AXELER 40 mg/5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AXELER 40 mg/5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olmésartan médoxomil....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....40,00 mg

Amlodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.5,00 mg

Sous forme de bésilated'amlo­dipine.......­.............­.............­.............­.............­.............­..........6,944 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de 8 mm, crème, rond, marqué d'un « C75 » sur l'unedes faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

AXELER est indiqué chez les patients adultes dont la pression artériellen'est pas suffisamment contrôlée par l'olmésartan médoxomil ou l'amlodipineen monothérapie (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie recommandée d'AXELER est d'un comprimé par jour.

AXELER peut être administré chez les patients dont la pression artériellen'est pas suffisamment contrôlée par AXELER 20 mg/5 mg.

Une adaptation progressive de la dose de chacun des composants estrecommandée avant de passer à l'association à dose fixe. Le passage direct dela monothérapie à l'association à dose fixe peut être envisagé s'il estcliniquement justifié.

Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent de l'olmésartanmé­doxomil et de l'amlodipine séparément sous forme de comprimés peuventprendre à la place le dosage d'AXELER comprimé correspondant aux mêmes dosesde ces deux composants.

AXELER peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Dans la plupart des cas, aucune adaptation posologique de la doserecommandée n'est nécessaire chez les sujets âgés mais toute augmentation dela posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques 4.4 et5.2). Si une augmentation jusqu'à la posologie maximale de 40 mg d'olmésartanmé­doxomil par jour s'avère nécessaire, la pression artérielle doit êtreétroitement surveillée.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 20 et 60 ml/min), la posologiemaximale d'olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise, comptetenu de l'expérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe depatients.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 20 ml/min), l'utilisation d'AXELER est déconseillée (voirrubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une insuffisance rénalemodérée, il est conseillé de surveiller les taux de potassium et decréatinine.

Insuffisance hépatique

AXELER doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologieinitiale recommandée d'olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en uneprise et la posologie maximale est de 20 mg par jour en une prise.

Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonctionrénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques déjàtraités par des diurétiques et/ou par d'autres antihypertenseurs. Il n'y a pasd'expérience de l'utilisation d'olmésartan médoxomil chez les patients ayantune insuffisance hépatique sévère.

Comme pour tout antagoniste calcique, la demi-vie de l'amlodipine estprolongée chez les patients présentant une altération de la fonctionhépatique et les recommandations posologiques n'ont pas été établies. Parconséquent, AXELER doit être administré avec précaution chez ces patients.Les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine n’ont pas étéétudiées en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipine doitêtre débutée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique sévère. L’utilisation­d’AXELER chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'AXELER chez les enfants et les adolescentsde moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'estdisponible.

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (parexemple un verre d'eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et doit êtrepris au même moment chaque jour.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux dihydropyridines ou à l'undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère et obstruction des voies biliaires (voirrubrique 5.2).

· L’association d’AXELER à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· En raison de la présence d'amlodipine, AXELER est égalementcontre-indiqué chez les patients présentant:

o Une hypotension sévère.

o Un choc (y compris un choc cardiogénique).

o Une obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exempleune sténose aortique de haut grade).

o Une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctusdu myocarde en phase aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant unehypovolémie et/ou une déplétion sodée secondaire à un traitementdiu­rétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements,en particulier après la première prise. Il est recommandé de corriger cettesituation avant l'administration d'AXELER ou d'instaurer une surveillancemé­dicale étroite au début du traitement.

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendentde façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente,y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par d'autresmédicaments agissant sur ce système, tels que les antagonistes des récepteursde l'angiotensine II, a été associé à des cas d'hypotension aiguë,d'hypera­zotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à des cas d'insuffisance­rénale aiguë.

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose de l'artère sur un rein fonctionnel unique sont traités pardes médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale traitéspar AXELER, un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémieest recommandé. L'utilisation d'AXELER est déconseillée chez les patientsayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Aucune donnée n'est disponiblecon­cernant l'utilisation d'AXELER chez les patients ayant eu une transplantati­onrénale récente ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale(clairance de la créatinine < 12 ml/min).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARAII nedoivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

L'exposition à l'amlodipine et à l'olmésartan médoxomil est augmentéechez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). Desprécautions doivent être prises lors de l'administration d'AXELER chez lespatients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez lespatients ayant une insuffisance hépatique modérée, la dose d'olmésartanmé­doxomil ne doit pas dépasser 20 mg (voir rubrique 4.2). Chez les patientsprésentant une altération de la fonction hépatique, l’amlodipine doit êtreinitiée à la posologie la plus faible et doit être utilisée avecprécaution, aussi bien durant l’initiation du traitement que lors d‘uneaugmentation de dose. L'utilisation d'AXELER chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Comme avec les autres antagonistes de l'angiotensine II ou les inhibiteurs del'enzyme de conversion de l'angiotensine, une hyperkaliémie peut survenir aucours du traitement, en particulier en cas d'insuffisance rénale et/oud'insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.5). Une étroite surveillance de lakaliémie est recommandée chez ces patients à risque.

