ATRACURIUM KALCEKS 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATRACURIUM KALCEKS 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bésilated’atra­curium.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........10 mg

Pour 1 mL de solution injectable/pour perfusion.

Une ampoule de 2,5 mL contient 25 mg de bésilate d’atracurium.

Une ampoule de 5 mL contient 50 mg de bésilate d’atracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide incolore à jaunâtre, sans particules visibles.

Le pH de la solution est de 3,30 à 3,65 et l’osmolarité est de 10 à30 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué comme adjuvant de l'anesthésie générale afinde faciliter l'intubation endotrachéale, de relâcher les muscles striés lorsdes interventions chirurgicales ou lors d’une ventilation assistée, ainsi quepour faciliter la ventilation assistée en unité de soins intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Injection intraveineuse

Le bésilate d'atracurium doit être administré par injection intraveineuse.La dose habituelle pour les adultes varie de 0,3 à 0,6 mg/kg (selon la duréede la curarisation souhaitée) et assure une relaxation suffisante pendant15 à 35 minutes.

L’intubation endotrachéale est généralement possible 90 secondes aprèsl’injection intraveineuse de 0,5 à 0,6 mg/kg.

Le bloc complet peut être prolongé par des doses d’entretien de 0,1 à0,2 mg/kg si besoin. L’administration de doses supplémentaires successivesn’en­traîne pas d’augmentation du blocage neuromusculaire.

Césarienne :

Le bésilate d’atracurium peut être utilisé pour maintenir lerelâchement musculaire au cours d’une césarienne puisqu’il ne traverse leplacenta qu’en faibles quantités aux doses recommandées(0,3–0,6 mg/kg).

Le temps de récupération spontanée du tonus musculaire normal estd’environ 35 minutes lorsque les fonctions neuromusculaires sont rétabliesà 95 % par rapport à la normale (mesuré par la récupération de la réponsetétanique)

Le bloc neuromusculaire induit par l'atracurium peut être levé parl’administration d’un anticholinesté­rasique tel la néostigmine oul’édrophonium, généralement associé ou précédé d’atropine, sansrisque de recurarisation.

Perfusion

Après un bolus initial de 0,3 à 0,6 mg/kg, le bloc neuromusculaire peutêtre maintenu par administration de bésilate d'atracurium en perfusioncontinue de 0,3 à 0,6 mg/kg//h lors d’interventions chirurgicales­prolongées.

Le bésilate d’atracurium peut être administré par perfusion au cours deschirurgies de pontage cardiopulmonaire aux doses recommandées.

Une hypothermie induite avec une température corporelle de 25 à 26°Cdiminue la vitesse d’inactivation du bésilate d’atracurium, le blocneuromusculaire complet peut alors être maintenu en diminuant de moitié ledébit de perfusion.

Population pédiatrique

La posologie chez l’enfant de plus d’un mois est identique à cellerecommandée chez l’adulte rapportée au poids corporel.

L’utilisation de bésilate d’atracurium n’est pas recommandée chez lenouveau-né en raison de l’insuffisance des données disponibles (voirrubrique 5.1).

Patients âgés

La dose standard d'atracurium peut être utilisée chez le sujet âgé. Ilest néanmoins recommandé que la dose initiale corresponde à une dose minimalequi doit être administrée en injection lente.

Patients insuffisants rénaux ou hépatiques

Aucune modification de posologie n'est nécessaire quel que soit le degré del’insuffisance rénale ou hépatique, même au stade terminal.

Patients atteints d’une pathologie cardiovasculaire

Chez les patients atteints d’une pathologie cardiovasculaire significativesur le plan clinique, la dose initiale d'atracurium doit être administrée eninjection lente d’au moins 60 secondes.

Unité de soins intensifs (USI)

Après un bolus initial facultatif de 0,3 à 0,6 mg/kg, le blocneuromusculaire peut être maintenu par administration de bésilate d'atracuriumen perfusion continue de 11 à 13 microgrammes/kg/min (0,65 à0,78 m­g/kg/h). Il existe une grande variabilité individuelle. La posologiepeut évoluer avec le temps. Des débits de perfusion aussi faibles que4,5 microgram­mes/kg/min (0,27 mg/kg/h) ou aussi élevés que29,5 micro­grammes/kg/min (1,77 mg/kg/h) sont nécessaires chez certainspatients.

