AZACITIDINE ZENTIVA 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AZACITIDINE ZENTIVA 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Azacitidine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....100 mg

Pour un flacon.

Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mgd’azacitidine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension injectable.

Poudre blanche lyophilisée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’azacitidine est indiquée dans le traitement des patients adultes nonéligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) etprésentant :

· un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevéselon l’index pronostique international (International Prognostic ScoringSystem, IP­SS),

· une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10 à 29 % deblastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif,

· une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20 à 30 % de blastes etdysplasie de lignées multiples, selon la classification de l’Organisation­Mondiale de la Santé (OMS),

· une LAM avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification­de l’OMS.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par l’azacitidine doit être instauré et poursuivi sous lasurveillance d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des agentschimiot­hérapeutiques. Les patients doivent recevoir une prémédication pardes antiémétiques contre les nausées et les vomissements.

La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tousles patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de75 mg/m2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennemen­tpendant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours (cycle detraitement de 28 jours).

Il est recommandé d’administrer au patient un minimum de 6 cycles detraitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu’il apporte desbénéfices au patient ou jusqu’à progression de la maladie.

Le rapport réponse/toxicité hématologique et la toxicité rénale doiventêtre surveillés chez le patient (voir rubrique 4.4) ; il pourra êtrenécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose commeindiqué ci-dessous.

Analyses de laboratoire

Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine sérique et dubicarbonate sérique doivent être effectués avant de commencer le traitementet avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doitêtre réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pourcontrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avantchaque cycle de traitement.

Ajustement posologique lié à la toxicité hématologique

La toxicité hématologique se définit comme la numération sanguine la plusbasse atteinte (nadir) au cours d’un cycle donné si les plaquettes ≤50,0 × 109/L et/ou que la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN)≤ 1 × 109/L.

La récupération correspond à une augmentation du nombre de cellules dela/des lignée(s) cellulaire(s) affectée(s) par la toxicité hématologique àhauteur d’au moins le nadir plus la moitié de la différence absolue entre lenadir et la numération de base (soit : numération sanguine aprèsrécupération ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir]).

Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base ne sont pasdiminuées (c-à-d., numération leucocytaire ≥ 3,0 × 109/L et PNN ≥1,5 × 109/L, et plaquettes ≥ 75,0 × 109/L) avant initiation dutraitement

Si une toxicité hématologique est observée suite au traitement parl’azacitidine, le cycle de traitement suivant doit être différé jusqu’àrécupération de la numération plaquettaire et des PNN. Si la récupérationest obtenue dans un délai de 14 jours, aucun ajustement posologique n’estnécessaire. En revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délaide 14 jours, la dose doit être réduite comme indiqué dans le tableausuivant. Après ces modifications posologiques, la durée du cycle sera ramenéeà 28 jours.

<em>Récupération = numérations ≥ nadir + (0,5 x [numération debase – nadir])</em>

Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base sont diminuées(c-à-d., numération leucocytaire < 3,0 × 109/L ou PNN <1,5 × 109/L ou plaquettes < 75,0 × 109/L) avant initiation dutraitement

Si, suite au traitement par l’azacitidine, la réduction de la numérationleu­cocytaire ou des PNN ou des plaquettes par rapport aux numérationsan­térieures au traitement est ≤ 50 %, ou supérieure à 50 % mais qu’elles’accompagne d’une amélioration d’une lignée cellulaire, le cyclesuivant ne doit pas être différé et aucun ajustement posologique n’estrequis.

Si la réduction de la numération leucocytaire, ou des PNN, ou desplaquettes, est supérieure à 50 % par rapport aux numérations antérieuresau traitement mais ne s’accompagne d’aucune amélioration de ladifférenciation cellulaire, le cycle de traitement suivant par l’azacitidinedoit être différé jusqu’à récupération de la numération plaquettaire etdes PNN. Si la récupération est obtenue dans un délai de 14 jours, aucunajustement posologique n’est nécessaire. En revanche, si la récupération nese produit pas dans ce délai de 14 jours, la cellularité de la moelle osseusedoit être déterminée. Si la cellularité de la moelle osseuse est > 50 %,aucun ajustement posologique n’est requis. Si la cellularité de la moelleosseuse est ≤ 50 %, le traitement doit être différé et la dose réduitecomme indiqué dans le tableau suivant :

*Récupération = numérations ≥ nadir + (0,5 x [numération de base –nadir])

Après ces modifications posologiques, la durée du cycle suivant seraramenée à 28 jours.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé chez lespatients âgés. La probabilité d’une insuffisance rénale étant plusimportante chez les patients âgés, il pourra être utile de contrôler lafonction rénale.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’azacitidine peutêtre administrée sans ajustement posologique initial (voir rubrique 5.2). Encas de diminution inexpliquée du taux de bicarbonate sérique en dessous de20 mmol/L, la dose doit être réduite de 50 % lors du cycle suivant. En casd’augmentation inexpliquée de la créatinine sérique ou de l’uréesanguine à hauteur de ≥ 2 fois la valeur de base et la limite supérieure dela normale (LSN), le cycle suivant doit être différé jusqu’à ce que lesvaleurs reviennent à la normale ou à leur niveau de base et la dose doit êtreréduite de 50 % lors du cycle de traitement suivant (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique (voir rubrique 4.4). En cas d’insuffisance­hépatique sévère, les patients doivent être surveillés attentivement afinde détecter les événements indésirables. Aucune modification spécifique dela dose initiale n’est recommandée chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique avant le début du traitement ; les ajustementspo­sologiques ultérieurs devront se faire sur la base des valeurshémato­logiques. L’azacitidine est contre-indiquée chez les patients atteintsde tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’azacitidine chez les enfants âgésde 0 à 17 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

Une fois reconstituée, l’azacitidine doit être injectée par voiesous-cutanée dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen. Les sitesd’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit êtrepratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cassur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou uneinduration.