La prise concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium(héparine, etc….) doit être faite avec précaution et s'accompagner d'uncontrôle fréquent de la kaliémie.

Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II,l'association au lithium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence d'amlodipine, comme avec tous les autresvasodila­tateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitralou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive devront faire l'objet d'uneattention particulière.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. L'utilisation d'AXELER est donc déconseilléechez ces patients.

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, desmodifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus àrisque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dontla fonction rénale peut dépendre de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par des inhibiteurs de l'enzymede conversion de l'angiotensine (IEC) ou par des antagonistes des récepteurs del'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une augmentationpro­gressive de l'urée sanguine et (dans de rares cas) à une insuffisancerénale aiguë et/ou au décès.

Les patients présentant une insuffisance cardiaque doivent être traitésavec précaution. Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôléeversus placebo, réalisée chez des patients présentant une insuffisancecar­diaque sévère (de stade III ou IV de la classe NYHA), l’incidencerap­portée des œdèmes pulmonaires était supérieure dans le groupe depatients traités par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voirrubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent êtreutilisés avec précaution chez les patients présentant une insuffisancecar­diaque congestive, car ils peuvent augmenter le risque d’évènementscar­diovasculaires futurs et la mortalité.

De très rares cas de diarrhées chroniques sévères avec perte de poidssubstantielle ont été rapportés chez les patients traités par olmésartanquelques mois à quelques années après le début du traitement, possiblementcausées par une réaction localisée d’hypersensibilité retardée. Lesbiopsies intestinales des patients ont souvent montré une atrophievillo­sitaire. Si un patient traité par olmésartan médoxomil développe cessymptômes, et en l’absence d’autres étiologies apparentes, le traitementpar olmésartan doit être immédiatement arrêté et ne doit pas être repris.Si la diarrhée ne s’améliore pas durant la semaine suivant l’arrêt, leconseil d’un spécialiste (notamment un gastro-entérologue) doit êtreenvisagé.

Comme avec tous les autres antagonistes de l'angiotensine II, la diminutionde la pression artérielle sous AXELER peut être légèrement plus faible chezles sujets noirs, probablement en raison de la prévalence plus élevée d'untaux de rénine bas dans cette population.

Chez les sujets âgés, la dose doit être augmentée avec précaution (voirrubrique 5.2).

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas êtredébutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistesdes récepteurs de l'angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints d'une maladiecardiaque ischémique ou d'une maladie ischémique cérébrovasculaire, unediminution trop importante de la pression artérielle peut entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimépelliculé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium»

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions potentielles liées à AXELER

+ Autres agents antihypertenseurs

L'effet antihypertenseur d'AXELER peut être majoré par l'utilisation­concomitante d'autres antihypertenseurs (par exemple alpha-bloquants,diu­rétiques).

Interactions potentielles liées à l'olmésartan médoxomil composantd’AXELER

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs del’angiotensine II et aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’évènements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Médicaments modifiant la kaliémie

L'administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, desuppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium sérique(par exemple l'héparine, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine) peut entraîner une augmentation de la kaliémie (voir rubrique4.4). Si ces médicaments modifiant les taux de potassium doivent êtreprescrits avec AXELER, une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Lithium

Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre des valeurstoxiques ont été rapportées en cas d'administration concomitante de lithiumavec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et, rarement,avec les antagonistes de l'angiotensine II. Par conséquent, l'utilisation­concomitante d'AXELER et du lithium est déconseillée (voir rubrique 4.4). Sicette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de lalithiémie est recommandée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS nonsélectifs

Une diminution de l'effet antihypertenseur est possible en casd'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS. Deplus, l'utilisation concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINSpeut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale et à uneaugmentation de la kaliémie. Par conséquent, une surveillance de la fonctionrénale en début de traitement et une hydratation correcte du patient sontrecommandées.

+ Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires

L’administration concomitante de chlorhydrate de colesevelam, agentchélateur des acides biliaires, réduit l’exposition systémique et laconcentration plasmatique maximale d’olmésartan et réduit la demi-vied’élimination. L’administration d’olmésartan médoxomil au moins4 heures avant l’administration de chlorhydrate de colesevelam diminue lerisque d’interaction médicamenteuse. L’administration d’olmésartanmé­doxomil au moins 4 heures avant la dose de chlorhydrate de colesevelam doitêtre envisagée (voir rubrique 5.2).

Informations supplémentaires

Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan a étéobservée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et demagnésium).

L'olmésartan médoxomil n'a pas eu d'effet significatif sur les propriétésphar­macocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou sur lespropriétés pharmacocinétiques de la digoxine. L'association d'olmésartanmé­doxomil et de pravastatine n'a pas eu d'incidence clinique significative surles propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances chez lessujets sains.

