ATRACURIUM HOSPIRA 10 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATRACURIUM HOSPIRA 10 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bésilated’atra­curium.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........10 mg

quantité correspondant en atracurium...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...7,5 mg

Pour 1 ml

Une ampoule de 2,5 ml contient 25 mg de bésilate d’atracurium.

Une ampoule de 5 ml contient 50 mg de bésilate d’atracurium.

Un flacon de 25 ml contient 250 mg de bésilate d’atracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution incolore à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le bésilate d'atracurium injectable est indiqué comme adjuvant del'anesthésie générale lors des interventions chirurgicales afin de relâcherles muscles striés et de faciliter l'intubation endotrachéale et laventilation assistée. Il est également indiqué pour faciliter la ventilationassistée en unité de soins intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le bésilate d'atracurium doit être administré par voie intraveineuse­uniquement. Le bésilate d'atracurium ne doit pas être utilisé en injectionintra­musculaire car il risquerait de provoquer une irritation tissulaire etaucune donnée clinique n'existe concernant cette voie d'administration.

Afin d’éviter de provoquer une angoisse chez le patient, le bésilated'atra­curium ne sera administré que lorsque le patient sera inconscient. Lasolution injectable de bésilate d'atracurium ne doit pas être mélangée dansla même seringue ou administrée simultanément avec la même aiguille à dessolutés alcalins (par ex. solutions de barbituriques).

Comme avec tous les curares, une surveillance des fonctions neuromusculai­res(monitorage) est recommandée lors de l’utilisation de bésilated’atra­curium afin d'ajuster individuellement la posologie.

Bolus initial

Une dose initiale de bésilate d'atracurium de 0,3 à 0,6 mg/kg (selon ladurée de la curarisation souhaitée) administrée en bolus, est recommandée.Elle assurera une relaxation suffisante pendant 15 à 35 minutes environ.

L'intubation endotrachéale est généralement possible 90 à 120 secondesaprès l'injection intraveineuse de 0,5 à 0,6 mg/kg. Un bloc neuromusculai­remaximal est obtenu en général 3 à 5 minutes après l’administration. Letemps de récupération spontanée après la fin du bloc complet est d’environ35 minutes (rétablissement de la fonction neuromusculaire à 95 % par rapportà la normale).

Doses d'entretien

Injection I.V. intermittente : Lors d'interventions chirurgicales­prolongées, le bloc neuromusculaire peut être maintenu par des dosesd'entretien de 0,1 à 0,2 mg/kg de bésilate d'atracurium. L’administrationde doses supplémentaires successives n’entraîne pas d’augmentation dublocage neuromusculaire.

Utilisation en perfusion : Après un bolus initial d’atracurium, le blocneuromusculaire peut être maintenu, lors d’interventions chirurgicales­prolongées, par administration d’atracurium en perfusion intraveineuse­continue de 0,3 à 0,6 mg/kg/h. La perfusion ne doit être débutéequ’après avoir obtenu une récupération spontanée après le bolusinitial.

Lors d’une intervention chirurgicale cardiopulmonaire avec circulationextra-corporelle, le bésilate d’atracurium peut être administré enperfusion, en utilisant les débits de perfusion recommandés. L'hypothermie­induite à 25–26°C réduit la vitesse de dégradation de l'atracurium, parconséquent, le bloc neuromusculaire complet peut être maintenu en diminuant ledébit de perfusion environ de moitié.

Le bloc neuromusculaire induit par l'atracurium peut être levé parl’administration d’un anticholinesté­rasique tel la néostigmine ou lapyridostigmine, généralement associé à un anticholinergique de type atropineou glycopyrronium afin de prévenir les effets indésirables muscariniques del'anticholi­nestérasique.

Sous anesthésie équilibrée, la réversion peut habituellement êtreenvisagée environ 20 à 35 minutes après la dose initiale d'atracurium, ouenviron 10 à 30 minutes après la dernière dose d'entretien, lorsque larécupération de la contraction musculaire a débuté. La réversion complètedu bloc neuromusculaire est obtenue en général 8 à 10 minutes aprèsadministration de l’agent décurarisant.

