites responsables du paludisme. Ce dernier mécanisme peutexpliquer l'action synergique de l'association proguanil/ato­vaquone.

L'atovaquone est efficace contre Plasmodium spp (CI50in vitro contre P.falciparum 0,23–1,43 ng/ml).

Dans des études in vitro portant sur plus de 30 isolats de P. falciparum,une résistance avait été détectée contre la chloroquine (41 % desisolats), la quinine (32 % des isolats), la méfloquine (29 % des isolats) etl'halofantrine (48 % des isolats), mais aucune contre l'atovaquone (0 % desisolats).

Toutefois, au vu des données in vivo, des cas de résistance de P.falciparum à l'association atovaquone-proguanil ont été rapportés dans lalittérature. Le mécanisme de résistance peut impliquer des mutationsponctu­elles sur le gène cible de l'atovaquone, le gène codant pour lecytochrome b de la mitochondrie de P. falciparum. Le mécanisme de résistancen'a cependant pas été totalement élucidé.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps. Les recommandations officielles telles que celles des autoritéssanitaires publiques et de l'OMS peuvent fournir des informations sur larésistance.

Prophylaxie

L'efficacité chez les patients pédiatriques non-immuns en voyage n'a pasété directement établie, mais elle peut être extrapolée à partir desrésultats sur la sécurité et l'efficacité d'études menées sur jusqu'à12 semaines chez des patients pédiatriques résidents (semi-immuns) de zonesendémiques, ainsi que des résultats sur la sécurité et l'efficacité chezles adultes semi-immuns et non-immuns.

Les données obtenues dans la population pédiatrique proviennent de deuxétudes qui avaient pour objectif principal d'évaluer la sécurité del’atovaquone/chlor­hydrate de proguanil 62,5 mg/25 mg chez les patients(non-immuns) voyageant dans les zones endémiques. Dans ces essais, un total de93 voyageurs pesant moins de 40 kg ont reçu l’atovaquone/pro­guanil, et93 ont reçu un autre schéma prophylactique antipaludéen(81 chlo­roquine/progu­anil et 12 méfloquine). La majorité des sujets avoyagé en Afrique, et la durée moyenne de séjour était comprise entre 2 et3 semaines. Aucun cas de paludisme n'a été observé chez les sujets qui ontparticipé à ces études.

Une étude randomisée en ouvert, en groupes parallèles a été entrepriseau Gabon chez 200 enfants pesant entre 5 kg et 11 kg présentant un paludismeà P. falciparum confirmé et non-compliqué. Traitement parl’atovaquo­ne/chlorhydra­te de proguanil 62,5 mg/25 mg ou par la suspensiond'a­modiaquine. Dans la population en intention de traiter, le taux de guérisonà 28 jours était de 87 % dans le groupe atovaquone/pro­guanil (87/100sujets). Dans la population per protocole, le taux de guérison à 28 joursétait de 95 % dans le groupe atovaquone/pro­guanil (87/92 sujets). Les tauxde guérison parasitologique pour le groupe atovaquone/pro­guanil étaientrespec­tivement de 88 % et 95 % pour les populations en ITT et PP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n'est observée entre l'atovaquone etle proguanil aux doses recommandées.

Au cours d'études cliniques durant lesquelles des enfants ont reçuprophylac­tiquement l'association atovaquone/pro­guanil à une posologiedépendant de leur poids corporel, les taux plasmatiques résiduels del'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observés chez les enfants étaientsemblables à ceux observés chez l'adulte (voir tableau ci-dessous) :

Taux plasmatiques résiduels [Moyenne ± ET, (intervalle)] d'atovaquone,pro­guanil et cycloguanil durant la prophylaxie avec atovaquone/pro­guanil chezl'enfant* et l'adulte

* Données mises en commun à partir de deux études

L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement solubledans l'eau. Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolued'une dose unique de 750 mg d'atovaquone comprimés prise pendant un repas estde 23 %, avec une variabilité interindividuelle d'environ 45 %.

La prise d'un repas riche en graisses augmente la vitesse et le degréd'absorption de l'atovaquone. L'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) mesurées dans ces conditions est 2 à 3 fois plusimportante et la concentration maximale (Cmax) est 5 fois plus élevée quechez le sujet à jeun. Il est donc recommandé aux patients de prendre lescomprimés d'ATOVAQUONE/PRO­GUANIL TEVA au cours d'un repas ou avec une boissonlactée (voir rubrique 4.2).

L'absorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante, ceciindépendamment des apports de nourriture.

Le volume de distribution apparent de l'atovaquone et du proguanil dépend dupoids corporel.

L'atovaquone est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %)mais, in vitro, elle ne déplace pas les autres médicaments fortement liés auxprotéines, rendant ainsi peu probables des interactions significatives pardéplacement de ces médicaments.

Après administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chezl'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Suite à l'administrati­onorale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de20 à 42 l/kg.

Dans le plasma humain, l'administration simultanée des 2 principes actifsn'a pas modifié la fixation protéique de chacun des composants.

Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence et sonélimination urinaire est négligeable. Elle est éliminée majoritairement(> 90 %) sous forme inchangée dans les fèces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalementpar l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 polymorphe, avec moins de 40 %excrétés sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, lecycloguanil et le 4-chlorophényl-biguanide, sont également excrétés dansl’urine.