In vitro, l'olmésartan n'a pas montré d'effets inhibiteurs cliniquementsig­nificatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19,2D6, 2E1 et 3A4, et n'a pas ou peu d'effet inducteur sur l'activité ducytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction clinique significative entrel'olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochromeP450, citées ci-dessus, n'est attendue.

Interactions potentielles liées à l'amlodipine composant d’AXELER

Effets d'autres médicaments sur l'amlodipine

+ Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts oumodérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés,macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil oule diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de laconcentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de cesvariations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé.Le risque d’hypotension est augmenté. Une surveillance étroite des patientsest recommandée et un ajustement de la dose pourra être nécessaire.

+ Inducteurs du CYP3A4

Lors de la co-administration d'inducteurs connus du CYP3A4, la concentration­plasmatique d'amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielledoit être surveillée et la posologie doit être ajustée pendant et aprèsl’utilisation du médicament associé, en particulier avec les inducteurspuissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, hypericum perforatum). Aucune donnéen'est disponible concernant l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine.L'u­tilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (c'est-à-dire la rifampicine,l'ex­trait de millepertuis) peut entraîner une baisse de la concentration­plasmatique d'amlodipine. L'amlodipine doit être utilisée avec précautionavec les inducteurs du CYP3A4.

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

+ Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsuscardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec unehyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV.Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviterl’admi­nistration concomitante d’inhibiteurs calciques, comme l’amlodipinechez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans laprise en charge de l’hyperthermie maligne.

Effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments

Les effets antihypertenseurs de l'amlodipine s'ajoutent aux effetsantihyper­tenseurs d'autres antihypertenseurs.

Dans des études cliniques d'interaction, l'amlodipine n'a pas eu d'effet surles propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, la digoxine, ou lawarfarine.

+ Simvastatine

La co-administration de doses multiples de 10 mg d’amlodipine avec 80 mgde simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l’exposition à lasimvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose de simvastatine doitêtre limitée chez les patients recevant 20 mg d’amlodipine par jour.

+ Tacrolimus

Il existe un risque d'augmentation des concentrations sanguines de tacrolimusen cas d’administration concomitante avec l'amlodipine, Afin d'éviter unetoxicité de tacrolimus, l'administration d’amlodipine à un patient traitépar tacrolimus impose la surveillance des concentrations sanguines de tacrolimuset un ajustement posologique de tacrolimus le cas échéant.

+ Inhibiteurs de mTOR (mechanistic target of rapamycin – ciblemécanistique de la rapamycine)

Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimussont des substrats du CYP3A. L'amlodipine est un faible inhibiteur du CYP3A. Enutilisation concomitante avec l’amlodipine, les inhibiteurs de mTOR peuventavoir une augmentation de leur activité.

+ Ciclosporine

Dans une étude prospective chez des patients ayant bénéficié d’unetransplan­tation rénale, il a été observé une augmentation moyenne de 40% dutaux de ciclosporine en cas d’administration concomitante avec l’amlodipine.L’ad­ministation concomitante d’Axeler avec la ciclosporine peut augmenterl'ex­position à la ciclosporine. Une surveillance du taux de ciclosporine lorsd’une utilisation concomitante et des réductions de la posologie de laciclosporine doit être réalisée si besoin.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

(voir rubrique 4.3)

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'AXELER chez la femmeenceinte. Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal n'ont pasété réalisées avec AXELER.

Olmésartan médoxomil (principe actif d'AXELER)

L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II estdéconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II estcontre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques contrôlées disponibles concernant l'utilisation des ARAIIau 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risqued'hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Amlodipine (principe actif d'AXELER)

Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées àl'amlodipine ou à d'autres inhibiteurs calciques n'indiquent aucun effetindésirable sur la santé du fœtus. Cependant, il existe un risqued'accou­chement prolongé.

Par conséquent, AXELER est déconseillé pendant le 1er trimestre de lagrossesse et contre-indiqué aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voirrubriques 4.3 et 4.4).

L'olmésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Cependant,l'ex­crétion de l'olmésartan dans le lait maternel n'est pas connue.L’amlodipine est excrété dans le lait maternel. La proportion de la dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée par un interquartile de3–7%, avec un maximum de 15%. L’effet de l’amlodipine sur les nourrissonsest inconnu Durant l'allaitement, AXELER est déconseillé et il estpréférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bienétabli pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl’effet potentiel de l’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menéechez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

AXELER peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. La possibilité de survenueoccasi­onnelle de sensations vertigineuses, de céphalées, de nausées ou defatigue lors du traitement antihypertenseur, pouvant diminuer l'aptitude àréagir, doit être prise en compte.

La prudence est recommandée en particulier au début du traitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitementpar AXELER sont des œdèmes périphériques (11,3 %), des céphalées (5,3 %)et des sensations vertigineuses (4,5 %).