De rares cas de difficulté respiratoire, probablement dus à une réversionincom­plète, ont été rapportés après réversion pharmacologique du blocneuromusculaire induit par l'atracurium. Comme pour les autres produits de cetteclasse, le risque de bloc neuromusculaire résiduel est augmenté lorsque lalevée du bloc est initiée à un niveau de bloc profond ou en casd’utilisation de doses insuffisantes d’agents antagonistes.

Après un bolus initial facultatif de 0,3 à 0,6 mg/kg, le blocneuromusculaire peut être maintenu par administration de bésilate d'atracuriumen perfusion continue de 11 à 13 µg/kg/min (0,65 à 0,78 mg/kg/h). Ilexiste une grande variabilité individuelle et la posologie peut augmenter oudiminuer avec le temps. Des débits de perfusion aussi faibles que4,5 µg/kg/min (0,27 mg/kg/h) ou aussi élevés que 29,5 µg/kg/mi­n(1,77 mg/kg/h) sont nécessaires chez certains patients.

La vitesse de récupération spontanée du bloc neuromusculaire après uneperfusion de bésilate d'atracurium chez un patient en USI est indépendante dela durée d'administration.

La récupération spontanée jusqu'à un T4/T1 > 0,75 (proportion de lahauteur de la quatrième stimulation par rapport à la première dans un trainde quatre) se produit approximativement en 60 minutes. Une fourchette de 32 à108 minutes a été observée au cours des essais cliniques.

Utilisation chez l'enfant : La posologie chez l’enfant de plus d’un moisest identique à celle recommandée chez l’adulte rapportée au poidscorporel. Compte tenu de la grande variabilité individuelle de la réponseneuromus­culaire chez l’enfant, un monitorage neuromusculaire estnécessaire.

Utilisation chez le nouveau-né : L’utilisation de l’atracurium n’estpas recommandée chez le nouveau-né en raison de l’insuffisance des donnéesdisponibles (voir rubrique 5.1).

Utilisation chez le sujet âgé : La dose standard d'atracurium peut êtreutilisée chez le sujet âgé,il est néanmoins recommandé que la dose initialecorresponde à une dose minimale. Celle-ci doit être administrée eninjection lente.

Utilisation chez l'insuffisant rénal et/ou hépatique : Aucune modificationde posologie n'est nécessaire quel que soit le degré de l’insuffisance­rénale ou hépatique, même au stade terminal.

Utilisation chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire : En casd'atteinte sévère, la dose initiale d'atracurium doit être administrée eninjection lente d’au moins 60 secondes. Voir aussi rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le bésilate d'atracurium doit être administré uniquement par des personnesfami­liarisées avec les techniques de respiration artificielle et sous réservede la disponibilité immédiate de matériel d'intubation endotrachéale­permettant une assistance respiratoire adéquate, avec oxygénation souspression positive et élimination du CO2. Le clinicien doit être prêt àassister ou contrôler la ventilation, et des anticholinesté­rasiques doiventêtre disponibles immédiatement en vue d’une réversion du blocneuromuscu­laire.

L'atracurium n’a pas d'effets connus sur la vigilance, le seuil nociceptifou la pensée. En chirurgie, il doit être utilisé uniquement avec uneanesthésie générale adéquate.

Comme pour les autres curares, il peut y avoir une libération d'histaminechez les patients sensibles au cours de l'administration de bésilated'atra­curium. La prudence est de rigueur chez les patients ayant desantécédents d’hypersensibilité aux effets de l'histamine.

Ne pas administrer le bésilate d'atracurium injectable par voieintramuscu­laire.

Le bésilate d'atracurium injectable a un pH acide ; par conséquent, il nefaut ni le mélanger à des solutés alcalins (par ex. solutions debarbituriques) dans la même seringue, ni l'administrer simultanément autravers de la même aiguille pendant la perfusion intraveineuse. En fonction dupH de tels mélanges, une inactivation du bésilate d'atracurium pourrait seproduire, avec précipitation d’acide libre.