Lors de l'administration de l'association atovaquone/pro­guanil aux dosesrecommandées, le niveau de biotransformation du proguanil n'a aucune incidencesur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est de 1 à 2 jours chezl'enfant.

Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ12 à 15 heures chacune chez l'enfant.

La clairance de l'atovaquone et du proguanil augmente avec le poids corporel,et est environ 70 % plus élevée chez un sujet de 40 kg que chez un sujet de20 kg. La clairance moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesantentre 5 et 40 kg était comprise entre 0,5 et 6,3 l/h pour l'atovaquone etentre 8,7 et 64 l/h pour le proguanil.

On ne dispose d'aucune étude chez l'enfant atteint d'insuffisance­rénale.

La clairance orale et/ou l'aire sous la courbe de l'atovaquone, du proguanilet du cycloguanil observées chez les patients adultes présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée, sont semblables aux valeursobservées chez les patients présentant une fonction rénale normale.

La Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont réduites respectivement de 64 % et54 % chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère(< 30 ml/min/1,73 m2).

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère, lesdemi-vies d'élimination du proguanil (t1/2 39 heures) et du cycloguanil (t1/237 heures) sont prolongées, suggérant un risque d'accumulation du médicamenten cas de prises répétées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

On ne dispose d'aucune étude chez l'enfant atteint d'insuffisance­hépatique.

Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée, il n'y a pas de différence cliniquement significative dansl'exposition à l'atovaquone par rapport aux patients sains.

Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée, il y a une augmentation de 85 % de l'ASC du proguanil, sanschangement de la demi-vie d'élimination, et une diminution de 65 à 68 % dela Cmax et de l'ASC du cycloguanil.

Aucune donnée n'est disponible chez les patients adultes atteintsd'insuf­fisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés au cours des études de toxicité à doses répétéesavec l'association atovaquone/chlor­hydrate de proguanil étaient liés auproguanil et étaient observés à des niveaux de dose n'apportant pas de margesignificative par rapport à l'exposition clinique attendue.

Le proguanil ayant été largement utilisé et en toute sécurité dans letraitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à cellesutilisées dans l'association, ces observations ont été jugées peupertinentes du point de vue clinique.

Chez le rat et le lapin, aucun signe de tératogénicité n'a été observéavec l'association. On ne dispose d'aucune donnée concernant les effets del'association sur la fertilité ou sur le développement pré- et post-natal,mais des études menées avec chacune deux molécules d’ATOVAQUONE/PRO­GUANILTEVA n'ont montré aucun effet sur ces paramètres. Chez le lapin, l'atovaquonea provoqué une toxicité maternelle à des concentrations plasmatiques quis'apparentaient à 0,6 à 1,3 fois l'exposition humaine attendue durant letraitement du paludisme. Les effets indésirables sur le fœtus chez le lapin,notamment une diminution de la longueur du fœtus, une augmentation desrésorptions embryonnaires et des pertes post-implantatoires ont étéobservées seulement suite à une toxicité maternelle.

Chez le lapin, l'association d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil nes'est pas avérée tératogène ni embryotoxique chez le fœtus à desconcentrations plasmatiques allant respectivement jusqu'à 0,34 et 0,82 foisl'ex­position humaine attendue durant le traitement du paludisme.

Une large batterie de tests de mutagénicité n'a mis en évidence aucunsigne indiquant que l'atovaquone ou le proguanil pris séparément ont uneactivité mutagène.

Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec l'associationa­tovaquone/pro­guanil.

Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, a lui aussi donné desrésultats négatifs au test d'Ames, mais positifs au test du lymphome de souriset au test du micronucleus de souris. Ces effets positifs avec le cycloguanil(un antagoniste du dihydrofolate) ont été significativement réduits voireabolis par une supplémentation en acide folique.

Les études de carcinogénicité de l'atovaquone administré seul chez lasouris ont montré une incidence accrue des adénomes et des carcinomeshépa­tocellulaires. Ces résultats n'ont pas été observés chez le rat, et lestests de mutagénicité ont été négatifs. Ces résultats semblent liés à lasensibilité inhérente de la souris à l'atovaquone, et n'ont pas étéconsidérées comme cliniquement pertinentes.

Les études de carcinogénicité du proguanil administré seul n'ont pasrévélé d'effet carcinogène chez le rat et la souris.

Aucune étude de carcinogénicité du proguanil associé à l'atovaquone n'aété réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poloxamère 188, cellulose microcristalline (E460), hydroxypropyl­celluloseà faible substitution (E463), povidone K30 (E2101), carboxyméthyla­midonsodique (Type A), stéarate de magnésium (E572), silice colloïdale anhydre(E551).

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, macrogol 8000,oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon PEHD

Durée de conservation après première ouverture : 90 jours

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (Aluminium/Alu­minium) : boîtes de 1, 12, 21, 24, 28,36 comprimés pelliculés.

Plaquette (Aluminium/PVC) transparente : boîtes de 1, 12, 21, 24, 28,36 comprimés pelliculés.

Flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en PP de 33 mm : boîte de100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 003 0 5 :12 comprimés sous plaquette(s) (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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