Les effets indésirables observés sous AXELER dans les essais cliniques, lesétudes de tolérance après l'autorisation de mise sur le marché et lesnotifications spontanées sont résumées dans le tableau ci-dessous, de mêmeque les effets indésirables rapportés avec l'un des composants, l'olmésartanmé­doxomil et l'amlodipine, compte tenu des profils de sécurité connus de cessubstances.

Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer parordre de fréquence les effets indésirables:

· Très fréquents (≥ 1/10)

· Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rares (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base desdonnées disponibles)

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associationscom­portant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Des casisolés de syndrome extrapyramidal ont été rapportés chez les patientstraités avec de l’amlodipine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données concernant le surdosage avec AXELER. Les effets lesplus probables liés au surdosage en olmésartan médoxomil sont une hypotensionet une tachycardie; une bradycardie peut survenir en cas de stimulationpa­rasympathique (vagale). Un surdosage en amlodipine pourrait entraîner uneimportante vasodilatation périphérique avec une hypotension prononcée et,peut-être, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée etéventuellement prolongée pouvant aller jusqu'à un choc fatal a étérapportée.

En cas d'ingestion récente, un lavage gastrique peut être envisagé.L'ad­ministration de charbon activé à des sujets sains, immédiatement aprèsl'ingestion d'amlodipine ou dans les 2 heures qui ont suivi, a diminué demanière significative l'absorption de l'amlodipine.

En cas d'hypotension cliniquement significative due à un surdosage avecAXELER, il faut instituer un suivi actif du système cardiovasculaire, avec unesurveillance étroite de la fonction cardiaque et pulmonaire, surélever lesextrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peutêtre utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, àcondition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Legluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pourinverser les effets du blocage des canaux calciques.

Puisque l'amlodipine se fixe fortement aux protéines plasmatiques, il estpeu probable que l'amlodipine puisse être éliminée par hémodialyse. Aucunedonnée n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan pardialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes de l'angiotensine II etinhibiteurs calciques, code ATC : C09DB02.

AXELER associe un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II,l'olmésartan médoxomil, à un inhibiteur calcique, le bésilate d'amlodipine.L'as­sociation de ces substances actives a un effet antihypertenseur synergique,di­minuant la pression artérielle de manière plus importante que chacun descomposants administré seul.

Dans un essai factoriel en double aveugle, randomisé, contrôlé versusplacebo, incluant 1940 patients (71 % d'origine caucasienne et 29 % d'originenon caucasienne) pendant 8 semaines, le traitement par les différents dosagesd'AXELER a entraîné des réductions significativement plus élevées de lapression artérielle diastolique et systolique par rapport aux monothérapies­respectives des composants. La réduction moyenne de la pression artériellesys­tolique/diasto­lique a été dose-dépendante: –24/-14 mmHg (associationà 20 mg/5 mg), –25/-16 mmHg (association à 40 mg/5 mg)et –30/-19 mmHg (association à 40 mg/10 mg). AXELER 40 mg/5 mg aentraîné une réduction supplémentaire de la pression artériellesys­tolique/diasto­lique en position assise de 2,5/1,7 mmHg par rapport àAXELER 20 mg/5 mg. De même, AXELER 40 mg/10 mg a entraîné une réductionsupplé­mentaire de la pression artérielle systolique/di­astolique en positionassise de 4,7/3,5 mmHg par rapport à AXELER 40 mg/5 mg. La proportion depatients atteignant les valeurs cibles de pressions artérielles systolique etdiastolique (< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80mmHg chez les patients diabétiques) a été respectivement de 42,5 %, 51,0 %et 49,1 % pour AXELER 20 mg/5 mg, pour AXELER 40 mg/5 mg et pour AXELER40 mg/10 mg. La majeure partie de l'effet antihypertenseur d'AXELER agénéralement été obtenue dans les 2 premières semaines du traitement.

Un deuxième essai en double aveugle, randomisé, contrôlé versus placebo,a évalué l'efficacité de l'ajout d'amlodipine chez des patients d'originecauca­sienne dont la pression artérielle était insuffisamment contrôlée parolmésartan médoxomil 20 mg en monothérapie pendant 8 semaines. Chez lespatients qui ont continué à recevoir 20 mg d'olmésartan médoxomil seul, lapression artérielle systolique/di­astolique a été réduitede –10,6/-7,8 mmHg après 8 semaines supplémentaires de traitement.L'ad­dition d'amlodipine 5 mg pendant 8 semaines a entraîné une réduction dela pression artérielle systolique/di­astolique de –16,2/-10,6 mmHg (p =0,0006).

La proportion de patients atteignant les valeurs cibles de pressionartérielle (< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80mmHg chez les patients diabétiques) était de 44,5 % avec l'association20 mg/5 mg versus 28,5 % avec l'olmésartan médoxomil 20 mg seul.