Lors du choix d'une veine de petit calibre pour l’injection, un rinçagepar sérum physiologique doit être réalisé après l’injection. En casd'administration d'autres anesthésiques au travers de la même aiguille oucanule à demeure, il est nécessaire de rincer chaque produit avec un volumeadéquat de sérum physiologique.

L'atracurium peut produire des effets importants chez les patients quiprésentent une myasthénie, un syndrome de Lambert-Eaton ou d'autres maladiesneuro-musculaires dans lesquelles a été notée une potentialisation descurares non dépolarisants. Il est particulièrement important chez ces patientsd'admi­nistrer une posologie réduite d'atracurium et d’utiliser un stimulantpérip­hérique afin d'évaluer le bloc neuromusculaire. Les mêmes précautionsdoivent être prises chez les patients présentant des anomaliesélec­trolytiques sévères.

Aux doses recommandées, l'atracurium est dépourvu de propriétésvago­lytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, iln’empêche pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiques oupar la stimulation vagale au cours des interventions. Une bradycardie sousanesthésie peut donc être plus fréquente avec l'atracurium qu'avec les autresmyorelaxants.

Comme pour d'autres curares non dépolarisants, un moindre effet del'atracurium peut apparaître chez les brûlés. Chez ce type de patients, uneaugmentation des doses d'atracurium peut être nécessaire en fonction du tempsécoulé depuis la survenue de la brûlure et de l'étendue de celle-ci.

Le bésilate d'atracurium doit être administré en un minimum de60 secondes chez les patients pouvant présenter une sensibilité inhabituelleaux hypotensions, par exemple les hypovolémiques.

Le bésilate d'atracurium injectable est hypotonique et ne doit pas êtreperfusé dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Une surveillance périodique des valeurs de créatine phosphokinase (CPK)doit être envisagée chez les patients asthmatiques recevant de fortes doses decorticostéroïdes et d'agents bloquants neuromusculaires en unité de soinsintensifs.

Il convient de prendre des précautions particulières en casd’antécédents connus de réactions anaphylactiques aux curares, uneréaction allergique croisée pouvant se produire avec ces agents.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Comme pour d'autres curares non dépolarisants, l'intensité et/ou la duréedes effets de l'atracurium peuvent être augmentées ; cela résulte d’uneinteraction avec les agents suivants :

+ Anesthésiques en inhalation : l'atracurium est potentialisé par uneanesthésie à l'isoflurane, au desflurane, au sévoflurane, à l'enflurane, etseulement de façon marginale par une anesthésie à l'halothane.

+ Antibiotiques : aminosides, polymyxines, spectinomycine, tétracyclines,lin­comycine, clindamycine et vancomycine.

+ Anti-convulsivants (administration unique) : phénytoïne,car­bamazépine.

+ Anti-arythmiques : anesthésiques locaux tels que lidocaïne, procaïnamideet quinidine.

+ Bêta-bloquants : propranolol, oxprénolol.

+ Anti-rhumatismaux : chloroquine, d-penicillamine.

+ Inhibiteurs calciques : diltiazem, nicardipine, nifédipine,vé­rapamil.

+ Diurétiques : furosémide, thiazides, acétazolamide et potentiellemen­tmannitol.

+ Ganglioplégiques : trimétaphan, hexaméthonium.

+ Autres : dantrolène, sulfate de magnésium par voie parentérale,chlor­promazine, stéroïdes, kétamine, sels de lithium et quinine.

Rarement, certains médicaments cités ci-dessus peuvent aggraver ourévéler une myasthénie latente, voire déclencher un syndrome myasthénique.Dans ces cas, une sensibilité accrue à l'atracurium est attendue.

L'administration d'une association d’un curare non dépolarisant àl'atracurium peut induire un degré de bloc neuromusculaire supérieur à ce queproduirait normalement une dose totale équipotente d'atracurium. L'effetsynergique éventuel est variable d'une association médicamenteuse àl'autre.

