ATRACURIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATRACURIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bésilated’atra­curium.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........10 mg

Pour 1 ml de solution.

Chaque ampoule de 2,5 ml contient 25 mg de bésilate d'atracurium.

Chaque ampoule de 5 ml contient 50 mg de bésilate d'atracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion

Solution limpide et incolore

pH : 3,25 – 3,65

Osmolalité : 10 – 30 mOsmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATRACURIUM HIKMA est un agent bloquant neuromusculaire hautement sélectif,compétitif ou non-dépolarisant.

Il est indiqué comme adjuvant de l'anesthésie générale ou de la sédationen unité de soins intensifs (USI), afin de relâcher les muscles striés et defaciliter l'intubation trachéale et la ventilation assistée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Administration par injection chez les adultes

Voie d’administration : injection intraveineuse ou perfusion continue.

ATRACURIUM HIKMA est administré par injection intraveineuse. La doserecommandée chez les adultes est de 0,3 à 0,6 mg/kg (selon la durée de lacurarisation souhaitée) et assurera une relaxation suffisante pendant 15 à35 minutes environ.

Une intubation trachéale est généralement possible dans les 90 secondesaprès l'injection intraveineuse de 0,5 à 0,6 mg/kg.

Un bloc complet peut être prolongé à l'aide de doses supplémentaires de0,1 à 0,2 mg/kg selon les besoins. Des doses supplémentaires successives nedonnent pas lieu à une accumulation de l'effet bloquant neuromusculaire.

Un rétablissement spontané survient environ 35 minutes après la levéed'un bloc complet sur la base de la restauration de la réponse tétanique à95% de la fonction neuromusculaire normale.

Le bloc neuromusculaire induit par ATRACURIUM HIKMA peut être rapidementlevé par l’administration de doses standards d'un anticholinesté­rasique,tel que la néostigmine ou l'édrophonium, généralement associé ou précédéd’atropine, sans preuve de recurarisation.

Administration par perfusion chez les adultes

Après un bolus initial de 0,3 à 0,6 mg/kg/h d’atracurium, le blocneuromusculaire peut être maintenu, lors d’interventions chirurgicales­prolongées, par administration d’atracurium en perfusion intraveineuse­continue de 0,3 à 0,6 mg/kg/h.

ATRACURIUM HIKMA peut être administré en perfusion lors d’un pontagecardio­pulmonaire en utilisant les débits de perfusion recommandés.L'hy­pothermie induite à 25–26°C réduit la vitesse de dégradation del'atracurium, par conséquent, le bloc neuromusculaire complet peut êtremaintenu en diminuant le débit de perfusion environ de moitié durant cesbasses températures.

Enfant

La posologie chez les enfants âgés de plus d'un mois est identique à cellerecommandée chez l’adulte rapportée au poids corporel.

Nouveau-né

L'utilisation d’ATRACURIUM HIKMA n'est pas recommandée chez le nouveau-néen raison de l’insuffisance des données disponibles (voir rubrique 5.1).

Sujet âgé

ATRACURIUM HIKMA peut être utilisé aux doses standards chez le sujet âgé.Cependant une injection lente est recommandée.

Insuffisance rénale et / ou hépatique

ATRACURIUM HIKMA peut être utilisé aux doses standards à tous les stadesde l’insuffisance rénale ou hépatique, même au stade terminal.

Affections cardiovasculaires

En cas d'atteinte sévère, la dose initiale d'ATRACURIUM HIKMA doit êtreadministrée sur une durée de 60 secondes.

Unité de soins intensifs (USI)

Après un bolus initial facultatif de 0,3 à 0,6 mg/kg, le blocneuromusculaire peut être maintenu par administration de bésilate d'atracuriumen perfusion continue de 11 à 13 µg/kg/min (0,65 à 0,78 mg/kg/h). Ilexiste une grande variabilité individuelle et la posologie peut augmenter oudiminuer avec le temps. Des débits de perfusion aussi faibles que4,5 µg/kg/min (0,27 mg/kg/h) ou aussi élevés que 29,5 µg/kg/mi­n(1,77 mg/kg/h) sont nécessaires chez certains patients.