La vitesse de récupération spontanée du bloc neuromusculaire chez unpatient en USI est indépendante de la durée d'administration. Larécupération spontanée jusqu'à un T4/T1 > 0,75 (proportion de la hauteurde la quatrième stimulation par rapport à la première dans un train dequatre) se produit en moyenne en 60 minutes, avec une fourchette de 32 à108 minutes.

Conseils de surveillance

Comme avec tous les curares, une surveillance des fonctions neuromusculai­res(monitorage) est recommandée lors de l’utilisation de bésilated’atra­curium afin d'ajuster individuellement la posologie.

Injection intraveineuse ou perfusion.

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration,voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l’atracurium, au cisatracurium ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme avec tous les curares, le bésilate d’atracurium paralyse les musclesrespira­toires tout autant que les muscles striés, mais n’a pas d’effet surla conscience. Ce médicament doit être administré uniquement dans une unitédisposant de matériel d’intubation endotrachéale et de ventilationar­tificielle, avec une anesthésie générale adéquate et par desanesthésistes expérimentés ou sous leur contrôle.

Il peut y avoir une libération d'histamine chez les patients sensibles aucours de l'administration de bésilate d'atracurium. La prudence est de rigueurchez les patients ayant des antécédents évocateurs d’une sensibilitéaccrue aux effets de l'histamine. Des bronchospasmes peuvent notamment survenirchez des patients ayant des antécédents d’allergie ou d’asthme.

Lors de l’administration de bésilate d’atracurium, une attentionparti­culière sera portée aux patients qui ont des antécédentsd’hy­persensibilité à d’autres curares, car un taux élevé de réactionsaller­giques croisées (supérieur à 50 %) entre les curares a été rapporté(voir rubrique 4.3).

Aux doses recommandées, le bésilate d’atracurium n'a pas de propriétésvago­lytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent,l’a­tracurium n'a aucun effet clinique significatif sur la fréquencecardiaque, aux doses recommandées, et ne neutralise pas la bradycardie induitepar de nombreux agents anesthésiques ou par la stimulation vagale au cours desinterventions.

Comme avec les autres curares non dépolarisants, le bésilate d’atracuriumdoit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de myasthénieou d'autres maladies neuromusculaires, d'anomalies électrolytiques, en raisonde la possibilité d’augmentation de la sensibilité aux curares chez cespatients.

Les patients souffrant d'insuffisance cardiovasculaire peuvent être plussensibles à une éventuelle hypotension induite par l'atracurium. Chez cespatients, l'injection sera lente, en plus de 60 secondes, et la dosefractionnée.

Le bésilate d'atracurium doit être administré en un minimum de60 secondes chez les patients pouvant présenter une sensibilité inhabituelleaux hypotensions, par exemple les hypovolémiques.

Le bésilate d'atracurium est inactivé par un pH élevé, par conséquent,il ne faut pas le mélanger à du thiopental ou d’autres solutions alcalinesdans la même seringue.

Lors du choix d’une veine de petit calibre pour l’injection, un rinçagedu bésilate d’atracurium avec une solution saline physiologique doit êtreréalisé après l’injection. En cas d'administration d'autres anesthésiquesau travers de la même aiguille ou canule à demeure, il est important de rincerchaque produit avec un volume adéquat de solution saline physiologique.

Le bésilate d'atracurium injectable est hypotonique et ne doit pas êtreinjecté dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Des études réalisées chez des animaux sensibles à l’hyperthermi­emaligne (porc) et des études cliniques réalisées chez des patients sensiblesà l’hyperthermie maligne ont montré que le bésilate d’atracurium nedéclenche pas ce syndrome.

Comme pour d'autres curares non dépolarisants, un moindre effet del'atracurium peut apparaître chez les brûlés. En cas d’utilisation chez cetype de patients, une augmentation de posologie pourra être nécessaire enfonction de l'étendue et du temps écoulé depuis la survenue de labrûlure.

Patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

L'administration de laudanosine, métabolite du bésilate d’atracurium,chez des animaux de laboratoire, a été accompagnée d'hypotension transitoireet chez quelques espèces, d'effets d'excitation cérébrale.

Il a été rapporté des cas de convulsions chez des patients en Unités deSoins Intensifs qui avaient reçu du bésilate d’atracurium, cependant unerelation de cause à effet n'a pu être établie avec la laudanosine (voirrubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante d’anesthésiques en inhalation tels quel’halothane, l’isoflurane ou l’enflurane peut potentialiser l’effet dubésilate d’atracurium.