Un myorelaxant dépolarisant tel le chlorure de suxaméthonium ne doit pasêtre administré pour prolonger le bloc neuromusculaire d’un curare nondépolarisant tel que l'atracurium car cela risque de provoquer un bloc complexedifficile à antagoniser par les anticholinesté­rasiques.

L'utilisation préalable de suxaméthonium raccourcit d'environ 2 à3 minutes le délai d'action (jusqu'au bloc maximum) et peut augmenter laprofondeur du bloc neuromusculaire induit par l'atracurium. Par conséquent, ladose initiale d'atracurium doit être réduite et elle ne doit pas êtreadministrée avant que le patient ait récupéré des effets bloquantsneuro­musculaires du suxaméthonium.

L’utilisation concomitante des corticostéroïdes par voie intraveineuse etdes curares antagonise le bloc neuromusculaire. De plus l’administrati­onprolongée de cette association peut augmenter le risque de myopathie et/ou sasévérité, et, par conséquent, provoquer une paralysie flasque prolongéeaprès l'arrêt du curare. La myopathie est généralement réversible avecrécupération en plusieurs mois.

L'apparition du bloc neuromusculaire peut être retardée et sa duréeraccourcie chez les patients sous traitement antiépileptique au long cours (parex. carbamazépine, phénytoïne). Toutefois, si les anti-convulsivants sontdonnés de façon isolée, les effets du bloc neuromusculaire peuvent êtreaccrus.

Un monitorage neuromusculaire maintenu jusqu'à décurarisation complètedoit en principe permettre de détecter la plupart des interactions. Toutefois,une recurarisation pourrait survenir, dans le cas d'une couverture antibiotiquepos­topératoire, par exemple.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'atracurium traverse la barrière placentaire, mais aucun effet indésirablen'a été mis en évidence chez le fœtus ou le nouveau-né. Les études chezl'animal n’ont pas mis en évidence d'effets néfastes de l'atracurium sur ledéveloppement fœtal. Comme pour tous les curares, l’utilisation­d’atracurium doit être évitée au cours du premier trimestre de grossesse,l’a­tracurium ne doit pas être utilisé au cours du second et du troisièmetrimestre sauf en cas de nécessité absolue.

Le bésilate d'atracurium peut être utilisé pour maintenir le relâchementmus­culaire au cours d’une césarienne puisqu’aux doses recommandées, il netraverse pas le placenta de manière significative. Dans une étude ouverte, lebésilate d'atracurium (0,3 mg/kg) a été administré à 26 femmes enceintesau cours d’une césarienne. Bien que de faibles quantités de ce médicamentaient traversé le placenta, aucun effet nocif imputable à l’atracurium n’aété observé chez aucun des nouveau-nés. La possibilité d'une dépressionres­piratoire chez le nouveau-né doit toujours être envisagée après unecésarienne au cours de laquelle un agent bloquant neuromusculaire a étéadministré.

Une anesthésie au cours du troisième trimestre de grossesse expose la mèreau syndrome de Mendelson (pneumopathie acide par inhalation de suc gastrique).Si un myorelaxant est utilisé à l’induction de l’anesthésie, on devraprivilégier un curare ayant un délai d’action bref, une durée d’actionbrève et un faible passage transplacentaire et il devra être utilisé à laplus faible dose nécessaire pour obtenir un relâchement neuromusculai­resatisfaisan­t. Chez les patientes recevant du sulfate de magnésium, laréversion du bloc peut être insatisfaisante et la dose d'atracurium doit êtreréduite, selon les indications.

L’atracurium à un poids moléculaire relativement élevé et est fortementionisé au pH physiologique : ces deux facteurs diminuent fortement le passagedans le lait. De plus, bien que le lait soit légèrement plus acide que leplasma, l’atracurium présent dans le lait serait rapidement dégradé.Toutefois, étant donné le risque potentiel de dépression respiratoire chez lenouveau-né, en particulier chez le prématuré, il est recommandé desurveiller étroitement le nouveau-né lorsque l’allaitement débute dans les24 heures qui suivent l’administration d’atracurium.