Après reconstitution, la suspension ne doit pas être filtrée. Pour lesinstructions concernant la reconstitution du médicament avant administration,voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Tumeur hépatique maligne à un stade avancé (voir rubrique 4.4).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par l’azacitidine est associé à des cas d’anémie, deneutropénie et de thrombopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles(voir rubrique 4.8). Une numération sanguine complète doit être réalisée sinécessaire pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas,au moins avant chaque cycle de traitement. Après administration de la doserecommandée pour le premier cycle, la dose utilisée lors des cycles suivantsdevra être réduite ou son administration différée en fonction du nadir desnumérations et de la réponse hématologique (voir rubrique 4.2). Il devraêtre conseillé aux patients de signaler rapidement tout épisode fébrile. Ilest également conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifsaux signes et symptômes d’hémorragie.

Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique. Chez les patients présentant une charge tumoraleélevée due à une atteinte métastatique, des cas de coma hépatiqueprogressif et de décès sous traitement par l’azacitidine ont étésignalés, en particulier lorsque le taux de base d’albumine sérique de cespatients était < 30 g/L. L’azacitidine est contre-indiquée chez lespatients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voirrubrique 4.3).

Des anomalies rénales allant de l’augmentation du taux de créatininesérique à l’insuffisance rénale et au décès ont été signalées chez despatients traités par l’azacitidine en voie intraveineuse en association avecd’autres agents chimiothérape­utiques. Par ailleurs, une acidose tubulairerénale définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20 mmol/Lassociée à une urine alcaline et à une hypokaliémie (potassium sérique <3 mmol/L), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie myéloïdechronique (LMC) traités par l’azacitidine et l’étoposide. En cas dediminution inexpliquée du bicarbonate sérique (< 20 mmol/L) oud’augmentation de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine, la dosedoit être réduite ou son administration différée (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatementà leur médecin une oligurie et une anurie. Bien qu’il n’ait pas étéobservé de différences cliniquement significatives dans la fréquence deseffets indésirables entre les patients ayant une fonction rénale normale etceux présentant une insuffisance rénale, les patients doivent êtresurveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l’azacitidineet/ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins (voirrubrique 4.2).

Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine et du bicarbonatesérique doivent être effectués avant de commencer le traitement et avantchaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit êtreréalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôlerla réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaquecycle de traitement, voir également rubrique 4.8.

La sécurité et l’efficacité de l’azacitidine n’ont pas étéétablies chez les patients présentant des antécédents d’insuffisance­cardiaque congestive sévère, d’affection cardiaque cliniquement instable oud’affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus des études pivotsd’enregis­trement (AZA PH GL 2003 CL 001 et AZA-AML-001). Les donnéesrécentes d’une étude clinique chez des patients ayant des antécédentsconnus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentationsig­nificative de l’incidence des événements cardiaques avec l’azacitidine(voir rubrique 4.8). La prudence est donc recommandée en cas de prescriptiond’a­zacitidine chez ces patients. Un bilan cardio-pulmonaire doit êtreenvisagé avant et pendant le traitement.

Des cas de fasciite nécrosante, dont certains d’issue fatale, ont étérapportés chez des patients traités par l’azacitidine. Le traitement parl’azacitidine doit être arrêté chez les patients qui développent unefasciite nécrosante et un traitement approprié doit être instauréimmédi­atement.

Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceuxqui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doiventêtre étroitement surveillés et les précautions appropriées doivent êtreprises.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

D’après les données in vitro, le métabolisme de l’azacitidine nesemble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), lesUDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et lesglutathion transférases (GST) ; la survenue d’interactions liées à cesenzymes de métabolisation in vivo est donc jugée improbable.

La survenue d’effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifsde l’azacitidine sur les enzymes du cytochrome P450 est improbable (voirrubrique 5.2).

Aucune étude clinique formelle des interactions médicamenteuses del’azacitidine n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser unecontraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois aprèsl’arrêt du traitement.

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation del'azacitidine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez la souris ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Lerisque potentiel en clinique n’est pas connu. Compte tenu des résultats desétudes chez l’animal et de son mécanisme d’action, l’azacitidine ne doitpas être utilisée pendant la grossesse, en particulier pendant le premiertrimestre, à moins d’une nécessité absolue. Les effets bénéfiques dutraitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risqueséventuels encourus par le fœtus.

On ne sait pas si l’azacitidine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Compte tenu des effets indésirables graves possibles chezl’enfant allaité, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitementpar l’azacitidine.

Il n’existe pas de données concernant les effets de l'azacitidine sur lafertilité humaine. Chez l’animal, des effets indésirables sur la fertilitédes mâles ont été décrits avec l’azacitidine (voir rubrique 5.3). Il devraêtre déconseillé aux hommes de concevoir pendant le traitement et ils devrontutiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 moisaprès l’arrêt du traitement. Avant de commencer le traitement, il estconseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures deconservation du sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’azacitidine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a étérapportée pendant le traitement par l’azacitidine. La prudence est doncrecommandée en cas de conduite ou d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Population de patients adultes présentant un SMD, une LMMC ou une LAM (avec20 à 30 % de blastes médullaires)

Des effets indésirables jugés potentiellement ou probablement en rapportavec l’administration d’azacitidine sont survenus chez 97 % despatients.