La vitesse de récupération spontanée du bloc neuromusculaire après uneperfusion de bésilate d'atracurium chez un patient en USI est indépendante dela durée d'administration.

La récupération spontanée jusqu'à un T4/T1 > 0,75 (proportion de lahauteur de la quatrième stimulation par rapport à la première dans un trainde quatre) se produit approximativement en 60 minutes. Une fourchette de 32 à108 minutes a été observée au cours des essais cliniques.

Surveillance

Comme avec tous les curares, une surveillance des fonctions neuromusculairesest recommandée lors de l’utilisation d’ATRACURIUM HIKMA afin d'ajusterindi­viduellement la posologie.

4.3. Contre-indications

ATRACURIUM HIKMA est contre-indiqué chez les patients hypersensibles àl'atracurium, au cisatracurium ou à l'acide benzènesulfonique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme tous les agents bloquants neuromusculaires, ATRACURIUM HIKMA paralyseles muscles respiratoires ainsi que d'autres muscles striés mais n'a aucuneffet sur la vigilance. ATRACURIUM HIKMA doit être administré uniquement avecune anesthésie générale adéquate. L’atracurium doit être administréuni­quement par ou sous la supervision étroite d'un anesthésiste expérimentéavec des équipements appropriés pour une intubation trachéale et uneventilation artificielle.

Le potentiel de libération d'histamine chez les patients sensibles au coursde l'administration d'ATRACURIUM HIKMA existe. La prudence est de rigueur chezles patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux effets del'histamine. En particulier, un bronchospasme peut survenir chez les patientsprésentant des antécédents d'allergie et d'asthme.

Un taux élevé de réaction allergique croisée entre les agents bloquantsneuro­musculaires a été rapporté. Il convient d’exclure toutehypersen­sibilité à d'autres agents curarisants avant d'administrer del'atracurium. Chez le patient sensible, l'atracurium doit être utiliséuniquement s'il est indispensable. La manifestation d’une réactiond'hyper­sensibilité chez un patient sous anesthésie générale doit suggérerla réalisation de tests d’hypersensibilité à d'autres curares.

Une surveillance périodique des valeurs de créatine phosphokinase (CPK)doit être envisagée chez les patients asthmatiques recevant de fortes doses decorticostéroïdes et d’agents bloquants neuromusculaires en USI.

Aux doses recommandées, ATRACURIUM HIKMA est dépourvu de propriétésvago­lytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, ATRACURIUMHIKMA n'a pas d'effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaqueaux doses recommandées et ne contrecarrera pas la bradycardie induite par denombreux agents anesthésiques ou par la stimulation vagale au cours desinterventions.

Comme d'autres curares non-dépolarisants, une augmentation de lasensibilité à l'atracurium peut être attendue chez les patients atteints demyasthénie et d'autres formes d'affection neuromusculaire.

Comme avec d'autres curares, des anomalies sévères au niveau del'équilibre acido-basique et/ou des électrolytes sériques peuvent augmenterou diminuer la sensibilité des patients à ATRACURIUM HIKMA.

Comme avec d'autres curares non-dépolarisants, une hypophosphatémie peutprolonger la récupération. La correction de l’hypophosphatémie peutaccélérer la récupération.

ATRACURIUM HIKMA doit être administré en un minimum de 60 secondes chezles patients pouvant présenter une sensibilité inhabituelle aux hypotensions,par exemple les hypovolémiques.

ATRACURIUM HIKMA est rendu inactif par un pH élevé et ne doit donc pasêtre mélangé dans la même seringue que du thiopental ou un quelconque agentalcalin.

Lors du choix d'une veine de petit calibre pour l'injection, un rinçage parsérum physiologique doit être réalisé après l'injection. En casd'administration d'autres anesthésiques au travers de la même aiguille oucanule à demeure, il est nécessaire de rincer chaque produit avec un volumeadéquat de sérum physiologique. ATRACURIUM HIKMA est hypotonique et ne doitpas être perfusé dans la même tubulure qu’une transfusion sanguine.