Un essai supplémentaire a évalué l'addition de différentes dosesd'olmésartan médoxomil chez des patients d'origine caucasienne dont lapression artérielle était insuffisamment contrôlée par amlodipine 5 mg enmonothérapie pendant 8 semaines.

Chez les patients qui ont continué à recevoir 5 mg d'amlodipine seule, lapression artérielle systolique/di­astolique a été réduitede –9,9/-5,7 mmHg après 8 semaines supplémentaires. L'additiond'ol­mésartan médoxomil 20 mg a entraîné une réduction de la pressionartérielle systolique/di­astolique de –15,3/-9,3 mmHg et l'additiond'ol­mésartan médoxomil 40 mg a entraîné une réduction de la pressionartérielle systolique/di­astolique de –16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001). Lesproportions de patients atteignant les valeurs cibles de pression artérielle(< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chezles patients diabétiques) ont été de 29,9 % dans le groupe qui a continuéà recevoir l'amlodipine 5 mg seule, 53,5 % avec AXELER 20 mg/5 mg et 50,5 %avec AXELER 40 mg/5 mg.

Aucune étude randomisée comparant, chez les patients hypertendus noncontrôlés, l'utilisation de doses moyennes d'AXELER versus des dosescroissantes jusqu'à la dose maximale d'amlodipine ou d'olmésartan enmonothérapie n'est disponible.

Ces 3 essais ont confirmé que la baisse de la pression artérielle induitepar AXELER administré une fois par jour est maintenue sur 24 h, avec desrapports vallée-pic de 71 % à 82 % pour les réponses systolique etdiastolique et l'efficacité sur 24 h a été confirmée par mesure ambulatoirede la pression artérielle.

L'effet antihypertenseur d'AXELER est identique quels que soient l'âge et lesexe, et que les patients soient ou non diabétiques.

Dans 2 extensions d'essais en ouvert et non randomisés, le maintien del'efficacité d'AXELER 40 mg/5 mg a été démontré à un an chez 49 à 67 %des patients.

L'olmésartan médoxomil, composant d'AXELER, est un antagoniste sélectifdes récepteurs de type 1 de l'angiotensine II (AT1). L'olmésartan médoxomilest rapidement transformé en métabolite pharmacologiquement actif,l'olmésartan. L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive dusystème rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans laphysiopathologie de l'hypertension. Les effets de l'angiotensine II sont lavasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération del'aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium.L'olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II et ceuxliés à la sécrétion de l'aldostérone en bloquant sa fixation sur lesrécepteurs AT1 présents au niveau des tissus tels que les muscles lissesvasculaires et les glandes surrénales. L'effet de l'olmésartan estindépendant de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II.L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) parl'olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et desconcentrations d'angiotensine I et II, ainsi qu'une diminution desconcentrations plasmatiques de l'aldostérone.

Chez les patients hypertendus, l'olmésartan médoxomil provoque unediminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucunehypotension liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors del'administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal dutraitement n'ont été observés.

Chez des patients hypertendus, l'administration d'une dose quotidienned'ol­mésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace de lapression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale équivalente,l'ad­ministration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pressionartérielle.

Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pressionartérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu'unebaisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après2 semaines de traitement.

L'effet de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité n'estpas encore connu.

L’étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminu­riaPrevention study, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil dans laprévention de la microalbuminurie chez les patients diabétiques de type II)réalisée chez 4447 patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques etayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a évalué siun traitement par olmésartan médoxomil pouvait retarder l’apparition d’unemicroalbu­minurie. Pendant une période de suivi médiane de 3,2 ans, lespatients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complémentd’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine II et des antagonistes des récepteurs del’angiotensi­ne II.

Pour le critère d’évaluation principal, l’étude a démontré uneréduction significative du délai d’apparition d’une microalbuminurie, enfaveur de l’olmésartan médoxomil. Après ajustement sur le niveau depression artérielle, cette réduction du risque n’était plus statistiquemen­tsignificative. 8,2% (178 sur 2160) des patients du groupe traité parl’olmésartan médoxomil et 9,8% (210 sur 2139) des patients du groupeplacebo ont développé une microalbuminurie.

Pour les critères secondaires, des évènements cardiovasculaires sontsurvenus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan médoxomil et chez94 patients (4,2%) sous placebo. L’incidence de la mortalitécardi­ovasculaire était supérieure avec l’olmésartan médoxomil par rapportau placebo (15 patients (0,7%) versus 3 patients (0,1%)), malgré des tauxsimilaires d’accidents vasculaires cérébraux non-fatals (14 patients (0,6%)versus 8 patients (0,4%)), d’infarctus du myocarde non-fatals (17 patients(0,8%) versus 26 patients (1,2%)) et de mortalité non-cardiovascula­ire(11 patien­ts (0,5%) versus 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sousolmésartan médoxomil était augmentée en nombre de cas (26 patients (1,2%)versus 15 patients (0,7%)), du fait principalement d’un nombre plus élevéd’évènements cardiovasculaires fatals.