Les effets indésirables graves relevés le plus fréquemment lors del’étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) ont été notamment des neutropéniesfé­briles (8,0 %) et des anémies (2,3 %) qui ont également été signaléslors des études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921). Les autres effetsindésirables graves observés dans ces trois études ont été notamment desinfections telles que sepsis neutropéniques (0,8 %) et pneumonies (2,5 %)(certains d’issue fatale), thrombopénies (3,5 %), réactionsd’hy­persensibilité (0,25 %) et événements hémorragiques (par exemple,hémorragie cérébrale [0,5 %], hémorragie gastro-intestinale [0,8 %] ethémorragie intracrânienne [0,5 %]).

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors du traitementpar l’azacitidine ont été les réactions hématologiques (71,4 %),notamment la thrombopénie, la neutropénie et la leucopénie (généralement degrade 3 à 4), les événements gastro-intestinaux (60,6 %), notamment lesnausées et les vomissements (généralement de grade 1 à 2), et lesréactions au site d’injection (77,1 % ; généralement de grade1 à 2).

Population de patients adultes âgés de 65 ans et plus présentant une LAMavec > 30 % de blastes médullaires

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 10 %) observésdans le bras de traitement par l’azacitidine de l’étude AZA-AML-001 ontété notamment des neutropénies fébriles (25,0 %), des pneumonies (20,3 %)et des pyrexies (10,6 %). Les autres effets indésirables graves signalésmoins fréquemment dans le bras de traitement par l’azacitidine ont éténotamment : sepsis (5,1 %), anémie (4,2 %), sepsis neutropénique (3,0 %),infection urinaire (3,0 %), thrombopénie (2,5 %), neutropénie (2,1 %),cellulite (2,1 %), sensations vertigineuses (2,1 %) et dyspnée (2,1 %).

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment (≥ 30 %) lors dutraitement par l’azacitidine ont été des événements gastro-intestinaux,no­tamment des constipations (41,9 %), des nausées (39,8 %) et des diarrhées(36,9 %) (généralement de grade 1 ou 2), des troubles généraux etanomalies au site d’administration, notamment des pyrexies (37,7 % ;généralement de grade 1 ou 2) et des événements hématologiques, notammentdes neutropénies fébriles (32,2 %) et des neutropénies (30,1 %)(géné­ralement de grade 3 ou 4).

Le tableau 1 ci-dessous liste les effets indésirables associés autraitement par l’azacitidine qui ont été observés dans les principalesétudes cliniques menées dans les SMD et la LAM et rapportés dans le cadre dela pharmacovigilance.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables sontprésentés dans le tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plusélevée observée dans l’une des principales études cliniques.

Tableau 1 : Effets indésirables observés chez des patients présentant unSMD ou une LAM traités par l’azacitidine (rapportés dans le cadre desétudes cliniques et de la pharmacovigilance)

* = de rares cas fatals ont été rapportés.

Effets indésirables hématologiques

Les effets indésirables hématologiques signalés le plus fréquemment (≥10 %) en association avec le traitement par l’azacitidine sont les anémies,les thrombopénies, les neutropénies, les neutropénies fébriles et lesleucopénies, et sont généralement de grade 3 ou 4. Le risque de survenue deces événements est plus important pendant les 2 premiers cycles, après quoiils deviennent moins fréquents chez le patient dont la fonction hématologiquese rétablit. Dans la plupart des cas, les effets indésirables hématologiquesont été pris en charge par le biais d’une surveillance régulière desnumérations sanguines complètes et, si nécessaire, en différantl’ad­ministration de l’azacitidine lors du cycle suivant, à l’aide d’uneprophylaxie antibiotique et/ou d'un traitement de support par facteur decroissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie et de transfusions pourl’anémie ou la thrombopénie.

Infections

L’insuffisance médullaire peut entraîner une neutropénie et un risqueaccru d’infection. Des effets indésirables graves, tels que des sepsis, ycompris des sepsis neutropéniques et des pneumonies, dont certains d’issuefatale, ont été signalés chez des patients recevant de l’azacitidine. Lesinfections peuvent être prises en charge en utilisant des agentsanti-infectieux associés à un traitement de support par facteur de croissance(G-CSF, par exemple) pour la neutropénie.

Hémorragies

Des hémorragies peuvent se produire chez les patients sous azacitidine. Deseffets indésirables graves tels que des hémorragies gastro-intestinales et deshémorragies intracrâniennes ont été rapportés. Les patients doivent êtresurveillés afin de détecter les signes et symptômes d’hémorragie, enparticulier en cas de thrombopénie préexistante ou liée au traitement.

Hypersensibilité

De graves réactions d’hypersensibilité ont été décrites chez despatients sous azacitidine. En cas de réaction de type anaphylactique, letraitement par l’azacitidine doit être immédiatement interrompu et untraitement symptomatique adapté doit être instauré.