Des études réalisées chez des animaux (porcins) sujets à une hyperthermiemaligne et des études cliniques réalisées chez des patients sujets à unehypothermie maligne démontrent que le bésilate d’atracurium ne provoque pasce syndrome.

Comme avec d'autres curares non-dépolarisants, une résistance peut sedévelopper chez les patients souffrant de brûlures. Ces patients peuventnécessiter une augmentation des doses, en fonction du temps écoulé depuis labrûlure et de l'étendue de la brûlure.

Patients en unité de soins intensifs (USI) : Lorsqu'elle est administrée àdes animaux de laboratoire à doses élevées, la laudanosine, un métabolite deATRACURIUM HIKMA, a été associée à une hypotension passagère et, chezcertaines espèces, à des effets excitateurs cérébraux. Bien que des crisesd'épilepsie aient été observées chez des patients recevant de l'atracuriumen USI, une relation causale à la laudanosine n'a pas été établie (voirEffets indésirables).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le bloc neuromusculaire produit par ATRACURIUM HIKMA peut être accentué parl'utilisation concomitante d'anesthésiques inhalatoires tels que l'halothane,l'i­soflurane, l'enflurane, le sévoflurane et le desflurane.

Comme pour d'autres curares non dépolarisants, l'intensité et/ou la duréedes effets de l'atracurium peuvent être augmentées ; cela résulte d'uneinteraction avec les agents suivants :

· Des antibiotiques, notamment les aminoglycosides, les polymyxines, laspectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et la clindamycine,

· Des antiarythmiques : propranolol, antagonistes calciques, lidocaïne,pro­caïnamide et quinidine,

· Des diurétiques : furosémide et probablement mannitol, thiazidiques etacétazolamide,

· Du sulfate de magnésium,

· De la kétamine,

· Des sels de lithium,

· Des ganglioplégiques, trimétaphan, hexaméthonium.

Dans de rares cas, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler unemyasthénie latente voire induire un syndrome myasthénique ; une augmentationde la sensibilité à ATRACURIUM HIKMA pourrait résulter d'un teldéveloppement. Ces médicaments incluent divers antibiotiques, desbétabloquants (propranolol, oxprénolol), des antiarhythmiques (procaïnamide,qu­inidine), des antirhumatismaux (chloroquine, D-pénicillamine), letrimétaphan, la chlorpromazine, les stéroïdes, la phénytoïne et lelithium.

L’administration d’un traitement anticonvulsivant chronique(phé­nytoïne, carbamazépine) peut différer l’apparition et raccourcir ladurée du bloc neuromusculaire non-dépolarisant.

L'administration d'une association d'un curare non dépolarisant àl'atracurium peut induire un degré de bloc neuromusculaire supérieur à ce queproduirait normalement une dose totale équipotente d'atracurium. L'effetsynergique éventuel est variable d'une association médicamenteuse àl'autre.

Un myorelaxant dépolarisant tel que le chlorure de suxaméthonium ne doitpas être administré dans le but de prolonger les effets du blocneuromusculaire des agents bloquants non-dépolarisants tels que l'atracurium,car cela risque de provoquer un bloc complexe difficile à antagoniser par lesanticholines­térasiques.

Les traitements par anticholinesté­rases, fréquemment utilisés dans letraitement de la maladie d'Alzheimer, tel que le donépézil, peut raccourcir ladurée et diminuer l'intensité du bloc neuromuscualaire obtenu avecl'atracurium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal indiquent qu’ATRACURIUM HIKMA n'aaucun effet significatif sur le développement fœtal.

Comme tous les curares, ATRACURIUM HIKMA ne doit être utilisé pendant lagrossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur toutrisque potentiel pour le fœtus.

ATRACURIUM HIKMA est adapté pour maintenir la relaxation musculaire pendantune césarienne car il ne traverse pas le placenta en quantités cliniquementsig­nificatives aux doses recommandées.