L’étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal diseasein Diabetic Nephropathy Trial, Etude d’évaluation de l’olmésartanmé­doxomil en prévention secondaire chez les patients diabétiques atteints denéphropathie) a évalué les effets de l’olmésartan médoxomil sur lesévènements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients, randomisés,japonais et chinois, atteints de diabète de type 2 avec une néphropathieavérée. Pendant une période de suivi médiane de 3,1 ans, les patients ontreçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d’autresantihy­pertenseurs, y compris des inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensi­ne II.

Le critère d’évaluation principal composite (délai d’apparition dupremier évènement de doublement de la créatininémie, d’insuffisance­rénale terminale et de décès toutes causes confondues) est survenu chez116 patients du groupe olmésartan médoxomil (41,1%) et chez 129 patients dugroupe placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ; p=0,791). Lecritère cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez 40 patientstraités par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par placebo(18,7%). Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décèscardiovas­culaires chez 10 (3,5%) patients recevant de l’olmésartan médoxomilversus 3 (1,1%) patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19(6,7%) patients versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébrauxnon-fatals chez 8 (2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocardenon-fatals chez 3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement.

L'amlodipine, composant d'AXELER, est un inhibiteur calcique qui inhibel'entrée transmembranaire des ions calcium empruntant les canauxpotentiel-dépendants de type L dans le muscle cardiaque et le muscle lissevasculaire. Les données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie à lafois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non dihydropyridi­nes.L'amlodipi­ne a un effet relativement sélectif au niveau des vaisseaux, avec uneffet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur lescellules musculaires cardiaques. L'effet antihypertenseur de l'amlodipinerésulte d'un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, ce quientraîne une diminution des résistances périphériques et, donc, de lapression artérielle.

Chez les patients hypertendus, l'amlodipine provoque une diminutiondose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucun effet hypotenseurlié à la première dose, ni de tachyphylaxie en cas d'administrati­onprolongée n'a été décrit. Aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal dutraitement n'a été observé.

Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus,l'am­lodipine entraîne une réduction efficace de la pression artérielle enposition couchée, assise ou debout. Une utilisation au long cours del'amlodipine ne s'accompagne pas de modification significative de la fréquencecardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines. Chez les patientshypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques­d'amlodipine diminuent les résistances vasculaires rénales et augmentent letaux de filtration glomérulaire ainsi que le flux plasmatique rénal efficace,sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Dans les études hémodynamiques chez des patients ayant une insuffisancecar­diaque et dans les essais cliniques basés sur des tests d'effort chez despatients ayant une insuffisance cardiaque de stade III à IV selon laclassification de la NYHA, l'amlodipine n'a pas entraîné de détérioration­clinique objectivée par les exercices de résistance à l'effort, la fractiond'éjection du ventricule gauche, et par des signes cliniques et dessymptômes.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer despatients atteints d'insuffisance cardiaque de stade III à IV selon laclassification de la NYHA, recevant de la digoxine, des diurétiques et desinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, a montré quel'amlodipine n'a pas entraîné d'augmentation du risque de mortalité ou durisque combiné de mortalité et de morbidité chez ces patients insuffisantscar­diaques.

Dans une étude de suivi, à long terme, contrôlée versus placebo(PRAISE-2) évaluant l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance­cardiaque de stade III à IV selon la classification de la NYHA sans symptômescliniques ni observations objectives évocatrices d'une atteinte ischémiquesous-jacente, traités par des doses stables d'inhibiteurs de l'enzyme deconversion de l'angiotensine, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipinen'a pas eu d'effet sur la mortalité totale ou cardiovasculaire. Dans cettemême population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des casrapportés d'œdème pulmonaire, bien que la différence de l'incidence del'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée auplacebo.

Etude sur le traitement préventif de l’insuffisance cardiaque (Treatmentto Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT)

L’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial, Etude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiantpré­ventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant surla morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitementsrécents : amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première lignepar rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de12,5 à 25 mg/jour dans l’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patientsprésen­taient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire,no­tamment : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculairecérébral (plus de six mois avant l’inclusion) ou documentation d’autresmaladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète detype 2 (36,1%), cholestérol HDL <35 mg/dl (11,6%), hypertrophieven­triculaire gauche diagnostiquée par électrocardio­graphie ouéchocardiographie (20,9%), tabagisme actuel (21,9%).