Il n’existe pas de données sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il est déconseillé d’utiliser une machine potentiellement dangereuse oude conduire un véhicule au cours des 24 heures qui suivent la complètedisparition de l’action curarisante de l’atracurium.

4.8. Effets indésirables

Comme avec la plupart des curares, il existe un risque d'effets indésirablesé­vocateurs d'une libération d'histamine chez les sujets sensibles. Dans desessais cliniques portant sur 875 patients, des cas de rougeur de la peau ontété signalés dans une fourchette comprise entre 1 % à des doses allantjusqu’à 0,3 mg/kg et 29 % aux doses de 0,6 mg/kg et plus. L'incidence deshypotensions transitoires s'échelonnait, respectivement, de 1 à 14 % pourles posologies correspondantes. Les autres effets indésirables signalés ontété les suivants : bronchospasme, tachycardie et rarement, réactionsanap­hylactoïdes.

Lors des études de pharmacovigilance à grande échelle, des effetsindésirables considérés comme étant en relation possible ou probable avecl'atracurium ont été observés chez à peu près 10 % des patients. Desréactions cutanées localisées, des bouffées congestives généralisées etde l'hypotension ont été observées chez 2 à 3 % des patients.Hyper­tension, tachycardie et bradycardie sont survenues chez 1 % des patientsenviron. Un bronchospasme a été signalé chez environ 0,2 % des patients.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pourl'atracurium :

Généraux : Réactions allergiques (c’est-à-dire réponses de typeanaphylactique ou anaphylactoïde), sévères dans de rares cas (par ex. choc,insuffisance cardiaque, arrêt cardiaque), œdème de Quincke.

Musculo-squelettiques : Bloc insuffisant, bloc prolongé.

Cardiovasculaires : Hypotension, hypertension, vasodilatation (boufféesconges­tives), tachycardie, bradycardie, hypoxémie.

Respiratoires : Dyspnée, bronchospasme, laryngospasme, respirationsif­flante.

Dermatologiques : Eruption cutanée, urticaire, érythème généralisé,rougeur de la peau, réaction au site d'injection.

Quelques cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathies ont été observésà la suite d'une administration prolongée de bésilate d'atracurium chez despatients en état grave en unité de soins intensifs. La plupart d'entre euxrecevaient de manière concomitante des corticostéroïdes. Il n'a pas étéétabli de lien de cause à effet avec le traitement par l’atracurium.

Des convulsions ont été rapportées dans de rares cas chez des patientsd'USI traités par l'atracurium en association avec plusieurs autresmédicaments. Ces patients présentaient en général un ou plusieurs facteursmédicaux de risque de convulsions (par ex. traumatisme crânien, œdèmecérébral, encéphalite virale, encéphalopathie hypoxique, urémie). Au coursdes essais cliniques, il n’a pas été démontré de corrélation entre laconcentration plasmatique de laudanosine et la survenue de convulsions.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les principaux signes de surdosage sont une paralysie musculaire prolongéeet ses conséquences.

Les données sur le surdosage d'atracurium après administration parentéralesont limitées. Le risque d’un surdosage iatrogène peut être minimisé parune surveillance attentive de la contraction musculaire en réponse à unestimulation périphérique. Des doses excessives d'atracurium risquent deprovoquer des symptômes dus à une augmentation de ses effets pharmacologiqu­eshabituels. Un surdosage peut majorer le risque de libération d'histamine etd'effets cardiovasculaires indésirables, en particulier l’hypotension. Si untraitement de soutien cardiovasculaire était nécessaire, il devrait comprendreun positionnement adéquat du patient, une administration hydrique etl'utilisation de traitements vasopresseurs si besoin.