Le passage d’ATRACURIUM HIKMA dans le lait maternel n’est pas connu.

Aucune étude de fertilité n’a été réalisée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Cette précaution n'est pas pertinente pour l'utilisation d'atracurium.L'a­tracurium sera toujours utilisé en association avec un anesthésiquegénéral et par conséquent les précautions habituelles liées à l'exécutiondes tâches suivant une anesthésie générale s'appliquent.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment déclarées pendant untraitement sont de l'hypotension (légère, passagère) et une rougeur cutanée; ces événements sont attribués à une libération d'histamine. Dans de trèsrares cas, des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques sévères ontété déclarées chez des patients recevant de l'atracurium en association avecun ou plusieurs agents anesthésiques.

Des effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmesd'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : trèsfréquent >1/10, fréquent >1/100 et <1/10, peu fréquent >1/1000 et<1/100, rare >1/10000 et <1/1000, très rare <1/10000.

Les fréquences « très fréquent », « fréquent » et « peu fréquent »ont été déterminées à partir de données d'essais cliniques. Lesfréquences « rare » et « très rare » ont été pour l'essentiel dérivéesde données spontanées. La classification en « fréquence indéterminée » aété appliquée aux réactions pour lesquelles une fréquence n'a pas pu êtreestimée sur la base des données disponible.

Données d'essais cliniques

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension (légère, transitoire), rougeur cutanée.#

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : bronchospasme.#

Données post-commercialisation

Affections du système immunitaire

Très rare : réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde incluant unchoc, une insuffisance circulatoire et un arrêt cardiaque.

Dans de très rares cas, des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiqu­essévères ont été déclarées chez des patients recevant de l'atracurium enassociation avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : crises d'épilepsie.

Des crises d'épilepsie ont été déclarées chez des patients en USI ayantreçu de l'atracurium simultanément à plusieurs autres agents. Ces patientsprésen­taient généralement une ou plusieurs affections médicalesprédis­posant aux crises d'épilepsie (p. ex. traumatisme crânien, œdèmecérébral, encéphalite virale, encéphalopathie hypoxique, urémie). Il n'apas été établi de relation causale à la laudanosine. Dans les essaiscliniques, il semble qu'il n'existe aucune corrélation entre la concentration­plasmatique en laudanosine et la survenue des crises d'épilepsie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : myopathie, faiblesse musculaire.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été déclarés suiteà une utilisation prolongée de myorelaxants chez des patients gravementmalades dans l'USI. La plupart des patients recevaient des corticostéroïdes demanière concomitante. Ces événements ont été peu fréquemment observés enassociation avec de l'atracurium et il n'a pas été établi de relationcausale. Les événements qui ont été attribués à une libérationd'his­tamine sont indiqués par un dièse (#)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les principaux signes de surdosage sont une paralysie musculaire prolongéeet ses conséquences.

Prise en charge

Il est essentiel de maintenir les voies respiratoires libres avec uneventilation assistée sous pression positive jusqu'à l’obtention d’unerespiration spontanée adéquate. Une sédation totale est nécessaire puisquel’atracurium n'altère pas la vigilance. La récupération peut êtreaccélérée par l'administration d'un anticholinesté­rasique associé à del'atropine ou du glycopyrrolate dès l’observation des premiers signes derécupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : myorelaxants à action périphérique :autres ammoniums quaternaires, code ATC : M03AC04.

L'atracurium est un agent bloquant neuromusculaire compétitif hautementsélectif (non-dépolarisant) avec une durée d'action intermédiaire. Lesagents non-dépolarisants bloquent l'action du neurotransmetteur acétylcholineen se liant à des récepteurs sur la plaque motrice. L'atracurium peut êtreutilisé dans une large gamme d'interventions chirurgicales afin de faciliterune ventilation contrôlée.