Effets indésirables cutanés et du tissu sous-cutané

En majorité, les effets indésirables cutanés et sous-cutanés concernentle site d’injection. Aucun de ces effets indésirables n’a nécessitéd’in­terrompre le traitement par l’azacitidine ou de réduire la dosed’azacitidine lors des études pivots. Les effets indésirables sont survenusmajori­tairement au cours des 2 premiers cycles de traitement et ont eu tendanceà diminuer lors des cycles suivants. Les effets indésirables sous-cutanéstels que éruption/inflam­mation/prurit au site d’injection, rash, érythèmeet lésion cutanée peuvent nécessiter un traitement concomitant par desantihistami­niques, des corticostéroïdes et des anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) notamment. Ces réactions cutanées doivent êtredifférenciées des infections des tissus mous survenant parfois au sited’injection. Des infections des tissus mous, incluant une cellulite et unefasciite nécrosante d’issue fatale dans de rares cas, ont été rapportéesavec l’azacitidine dans le cadre de la pharmacovigilance. Pour la prise encharge clinique des effets indésirables infectieux, voir la rubrique4.8 In­fections.

Effets indésirables gastro-intestinaux

Les effets indésirables gastro-intestinaux signalés le plus fréquemment enassociation avec le traitement par l’azacitidine ont été notamment laconstipation, la diarrhée, les nausées et les vomissements. Ces effetsindésirables ont été pris en charge à l’aide d’un traitementsym­ptomatique par des antiémétiques pour les nausées et les vomissements, desanti-diarrhéiques pour la diarrhée et des laxatifs et/ou émollients fécauxpour la constipation.

Effets indésirables rénaux

Des anomalies rénales, allant de l’augmentation du taux de créatininesérique et d’une hématurie à l’acidose tubulaire rénale, àl’insuffisance rénale et au décès, ont été signalées chez des patientstraités par l’azacitidine (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables hépatiques

Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à uneatteinte métastatique, des cas d’insuffisance hépatique, de coma hépatiqueprogressif et de décès ont été rapportés pendant le traitement parl’azacitidine (voir rubrique 4.4).

Événements cardiaques

Les données d’une étude clinique permettant l’inclusion de patientsayant des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ontmontré une augmentation des événements cardiaques chez les patientsprésentant une LAM nouvellement diagnostiquée traités par l’azacitidine(voir rubrique 4.4).

Population âgée

Les données de sécurité concernant l’utilisation de l’azacitidine chezles patients âgés de 85 ans et plus sont limitées (avec 14 patients[5,9 %] âgés de 85 ans et plus traités au cours de l’étudeAZA-AML-001).

Population pédiatrique

Dans l’étude AZA-JMML-001, 28 patients pédiatriques (âgés de 1 moisà moins de 18 ans) ont été traités par azacitidine pour un SMD (n = 10) ouune leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) (n = 18) (voirrubrique 5.1).

Les 28 patients ont tous présenté au moins 1 événement indésirable et17 (60,7 %) ont présenté au moins un événement indésirable lié autraitement. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés pourla totalité de la population pédiatrique étaient la pyrexie, des événementshéma­tologiques comme l’anémie, la thrombopénie et la neutropénie fébrile,et des événements gastro-intestinaux tels la constipation et lesvomissements.

Trois (3) sujets ont souffert d’un événement lié au traitement, ayantconduit à un arrêt du traitement (pyrexie, progression de la maladie etdouleurs abdominales).

Dans l’étude AZA-AML-004, 7 patients pédiatriques (âgés de 2 à12 ans) ont été traités par azacitidine pour une LAM en rechute moléculaireaprès une première rémission complète [RC1] (voir rubrique 5.1).

Les 7 patients ont tous présenté au moins 1 événement indésirable liéau traitement. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportésétaient la neutropénie, les nausées, la leucopénie, la thrombopénie, ladiarrhée et l’élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT). Deuxpatients ont présenté un événement lié au traitement ayant entraînél’inte­rruption de ce dernier (neutropénie et neutropénie fébrile).

Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié parmi le nombrelimité de patients pédiatriques traités par azacitidine au cours del’étude clinique. Le profil de sécurité global est cohérent avec celui dela population adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un cas de surdosage de l’azacitidine a été signalé lors des étudescliniques. Un patient a présenté une diarrhée, des nausées et desvomissements après avoir reçu une dose intraveineuse unique de 290 mg/m2environ, soit près de 4 fois la dose initiale recommandée.

En cas de surdosage, l’état du patient devra être surveillé par desnumérations sanguines appropriées et un traitement de soutien devra être misen œuvre au besoin. Aucun antidote spécifique à l’azacitidine en cas desurdosage n’est connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques, Analogues de lapyrimidine, code ATC : L01BC07.

L’azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par desmécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l’encontre descellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et unehypométhylation de l’ADN. Les effets cytotoxiques de l’azacitidine­pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l’inhibition de lasynthèse de l’ADN, de l’ARN et de protéines, son incorporation dansl’ARN et l’ADN, et l’activation des voies de dégradation de l’ADN. Lescellules non prolifératives sont relativement insensibles à l’azacitidine­.L’incorporati­on de l’azacitidine dans l’ADN entraîne l’inactivation desADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l’ADN.L’hypomét­hylation de l’ADN des gènes qui sont impliqués dans larégulation du cycle cellulaire normal, la différentiation et les voies del’apoptose, et qui présentent une méthylation aberrante peut entraîner uneréexpression des gènes suppresseurs de tumeurs et une restauration de leursfonctions. L’importance relative de l’hypométhylation de l’ADN parrapport à la cytotoxicité ou aux autres activités de l’azacitidine entermes de résultats cliniques observés n’a pas été établie.