Il est essentiel de maintenir des voies aériennes libres avec uneventilation assistée sous pression positive jusqu'à l'obtention d'unerespiration spontanée adéquate. Une sédation totale est nécessaire puisquel'atracurium n'altère pas la vigilance. La durée du bloc neuromusculaire peutêtre prolongée et une stimulation nerveuse périphérique doit êtrepratiquée pour surveiller la récupération. La récupération peut êtreaccélérée par l'administration d'un anticholinesté­rasique tel que lanéostigmine ou la pyridostigmine associé à un anticholinergique du typeatropine dès l’observation des premiers signes de récupérationspon­tanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agent bloquant neuromusculaire nondépolarisant, code ATC : M03AC04.

Le bésilate d'atracurium est un agent bloquant neuromusculaire nondépolarisant (code ATC M03A C04) à durée d'action intermédiaire, administrépar voie intraveineuse pour provoquer un relâchement des muscles striés.

Les agents bloquants neuromusculaires non dépolarisants antagonisentl'ac­tion du neurotransmetteur acétylcholine en se liant d'une manièrecompétitive aux sites des récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice dela jonction neuro-musculaire ; ces effets peuvent être inhibés ou neutraliséspar l'administration d'anticholines­térasiques tels que la néostigmine ou lapyridostigmine.

Comme pour d'autres agents bloquants neuromusculaires, le délai d'apparitionde la paralysie est réduit, et la durée de l'effet maximal est prolongée,avec des doses croissantes d'atracurium.

Une fois débutée, la récupération de l'effet bloquant neuromusculaire del'atracurium se poursuit plus rapidement que dans le cas de la tubocurarine, del'alcuronium et du pancuronium. Indépendamment de la dose d'atracurium, le lapsde temps qui sépare le début de la récupération (du bloc complet) et larécupération complète (mesurée par le rétablissement de la réponsetétanique à 95 % par rapport à la normale) est de l'ordre de 30 minutessous anesthésie équilibrée et de 40 minutes sous anesthésie à l'halothane,à l'enflurane ou à l'isoflurane. Des doses répétées n'ont pas d'effetcumulatif sur la vitesse de récupération.

Pour des doses initiales de bésilate d'atracurium allant jusqu'à0,5 mg/kg, les taux plasmatiques d'histamine augmentent de 15 % de façondose-dépendante, mais les modifications hémodynamiques restent minimes danscette fourchette de posologies. Après administration de 0,6 mg/kg de bésilated'atra­curium, les taux plasmatiques d'histamine ont augmenté de 92 %, et sontcorrélés avec une baisse transitoire (5 minutes) de la pression artérielleet un bref épisode (2 à 3 minutes) de rougeur de la peau. Bien que ceseffets aient peu de signification clinique chez la plupart des patients, il fautfaire attention au risque de libération importante d'histamine aux dosesrecommandées chez les individus sensibles ou chez les patients pour lesquelsune libération importante d'histamine serait particulièrement dangereuse (parex. patients atteints d'une pathologie respiratoire ou cardiovascula­iresérieuse).

Des études chez le porc sensible à l'hyperthermie maligne ont montré quele bésilate d'atracurium ne déclenche pas ce syndrome. La même constatation aété faite au cours d’études cliniques chez les patients présentant desantécédents d'hyperthermie maligne.

Le bésilate d'atracurium ne semble pas modifier la pression intra-oculaire,et est donc un produit adapté pour la chirurgie ophtalmique.

Population pédiatrique :

Les données limitées de littérature chez le nouveau-né suggèrent unevariabilité dans le délai d’action et la durée d’action de l’atracuriumdans cette population, comparée aux enfants (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique humaine du bésilate d'atracurium, dans la fourchetteposo­logique de 0,3 à 0,6 mg/kg, est essentiellement linéaire. Sa demi-vied'élimination est de 20 minutes environ. La fixation protéique del'atracurium est d’environ 82 %. Le volume de distribution de l'atracuriumest de 0,16 l/kg et sa clairance plasmatique est d’environ 6,5 ml/min/kg. Ilexiste un passage placentaire chez l'Homme. Les ratios de concentration entreles veines ombilicales et les veines maternelles se situent entre 0,03 et 0,33(moyenne de 0,12+/- 0,04).