Population pédiatrique

Les données limitées chez les nouveau-nés issues de rapportsbibli­ographiques indiquent une variabilité du délai d'apparition et de ladurée d'action de l'atracurium dans cette population par rapport aux enfants(voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de l'atracurium chez les hommes est essentiellemen­tlinéaire dans la fourchette posologique de 0,3 à 0,6 mg/kg. La demi-vied’élimination est approximativement de 20 minutes, et le volume dedistribution est de 0,16 l/kg. La fixation aux protéines plasmatiques del'atracurium est d'environ 82 %.

L'atracurium se dégrade spontanément, principalement selon un procédé dedécomposition non enzymatique (élimination d'Hofmann) qui survient à un pHplasmatique et à une température corporelle, et génère des produits dedégradation qui sont inactifs. Une dégradation survient également par unehydrolyse d'esters catalysée par des estérases non spécifiques.L'é­limination d'atracurium ne dépend pas de la fonction rénale ouhépatique.

Les principaux produits de dégradation sont la laudanosine et un alcoolmonoqua­ternaire qui ne possèdent aucune activité bloquante neuromusculai­re.L'alcool monoquaternaire se dégrade spontanément par l'élimination d'Hofmannet est excrété par les reins. La laudanosine est excrétée par les reins etest métabolisée par le foie. La demi-vie de la laudanosine varie de 3 à 6 hchez les patients présentant des fonctions rénales et hépatique normales.Celle-ci est d'environ 15 h chez les insuffisants rénaux et d'environ 40 hchez les insuffisants rénaux et hépatiques. Les taux plasmatiques maximaux dela laudanosine sont les plus élevés chez les patients sans fonction rénale ouhépatique et sont en moyenne de 4 μg/mL avec une grande variation.

Les concentrations des métabolites sont plus élevées chez les patients enUSI présentant une fonction rénale et/ou hépatique anormale (voir Mises engarde spéciales et précautions d’emploi). Ces métabolites ne participentpas au bloc neuromusculaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables, acide benzènesulfonique (pour ajusterle pH).

6.2. Incompati­bilités

ATRACURIUM HIKMA est inactivé par un pH élevé et ne doit donc pas êtremélangé dans la même seringue avec du thiopentone ou tout autre agentalcalin.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation avant la première ouverture

18 mois

La solution doit être utilisée immédiatement après ouverture durécipient.

Durée de conservation après dilution

En cours d'utilisation, une stabilité physicochimique a été démontréedans du chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse BP jusqu'à 24 heuresà 30 °C et dans d'autres liquides pour perfusion communs jusqu'à 4 ou8 heures (voir rubrique 6.6).

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilutionn'écarte le risque de contamination microbienne, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et lesconditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité del'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver l’ampoule dans l'emballage d’origine, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules en verre incolore de type I de 2,5 mL. Boîte de 5 ou10 ampoules.

Ampoules en verre incolore de type I de 5 mL. Boîte de 5 ou10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant administration, il est recommandé d'inspecter le produit visuellementet d'éliminer tout produit dont l'apparence normale du produit a changé ou sile récipient est endommagé.

Uniquement des solutions limpides exemptes de particules doivent êtreutilisées.

Le produit est à usage unique seulement.

ATRACURIUM HIKMA est compatible avec les solutions pour perfusion suivantespendant les périodes indiquées ci-dessous :

Lorsque le produit est dilué dans ces solutions pour donner desconcentrations d’ATRACURIUM HIKMA de 0,5 mg/mL et plus, les solutionsrésul­tantes seront stables à la lumière du jour pour les périodes indiquéesà des températures allant jusqu'à 30°C.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL) S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ. 8, 8A E 8B – FERVENÇA

2705–906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 584 9 6 : Ampoules (verre) de 2,5 mL. Boîte de 5.

· 34009 550 585 0 2 : Ampoules (verre) de 2,5 mL. Boîte de 10.

· 34009 550 585 2 6 : Ampoules (verre) de 5 mL. Boîte de 5.

· 34009 550 585 3 3 : Ampoules (verre) de 5 mL. Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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