Population de patients adultes (SMD, LMMC et LAM [avec 20 à 30 % deblastes médullaires])

L’efficacité et la sécurité de l’azacitidine ont été étudiées dansune étude comparative, internationale, multicentrique, contrôlée, en ouvert,randomisée, sur groupes parallèles, de phase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) chezdes patients adultes atteints de : SMD à risque intermédiaire-2 ou élevéselon l’index pronostique international (International Prognostic ScoringSystem, IPSS), anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), anémieréfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T) et leucémiemyélo­monocytaire chronique (LMMC) modifiée selon le système de classification­franco-américano-britannique (FAB). L’AREB-T (21 à 30 % de blastes) estdésormais classée parmi les LAM d’après le système de classificatio­nactuel de l’OMS. L’azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal(Best Supportive Care, BSC) (n = 179) a été comparée aux traitementsclas­siques (Conventional Care Regimens, CCR). Les CCR étaient constitués duBSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d’unechimiothérapie d’induction standard plus le BSC (n = 25). Le choix d’un destrois CCR a été fait par le médecin pour chaque patient avant larandomisation. Les patients ont reçu le CCR préalablement sélectionnés’ils n’étaient pas randomisés dans le groupe de traitement parazacitidine. Entre autres critères d’inclusion, les patients devaientprésenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de0 à 2. Les patients atteints de SMD secondaire ont été exclus del’étude. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la duréede survie globale. L’azacitidine a été administrée par injectionsous-cutanée à la dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 7 jours, suivisd’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours)pendant une durée médiane de 9 cycles (intervalle = 1 à 39) et une duréemoyenne de 10,2 cycles. Au sein de la population en intention de traiter (ITT),l’âge médian était de 69 ans (intervalle : 38 à 88 ans).

Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sousazaci­tidine et 179 sous CCR), le traitement par azacitidine a été associé àune durée de survie médiane de 24,46 mois contre 15,02 mois chez lespatients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois, avec une valeur de p =0,0001 avec le test du log-rank stratifié. Le rapport de risque (RR)correspondant aux effets de ce traitement a été de 0,58 (IC à 95 % : 0,43 ;0,77). Le taux de survie à deux ans a été de 50,8 % chez les patients sousazacitidine contre 26,2 % chez les patients sous CCR (p < 0,0001).

Abréviations : AZA = azacitidine ; CCR = traitements classiques(con­ventional care regimens) ; IC = intervalle de confiance ; RR = risquerelatif

Les bénéfices de l’azacitidine en termes de survie ont été cohérentsindé­pendamment du traitement CCR choisi (BSC seul, cytarabine à faible doseplus BSC ou chimiothérapie d’induction standard plus BSC) dans le groupetémoin.

Lorsque les différents sous-groupes cytogénétiques IPSS ont étéanalysés, des résultats similaires ont été obtenus en termes de survieglobale médiane dans tous les groupes (profils cytogénétiques de bonpronostic, de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic y compris lesmonosomies 7).

Les analyses des sous-groupes par classes d’âge ont fait apparaître uneaugmentation de la survie globale médiane dans tous les groupes (< 65 ans,≥ 65 ans et ≥ 75 ans).

Le traitement par azacitidine a été associé à un délai médian avantdécès ou transformation en LAM de 13,0 mois contre 7,6 mois chez lespatients sous CCR, soit une amélioration de 5,4 mois avec une valeur de p =0,0025 avec le test du log-rank stratifié.

Le traitement par azacitidine a également été associé à une réductiondes cytopénies et des symptômes associés. Le traitement par azacitidine aentraîné une réduction du besoin en transfusions de plaquettes et de globulesrouges. Sur l’ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaientinitialement dépendants des transfusions de globules rouges, 45,0 % sontdevenus indépendants des transfusions de globules rouges pendant la période detraitement, contre 11,4 % dans les groupes sous CCR poolés (soit unedifférence statistiquement significative (p < 0,0001) de 33,6 % (IC à95 % : 22,4 ; 44,6). Parmi les patients initialement dépendants destransfusions de globules rouges devenus indépendants, la durée médiane decette indépendance a été de 13 mois dans le groupe sous azacitidine.

La réponse au traitement a été évaluée par l’investigateur ou par leComité de revue indépendant (CRI). La réponse globale (rémission complète[RC] + rémission partielle [RP]) déterminée par l’investigateur a été de29 % dans le groupe sous azacitidine et de 12 % dans les groupes sous CCRpoolés (p = 0,0001). La réponse globale (RC + RP) déterminée par le CRI dansl’étude AZA PH GL 2003 CL 001 a été de 7 % (12/179) dans le groupe sousazacitidine contre 1 % (2/179) dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0113).Les différences entre les évaluations du CRI et de l’investigate­urs’expliquent par l’utilisation des critères du groupe de travailinterna­tional (International Working Group, IWG), lesquels requièrent uneamélioration des numérations sanguines périphériques et le maintien de cetteamélioration pendant au minimum 56 jours. Un bénéfice en termes de survie aégalement été démontré chez les patients n’ayant pas obtenu de réponsecomplète/par­tielle suite au traitement par l’azacitidine. Une améliorationhé­matologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez49 % des patients sous azacitidine contre 29 % des patients dans les groupessous CCR poolés (p < 0,0001).