Il n'y a pas de corrélation entre la durée du bloc neuromusculaire induitpar l'atracurium et les taux plasmatiques de pseudocholines­térase, et cettedurée n'est pas modifiée par l'absence de fonction rénale. Ceci est en accordavec les résultats d'études in vitro ayant démontré que l’atracurium estinactivé dans le plasma par deux voies non oxydatives ; d'une part unehydrolyse ester, catalysée par des estérases non spécifiques, et d'autrepart, une élimination d'Hofmann, réaction chimique non enzymatique qui se faità pH physiologique et à la température corporelle. La vitesse de cetteélimination d'Hofmann, principale voie d'élimination de l'atracurium, estaugmentée à un pH supérieur ou des températures plus élevées et diminuéeà un pH inférieur ou des températures plus basses.

L'expérience clinique limitée sur l'administration au long cours debésilate d'atracurium montre des effets minimes de l'hémofiltration ou del'hémodialyse sur les taux plasmatiques d'atracurium et de ses métabolites.Les effets de l'hémoperfusion sur les taux plasmatiques d'atracurium et de sesmétabolites ne sont pas connus.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas d’études de cancérogenèse. La recherche de mutationsgéniques imputables à l'atracurium chez les bactéries et de lésionschromo­somiques au niveau de la moelle osseuse du rat a donné des résultatsnégatifs. Une réponse positive dans le test sur lymphomes de souris a étéobservée à des concentrations très élevées cytotoxiques. Cette uniqueréponse positive n'est pas significative du point de vue clinique.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets néfastesde l’atracurium sur le développement fœtal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide benzensulfonique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

La solution injectable d’Atracurium Hospira a un pH acide et ne peut êtremélangé dans la même seringue avec des solutions alcalines (par exemplebarbitu­riques en solution) ou administrée en perfusion intraveineuse­simultanément avec la même aiguille.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

La stabilité chimique et physique après dilution dans différentesso­lutions de perfusion est présentée ci-dessous :

La solution injectable de bésilate d’atracurium diluée à 0,5 mg/ml avecles liquides de perfusion suivants et conservée à 30°C à l’abri de lalumière est stable pendant les durées indiquées ci-dessous.

La solution injectable de bésilate d’atracurium diluée à 5 mg/ml avecles liquides de perfusion suivants et conservée à 30°C à l’abri de lalumière dans des seringues en plastique de 50 ml, est stable pendant lesdurées indiquées ci-dessous:

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit est à utiliserimmédi­atement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées etconditions de stockage avant utilisation sont de la responsabilité del’utilisateur.

Jeter tout résidu immédiatement après utilisation.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C), ne pas congeler,conserver les ampoules ou le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri dela lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,5 ml en ampoule de verre de type I ; boîte de 5.

5 ml en ampoule de verre de type I ; boîte de 5.

25 ml en flacon de verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc ;boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne contient pas de conservateur. Jeter tout résidu immédiatement aprèsutilisation.

Ne pas utiliser si la solution est trouble ou si elle contient unprécipité.

Les solutions de bésilate d'atracurium pour perfusion peuvent êtrepréparées en mélangeant la solution injectable de bésilate d'atracurium àun solvant de dilution approprié (voir ci-dessous) afin d’obtenir uneconcentration de bésilate d'atracurium de 0,5 à 5 mg/ml.

Solutions pour perfusion

· Chlorure de sodium 0,9 % pour perfusion IV

· Glucose 5 % pour perfusion IV

· Glucose 4 % et chlorure de sodium 0,18 % pour perfusion IV

· Solution de Ringer USP

· Lactate de sodium pour perfusion IV (solution de Hartmann).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 571 387 4 5 : 2,5 ml en ampoule (verre) ; boîte de 5

· 34009 571 388 0 6 : 5 ml en ampoule (verre) ; boîte de 5

· 34009 571 389 7 4 : 25 ml en flacon (verre) muni d’un bouchon encaoutchouc ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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