Comme avec d'autres curares non dépolarisants, l'intensité et/ou la duréedes effets de l'atracurium peuvent être augmentées avec :

· Des antibiotiques : aminoglycosides, polymyxines, spectinomycine,té­tracyclines, lincomycine et clindamycine ;

· Des anti-arythmiques : propranolol, inhibiteurs des canaux calciques,lido­caïne, procaïnamide et quinidine ;

· Des diurétiques : furosémide et potentiellement mannitol, thiazides,acé­tazolamide ;

· Du sulfate de magnésium ;

· De la kétamine ;

· Des sels de lithium ;

· Des ganglioplégiques : trimétaphan, hexaméthonium.

Rarement, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénielatente, voire déclencher un syndrome myasthénique. Dans ces cas, unesensibilité accrue à ce médicament est attendue. Ces médicaments sontnotamment les antibiotiques, les bêta-bloquants (propranolol, oxprénolol), lesanti-arythmiques (procainamide, quinidine), les médicaments utilisés enrhumatologie (chloroquine, pénicillamine), le trimétaphan, la chlorpromazine,les stéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

L'administration d'une association d’un curare non dépolarisant àl'atracurium peut induire un degré de bloc neuromusculaire supérieur à ce queproduirait normalement une dose totale équipotente d'atracurium. L'effetsynergique éventuel est variable d'une association médicamenteuse àl'autre.

Un myorelaxant dépolarisant tel le chlorure de suxaméthonium ne doit pasêtre administré pour prolonger le bloc neuromusculaire d’un curare nondépolarisant tel que le bésilate d’atracurium car cela risque de provoquerun bloc complexe difficile à antagoniser par les anticholinesté­rasiques.

L’administration d’anticholines­térases, utilisés habituellement dansle traitement de la maladie d’Alzheimer (comme le donépézil), peut diminuerla durée et l’intensité du bloc neuromusculaire induit par le bésilated’atra­curium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet sur latoxicité de la reproduction.

Comme pour tous les curares, ce médicament ne doit être administré pendantle premier trimestre de la grossesse que si les bénéfices pour la mèrel’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Ce médicament peut être utilisé pour maintenir le relâchement musculaireau cours d’une césarienne puisqu’il ne traverse le placenta qu’en faiblesquantités aux doses recommandées.

L’excrétion du bésilate d’atracurium dans le lait maternel n’est pasconnue.

Il n’existe pas de données sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Cette précaution n’est pas pertinente compte tenu de l’utilisation del’atracurium. Le bésilate d’atracurium doit toujours être administré pourune anesthésie générale, ainsi, les précautions habituelles concernantl’ap­titude à conduire des véhicules et à utiliser des machines après uneanesthésie générale s’appliquent.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent rapportés sont l’hypotension(légère, transitoire), et rougeurs cutanées, qui ont été attribuées à lalibération d’histamine. De très rares cas de réactions anaphylactiques ouanaphylactoïdes ont été rapportés chez des patients recevant du bésilated’atra­curium en association avec un ou plusieurs anesthésiques.

Les effets indésirables suivants sont présentés par classe organe et parfréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et <1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* effets indésirables attribués à la libération d’histamine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les principaux signes de surdosage sont une paralysie musculaire prolongéeet ses conséquences.

Il est essentiel de maintenir les voies aériennes du patient avec uneventilation assistée sous pression positive jusqu'à l'obtention d'unerespiration spontanée adéquate. La sédation totale est nécessaire, puisquela vigilance n'est pas modifiée par l'atracurium. La récupération peut êtreaccélérée par l'administration d'anticholines­térasiques associés àl'atropine ou du glycopyrrolate, dès l'observation des premiers signes derécupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Myorelaxants à action périphérique,autres ammonium quaternaires, code ATC : M03AC04.

Le bésilate d'atracurium est un agent non dépolarisant, hautement sélectifet compétitif, bloquant la transmission neuromusculaire.

Le bésilate d'atracurium ne semble pas modifier la pression intra-oculaire,et est donc un produit adapté pour la chirurgie ophtalmique.

Les données limitées de littérature chez le nouveau-né suggèrent unevariabilité dans le délai d’action et la durée d’action du bésilated’atra­curium dans cette population, comparée aux enfants (voirrubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La diminution du taux plasmatique de bésilate d’atracurium a étéétudiée pour une injection en bolus ainsi qu’en perfusion continue.L’effet apparaît en approximativement 2 à 3 minutes et la duréed’action est de 45 minutes.