Sur l’ensemble des patients présentant initialement une ou plusieursanomalies cytogénétiques, le pourcentage de patients ayant bénéficiéd’une réponse cytogénétique majeure a été similaire dans le groupe sousazacitidine et dans les groupes sous CCR poolés. Le taux de réponsescytogé­nétiques mineures a été supérieur de façon statistiquemen­tsignificative (p = 0,0015) dans le groupe sous azacitidine (34 %) par rapportaux groupes sous CCR poolés (10 %).

Population de patients adultes âgés de 65 ans et plus présentant une LAMavec > 30 % de blastes médullaires

Les résultats présentés ci-dessous représentent la population enintention de traiter évaluée dans l’étude AZA-AML-001 (voir la rubrique4.1 pour l’indication autorisée).

L’efficacité et la sécurité de l’azacitidine ont été étudiées dansune étude de phase 3 internationale, multicentrique, contrôlée, en ouvert,sur groupes parallèles, chez des patients âgés de 65 ans et plus présentantune LAM de novo ou secondaire récemment diagnostiquée avec > 30 % deblastes médullaires selon la classification de l’OMS, qui n’étaient paséligibles à une GCSH. L’azacitidine plus BSC (n = 241) a été comparée auxCCR. Les CCR consistaient en BSC seul (n = 45), cytarabine à faible dose plusBSC (n = 158) ou chimiothérapie intensive standard avec cytarabine etanthracycline plus BSC (n = 44). Le choix d’un des trois CCR a été fait parle médecin pour chaque patient avant la randomisation. Les patients ont reçule CCR préalablement sélectionné s’ils n’étaient pas randomisés dans lebras de traitement par azacitidine. Parmi les critères d’inclusion, lespatients devaient avoir un indice de performance ECOG de 0 à 2 et présenterdes anomalies cytogénétiques de risque intermédiaire ou défavorable. Lecritère d’évaluation principal de l’étude était d’évaluer la duréede survie globale.

L’azacitidine a été administrée par voie SC à la dose de 75 mg/m2/jourpen­dant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours (cycle detraitement de 28 jours), pendant un nombre médian de 6 cycles (intervalle :1 à 28) ; les patients du groupe BSC seul ont été traités pendant un nombremédian de 3 cycles (intervalle : 1 à 20), les patients du groupe cytarabineà faible dose pendant un nombre médian de 4 cycles (intervalle : 1 à 25) etles patients du groupe chimiothérapie intensive standard pendant un nombremédian de 2 cycles (intervalle : 1 à 3, cycle d’induction plus 1 ou2 cycle(s) de consolidation).

Les paramètres individuels initiaux étaient comparables entre les groupesazacitidine et CCR. L'âge médian des patients était de 75,0 ans (intervalle: 64 à 91 ans), 75,2 % étaient caucasiens et 59,0 % étaient des hommes.Lors de l’inclusion, 60,7 % des patients présentaient une LAM sansspécification particulière, 32,4 % une LAM avec anomalies associées auxmyélodysplasies, 4,1 % une néoplasie myéloïde secondaire à un traitementet 2,9 % une LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes selon laclassification de l’OMS.

Dans l'analyse en ITT portant sur 488 patients (241 patients traités parazacitidine et 247 patients recevant un CCR), le traitement par azacitidine aété associé à une durée de survie médiane de 10,4 mois versus 6,5 moischez les patients recevant un CCR, soit une différence de 3,8 mois, avec unevaleur de p = 0,1009 selon un test du log-rank stratifié (bilatéral). Lerapport de risque (RR) pour l’effet du traitement a été de 0,85 (IC à 95 %= 0,69 ; 1,03). Les taux de survie à un an ont été de 46,5 % chez lespatients recevant l’azacitidine versus 34,3 % chez les patients recevantun CCR.

Le modèle à risques proportionnels de Cox ajusté pour les facteurspronos­tiques initiaux prédéfinis a montré un RR de 0,80 pour l’azacitidineversus CCR (IC à 95 % = 0,66 ; 0,99, p = 0,0355).

De plus, bien que l’étude n’ait pas eu la puissance nécessaire pourdémontrer une différence statistiquement significative dans la comparaison dugroupe traité par l’azacitidine aux groupes recevant les CCRprésélectionnés, la survie chez les patients traités par azacitidine a étéplus longue comparé aux options de traitement CCR, BSC seul et cytarabine àfaible dose plus BSC, et comparable à celle observée dans le bras recevant lachimiothérapie intensive standard plus BSC.

Dans tous les sous-groupes prédéfinis [âge (< 75 ans et ≥ 75 ans),sexe, groupe ethnique, indice de performance ECOG (0 ou 1 et 2), risquecytogénétique lors de l’inclusion (intermédiaire et défavorable), régiongéographique, classification OMS de la LAM (incluant LAM avec anomaliesassociées aux myélodysplasies), numération leucocytaire lors de l’inclusion(≤ 5 × 109/L et > 5 × 109/L), taux de blastes médullaires lors del'inclusion (≤ 50 % et > 50 %) et antécédents de SMD], il a étéobservé une tendance à un bénéfice de SG en faveur de l’azacitidine. Le RRpour la SG a atteint la significativité statistique dans quelques sous-groupesprédéfinis, dont les patients ayant un risque cytogénétique défavorable,les patients présentant une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies,les patients âgés de moins de 75 ans, les femmes et les patients blancs.