Le critère d’évaluation principal composite a regroupé lescoronaropathies fatales ou l’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a étéobservé aucune différence significative au niveau du critère principal entrele traitement à base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone :RR 0,98 ; IC à 95% [0,90 à 1,07] ; p=0,65. Parmi les critères secondaires,l’in­cidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’un critèrecardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dans legroupe de l’amlodipine par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2% versus7,7% ; RR : 1,38 ; IC à 95% [1,25 à 1,52] ; p<0,001). Cependant, il n’aété observé aucune différence significative dans la mortalité de toutecause entre le traitement à base d’amlodipine et le traitement à base dechlortalidone : RR : 0,96 ; IC à 95% [0,89 à 1,02] ; p=0,20.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés etcontrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étudeVA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènementsindé­sirables et certains évènements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'AXELER, les concentrations plasmatiquesma­ximales de l'olmésartan et de l'amlodipine sont atteintes respectivement en1,5–2 h et 6–8 heures. La vitesse et le taux d'absorption des deuxsubstances actives d'AXELER sont équivalents à la vitesse et au tauxd'absorption suivant la prise des deux composants séparément sous forme decomprimés. La nourriture n'affecte ni la biodisponibilité de l'olmésartan nicelle de l'amlodipine contenus dans AXELER.

L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l'absorption par letractus gastro-intestinal, il est rapidement transformé par les estérases dela muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiqu­ementactif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous formeinchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans leplasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue d'un compriméd'olmé­sartan est de 25,6 %.

La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan estatteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voieorale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration­plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de ladose jusqu'à 80 mg.

L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-cipeut être administré aussi bien au cours qu'en dehors des repas.

Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement significativeles propriétés pharmacocinétiques de l'olmésartan.

L'olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7 %).Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entrel'olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéinesplas­matiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l'absenced'in­teraction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et lawarfarine. La fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable.Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyenest faible (16–29 l).

La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19 %) est relativement lentepar rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration oraleunique d'olmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à 16 % de laradioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heuressuivant l'administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur labase d'une disponibilité systémique de 25,6 %, il peut être calculé quel'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40 %) et parvoie hépato-biliaire (60 %). La totalité de la radioactivité mesurée peutêtre attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite n'a été détecté.Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. La majeure partie del'olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chezles patients présentant une obstruction des voies biliaires estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Après administration orale répétée, la demi-vie terminale d'éliminationde l'olmésartan est de 10 à 15 heures.

L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucuneaccumulation n'a été observée après 14 jours de prises répétées. Laclairance rénale est d'environ 0,5–0,7 l/h et est indépendante dela dose.

Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires

L’administration concomitante de 40 mg d’olmésartan médoxomil et de3750 mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné unediminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 39 % de l’AUC del’olmésartan. Des réductions moindres, de 4% et 15% de la Cmax et de l’AUCrespecti­vement, ont été observées lorsque l’olmésartan médoxomil étaitadministré 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam. La demi-vied’élimination de l’olmésartan était réduite de 50 – 52 %,indépendamment du fait que son administration ait été concomitante ouantérieure de 4 heures à l’administration de chlorhydrate de colesevelam(voir rubrique 4.5).

Après administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bienabsorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à12 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue a étéestimée entre 64 et 80%. Le volume de distribution est approximativement de21l/kg. Des études in vitro ont montré qu’environ 97,5% de l’amlodipinecir­culante est liée aux protéines plasmatiques.

L’absorption d’amlodipine n’est pas influencée par la priseconcomitante de nourriture.

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35–50heures et est compatible avec une administration en une seule prise quotidienne.L'am­lodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolitesinac­tifs, 10% de la molécule mère et 60 % des métabolites étant excrétésdans les urines.

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant etl'adolescent.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Chez les patients hypertendus, à l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe(AUC) de l'olmésartan est augmentée de 35 % chez les sujets âgés (65 à75 ans) et de 44 % chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport auxsujets plus jeunes (voir rubrique 4.2). Cette augmentation pourrait en partieêtre corrélée à la diminution moyenne de la fonction rénale chez cettecatégorie de patients. La posologie recommandée chez les sujets âgés est,cependant, la même, bien qu'il convienne d'être prudent en cas d'augmentation­de dose.

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipineest similaire chez les sujets âgés et chez les sujets plus jeunes. Laclairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, avec en conséquence desaugmentations de l'AUC et de la demi-vie d'élimination chez les sujets âgés.Des augmentations de l'AUC et de la demi-vie d'élimination chez les patientsayant une insuffisance cardiaque congestive étaient observées comme attenduesdans le groupe de sujets âgés de cette étude (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC de l'olmésartan à l'étatd'équilibre est augmentée respectivement de 62 %, 82 % et 179 % chez lespatients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, parrapport aux volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'amlodipine est fortement métabolisée en métabolites inactifs. Dix pourcent de la substance active sont excrétés sous forme inchangée dans lesurines. Les variations de la concentration plasmatique en amlodipine ne sont pascorrélées au degré d'insuffisance rénale. Chez ces patients, l'amlodipinepeut être administrée à des doses normales. L'amlodipine ne peut pas êtreéliminée par dialyse.