La demi-vie plasmatique (T1/2) du bésilate d’atracurium est de 19,9 (±0,6) minutes et le volume de distribution totale (Vd) est d’environ0,16 l/kg. Le taux de fixation protéique du bésilate d’atracurium est de82 %.

Selon des études préliminaires, le passage du bésilate d’atracurium autravers de la barrière placentaire est insignifiant.

Le bésilate d’atracurium est inactivé d’une part par l’élimination­d’Hofmann, qui est une dégradation non-enzymatique spontanée survenant à pHet température physiologiques, et d’autre part par l’hydrolyse enzymatiquedes liaisons esters catalysées par des estérases sont spécifiques.

Lors d’études sur du plasma sanguin de patients atteints d’un déficiten pseudocholines­térase, l’inactivation du bésilate d’atracuriumn’était pas modifiée.

Les variations de pH sanguin et de température corporelle dans les limitesphysio­logiques n’ont pas montré de changement significatif de la duréed’action de l’atracurium.

La fin du blocage neuromusculaire induit par le bésilate d’atracurium estindépendante de la biotransformation ou de l’excrétion hépatique ourénale. Par conséquent, il est peu probable qu’un dysfonctionnement rénal,hépatique ou circulatoire puisse avoir un effet sur la durée d’action.

La demi-vie d’élimination du bésilate d’atracurium est d’environ20 minutes, et le volume de distribution est de 0,16 l/kg.

L’hémofiltration et l’hémodiafiltration ont un effet minime sur lestaux plasmatiques du bésilate d’atracurium et de ses métabolites, y comprisla laudanosine. Les effets de l’hémodialyse et de l’hémofiltration sur lestaux plasmatiques de l’atracurium et de ses métabolites ne sont pasconnus.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients enunité de soins intensifs ayant des dysfonctionnements rénaux ou hépatiques(voir rubrique 4.4). Ces métabolites n’ont pas d’activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

La recherche de mutations géniques imputables au bésilate d’atracuriumchez les bactéries et de lésions chromosomiques au niveau de la moelle osseusedu rat a donné des résultats négatifs. Une réponse positive dans le test invitro sur lymphomes de souris a été observée à des concentration­scytotoxiques.

Etant donné la nature de l’exposition humaine au bésilate d’atracurium,le risque mutagène pour les patients devant subir une myorelaxation par dubésilate d’atracurium pour une intervention chirurgicale est considérécomme négligeable.

Aucune étude de cancérogenèse n’a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide benzènesulfonique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Le bésilate d’atracurium est inactivé par des pH élevé, parconséquent, il ne doit pas être mélangé dans la même seringue avec dessolutions alcalines (par exemple des solutions de thiopental).

Ce médicament est une solution hypotonique, par conséquent, il ne doit pasêtre administré dans la même tubulure qu’une transfusion sanguine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant première ouverture : 2 ans.

A usage unique. Après ouverture, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontréedans une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium pendant 24 heures à25°C, ainsi que dans d’autres liquides pour perfusion communs pendant 4 à8 heures à 25°C (voir rubrique 6.6).

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode dedilution écarte tout risque de contamination microbienne, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etles conditions de conservation en cours d’utilisation sont de laresponsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les précautions de conservation après première ouverture, voirsection 6.3.

Pour les précautions de conservation après dilution, voir section6.3 et 6.6.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,5 mL ou 5,0 mL de solution en ampoule (verre incolore borosilicate detype I) avec une ligne de cassure ou un point de coupe.

Boîte de 1 ou 5 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution doit être vérifiée visuellement avant utilisation. Seules lessolutions limpides pratiquement exemptes de particules doivent êtreutilisées.

Le bésilate d’atracurium est compatible avec les solutions pour perfusionssui­vantes :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AS KALCEKS

KRUSTPILS IELA 53

RĪGA, LV 1057

LETTONIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 520 2 9 : Ampoule (verre) de 2,5 mL de solution. Boîtede 1

· 34009 550 520 3 6 : Ampoule (verre) de 2,5 mL de solution. Boîtede 5

· 34009 550 520 4 3 : Ampoule (verre) de 5 mL de solution. Boîtede 1

· 34009 550 520 5 0 : Ampoule (verre) de 5 mL de solution. Boîtede 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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