Les réponses hématologique et cytogénétique ont été évaluées par lesinvestigateurs et par le CRI avec des résultats comparables. Le taux deréponse globale (rémission complète [RC] + rémission complète avecrécupération incomplète de la numération sanguine [RCi]) déterminé par leCRI a été de 27,8 % dans le bras recevant l’azacitidine et de 25,1 % dansles bras sous CCR poolés. Chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCi, ladurée de rémission médiane a été de 10,4 mois (IC à 95 % = 7,2 ; 15,2)chez les patients recevant l’azacitidine et de 12,3 mois (IC à 95 % = 9,0 ;17,0) chez les patients recevant un CCR. Un bénéfice en termes de survie aégalement été démontré pour l’azacitidine par rapport aux CCR chez lespatients qui n’avaient pas obtenu de réponse complète.

Le traitement par azacitidine a amélioré les numérations sanguinespérip­hériques et a entraîné une diminution du besoin de transfusions deglobules rouges (GR) et de plaquettes. Un patient était considéré commedépendant des transfusions de globules rouges ou de plaquettes lors del’inclusion s’il avait reçu une ou plusieurs transfusions de GR ou deplaquettes au cours des 56 jours (8 semaines) précédant ou suivant larandomisation respectivement. Un patient était considéré comme indépendantdes transfusions de GR ou de plaquettes pendant la période de traitement s’iln’avait pas reçu de transfusions de GR ou de plaquettes pendant 56 joursconsécutifs au cours de la période de notification.

Chez les patients du bras azacitidine qui étaient initialement dépendantsdes transfusions de globules rouges, 38,5 % (IC à 95 % = 31,1 ; 46,2) sontdevenus indépendants des transfusions de GR pendant la période de traitementcontre 27,6 % (IC à 95 % = 20,9 ; 35,1) des patients des groupes CCR poolés.Chez les patients qui étaient initialement dépendants des transfusions deglobules rouges et qui sont devenus indépendants des transfusions pendant lapériode de traitement, la durée médiane d’indépendance aux transfusions deGR a été de 13,9 mois dans le bras azacitidine et n’a pas été atteintedans le bras CCR.

Chez les patients du bras azacitidine qui étaient dépendants destransfusions de plaquettes lors de l’inclusion, 40,6 % (IC à 95 % = 30,9 ;50,8) sont devenus indépendants des transfusions pendant la période detraitement contre 29,3 % (IC à 95 %= 19,7 ; 40,4) des patients des groupesCCR poolés. Chez les patients qui étaient initialement dépendants destransfusions de plaquettes et qui sont devenus indépendants des transfusionspendant la période de traitement, la durée médiane d’indépendance auxtransfusions de plaquettes a été de 10,8 mois dans le bras azacitidine et de19,2 mois dans le bras CCR.

La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l’aidedu questionnaire de base sur la qualité de vie de l’European Organization forResearch and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30). Les données de QdVLS ont puêtre analysées pour un sous-groupe de la population totale de l’étude.Malgré des limites dans l’analyse, les données disponibles semblent indiquerque les patients ne présentent pas une détérioration significative de laqualité de vie pendant le traitement par azacitidine.

Population pédiatrique

L’étude AZA-JMML-001 était une étude de phase II, internationale,mul­ticentrique, en ouvert, visant à évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodyna­mique, la sécurité et l’activité de l’azacitidine avant uneGCSH chez des patients pédiatriques atteints d’un SMD ou d’une LMMJavancé(e) nouvellement diagnostiqué(e). L’objectif principal de l’étudeclinique était d’évaluer l’effet de l’azacitidine sur le taux deréponse au Cycle 3, Jour 28.

Les patients (SMD, n = 10 ; LMMJ, n = 18, 3 mois à 15 ans ; 71 % degarçons) ont été traités par 75 mg/m² d’azacitidine par voieintraveineuse, quotidiennement les Jours 1 à 7 d’un cycle de 28 jourspendant un minimum de 3 cycles et un maximum de 6 cycles.

L’inclusion dans le bras SMD de l’étude a été arrêtée après10 patients SMD en raison du manque d’efficacité : aucune réponseconfirmée n’a été rapportée pour ces 10 patients.

Dans le bras LMMJ de l’étude, 18 patients (13 avec la mutation somatiquePTPN11, 3 avec NRAS et 1 avec KRAS, et 1 diagnostic clinique deneurofibromatose de type 1 [NF-1]) ont été inclus. Seize patients onteffectué 3 cycles de traitement et 5 ont terminé les 6 cycles. Un total de11 patients LMMJ a présenté une réponse clinique au Cycle 3, Jour 28, etparmi ces 11 sujets, 9 (50 %) avaient une réponse clinique confirmée(3 sujets avec une RCc et 6 sujets avec une RPc). Parmi la cohorte de patientsLMMJ traités par azacitidine, 7 patients (43,8 %) ont montré une réponseplaquettaire soutenue (numération ≥ 100 × 109/L) et 7 patients (43,8 %)ont nécessité une transfusion à la GCSH. La GCSH a pu être effectuée chez17 patients sur les 18.

En raison de sa conception (petit nombre de patients et différents facteursde confusion), cette étude ne permet pas de conclure si l’azacitidine avantla GCSH améliore la survie chez les patients LMMJ.