Insuffisance hépatique

Après administration orale unique, les valeurs de l'AUC de l'olmésartansont augmentées respectivement de 6 % et 65 % chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatiquemodérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures aprèsl'adminis­tration, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0,26 %,0,34 % et 0,41 % chez les volontaires sains, les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatiquemodérée. Après administration répétée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'olmésartan est encoreaugmentée de 65 % par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes deCmax de l'olmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques et chezles volontaires sains. L'olmésartan médoxomil n'a pas été évalué chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Très peu de données cliniques sont disponibles concernantl’ad­ministration de l’amlodipine chez les patients ayant une insuffisancehé­patique. La clairance de l'amlodipine est diminuée et la demi-vie estprolongée chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique, cequi augmente l'AUC d'environ 40 à 60 % (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Compte tenu du profil de toxicité non-clinique de chaque composé, aucuneexacerbation de la toxicité de leur association n'est attendue; en effet,chacune des substances a des organes cibles différents, à savoir le rein pourl'olmésartan médoxomil et le cœur pour l'amlodipine.

Au cours d'une étude de toxicité chronique de 3 mois chez des ratsrecevant l'association olmésartan médoxomil/amlo­dipine, les modificationssu­ivantes ont été observées: diminution du nombre de cellules de la lignéerouge et modifications rénales, les deux pouvant être induits parl'olmésartan médoxomil; des altérations au niveau des intestins (dilatationluminale et amincissement diffus de la muqueuse de l'iléon et du côlon), dessurrénales (hypertrophie des cellules glomérulaires corticales etvacuolisation des cellules fasciculaires corticales) et hypertrophie des canauxdes glandes mammaires pouvant être induites par l'amlodipine. Ces modificationsn'é­taient ni augmentées par rapport à la toxicité individuellepré­cédemment rapportée et existante de chaque composant, ni induites par unenouvelle toxicité, et aucun effet toxicologiquement synergique n'a étéobservé.

Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré queles effets de l'olmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avecles autres antagonistes des récepteurs AT1 et les inhibiteurs de l'enzyme deconversion: augmentation du taux d'urée sanguine et de la créatinine;di­minution de la masse cardiaque; diminution des cellules de la lignée rougesanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite); signes histologiques­d'atteinte rénale (altérations régénératrices de l'épithélium rénal,épaissis­sement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effetsindésirables provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartan médoxomilsont également survenus au cours des essais précliniques avec d'autresantago­nistes des récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de l'enzyme deconversion et peuvent être atténués par l'administration orale simultanée dechlorure de sodium. Dans ces deux espèces, une augmentation de l'activitérénine plasmatique et une hypertrophie/hy­perplasie des cellulesjuxta­glomérulaires rénales ont été observées. Ces modifications,ca­ractéristiques d'un effet de classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversionet des autres antagonistes des récepteurs AT1, ne semblent pas avoird'incidence clinique.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs AT1, des culturescellulaires réalisées in vitro montrent que l'olmésartan augmente l'incidencedes cassures chromosomiques. Aucun effet significatif n'a été observé in vivoà des doses orales très élevées allant jusqu'à 2000 mg/kg d'olmésartan.Les données de génotoxicité suggèrent que l'olmésartan n'a pas de potentielgéno­toxique dans les conditions d'utilisation thérapeutique.

Aucun potentiel cancérigène n'a été mis en évidence chez le rat (étudede 2 ans) ni chez la souris (étude de 6 mois chez des souristransgé­niques).

Les études de reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effet sur lafertilité ni de signe de tératogénicité. Comme les autres antagonistes del'angiotensine II, une diminution de la survie de la descendance ainsi qu'unedilatation de la cavité pyélique du rein ont été observées en fin degrossesse et pendant l'allaitement. Comme les autres antihypertenseurs, latoxicité est plus élevée chez la lapine que chez la rate gestante; cependant,aucun signe de fœtotoxicité n'a été observé.

Reprotoxicité :

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la surviede la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximalerecommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité :

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traitéspar l’almodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avantl’accouple­ment) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dosemaximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans uneautre étude menée chez le rat dans laquelle les rats mâles ont été traitéspar du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à ladose administrée chez l’homme basé en mg/kg, on a trouvé une diminution destaux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone etainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatidesmatures et de cellules de Sertoli.

Pouvoirs cancérigène et mutagène :

Des rats et des souris traités par l’amlodipine dans l’alimentation­pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0.5 ; 1.25 et 2.5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signe decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les ratsdeux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pourle rat.

Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

*Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs prégélatinisé

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Alcool polyvinylique

Macrogol 3350

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium)

14, 28, 30, 56, 90, 98, 10 × 28 et 10 × 30 comprimés pelliculés sousplaquettes.

10 × 1, 50 × 1 et 500 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG SA

1 AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 388 544 7 3: 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 573 837 7 0: 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 388 547 6 3: 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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