L’étude AZA-AML-004 était une étude de phase II, multicentrique et enouvert, visant à évaluer la sécurité, la pharmacodynamique etl’efficacité de l’azacitidine par rapport à l’absence de tout traitementanti­cancéreux chez l’enfant et le jeune adulte présentant une LAM en rechutemoléculaire après une RC1.

Sept patients (âge médian : 6,7 ans [intervalle : 2 à 12 ans] ; 71,4 %de garçons) ont été traités par 100 mg/m² d’azacitidine par voieintraveineuse quotidiennement les Jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jourspendant un maximum de 3 cycles.

Cinq patients ont passé une évaluation de la maladie résiduelle minimale(MRM) le Jour 84. 4 d’entre eux ont atteint une stabilisation moléculaire (n= 3) ou une amélioration moléculaire (n = 1) et 1 patient a présenté unerechute clinique. Six des 7 patients (90 % [IC à 95 % = 0,4 ; 1,0]) traitéspar l’azacitidine avaient reçu une greffe de cellules soucheshémato­poïétiques (GCSH).

En raison de la faible taille de l’échantillon, l’efficacité del’azacitidine chez les patients pédiatriques présentant une LAM ne peut pasêtre établie.

Voir la rubrique 4.8 pour des informations sur la sécurité.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration sous-cutanée d’une dose unique de 75 mg/m2,l’aza­citidine a été rapidement absorbée, avec un pic de concentration­plasmatique de 750 ± 403 ng/mL atteint 0,5 h après l’administrati­on(premier prélèvement effectué). La biodisponibilité absolue del’azacitidine administrée par voie sous-cutanée par rapport àl’azacitidine administrée par voie intraveineuse (doses uniques de 75 mg/m2)a été d’approximativement 89 % d’après l’aire sous lacourbe (ASC).

L’aire sous la courbe et la concentration plasmatique maximale (Cmax) del’azacitidine administrée par voie sous-cutanée ont été approximative­mentproportion­nelles dans l’intervalle de doses de 25 à 100 mg/m2.

Suite à l’administration intraveineuse, le volume de distribution moyen aété de 76 ± 26 L et la clairance systémique de 147 ± 47 L/h.

D’après les données in vitro, le métabolisme de l’azacitidine nesemble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), lesUDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et lesglutathion transférases (GST).

L’azacitidine subit une hydrolyse spontanée et une désamination par lacytidine désaminase. Au niveau des fractions hépatiques humaines S9, laformation des métabolites a été indépendante du NADPH, ce qui implique queles isoenzymes du cytochrome P450 ne contribuent pas au métabolisme del’azacitidine. Une étude in vitro de l’azacitidine sur des culturesd’hépa­tocytes humains indique qu’à des concentrations de 1,0 μM à100 μM (c.-à-d. jusqu’à 30 fois environ la concentration atteinte enpratique clinique), l’azacitidine n’a pas d’effet inducteur sur les CYP1A2, 2C19, 3A4 ou 3A5. Lors d’études visant à évaluer l’inhibitiond’une série d’isoenzymes du cytochrome P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1 et 3A4), l’azacitidine à des concentrations allant jusqu’à100 μM n’a pas eu d’effet inhibiteur. Il est donc improbable quel’azacitidine entraîne une induction ou une inhibition des isoenzymes CYP auxconcentrations plasmatiques atteintes en pratique clinique.

L’azacitidine est rapidement éliminée du plasma, avec une demi-vied’élimination (t½) moyenne, après administration sous-cutanée, de 41 ±8 minutes. Aucune accumulation n’est observée après l’administrati­onsous-cutanée de 75 mg/m2 d’azacitidine une fois par jour pendant 7 jours.L’éli­mination de l’azacitidine et/ou de ses métabolites se faitprincipalement par excrétion urinaire. Après administration intraveineuse etsous-cutanée de 14C-azacitidine, respectivement 85 % et 50 % de laradioactivité administrée ont été retrouvés dans les urines contre <1 % dans les selles.

Les effets de l’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2), du sexe, del’âge ou des origines ethniques sur les propriétés pharmacocinétiques del’azacitidine n’ont pas été formellement étudiés.

Population pédiatrique

Dans l’étude AZA-JMML-001, l’analyse pharmacocinétique a étéréalisée le Jour 7 du Cycle 1 auprès de 10 patients pédiatriques SMD et18 patients LMMJ (voir rubrique 5.1). L’âge médian (intervalle) despatients SMD était de 13,3 ans (1,9–15) et de 2,1 ans (0,2–6,9) pour lespatients LMMJ.

Après administration intraveineuse d’une dose de 75 mg/m²,l’aza­citidine atteint rapidement la Cmax en 0,083 heure, tant dans lapopulation SMD que LMMJ. Les moyennes géométriques de la Cmax étaient de1 797,5 et de 1 066,3 ng/mL, et les moyennes géométriques de l’ASC0-∞étaient de 606,9 et 240,2 ng.h/mL, pour les patients SMD et LMMJ,respecti­vement. Les moyennes géométriques du volume de distribution des sujetsSMD et LMMJ étaient de 103,9 et 61,1 L, respectivement. Il est apparu quel’exposition plasmatique totale de l’azacitidine était supérieure chez lessujets SMD ; toutefois, une variabilité inter-patient modérée à élevée aété observée tant pour l’ASC que pour la Cmax.

Les moyennes géométriques de t1/2 étaient de 0,4 et de 0,3 heure, et lesmoyennes géométriques de la clairance étaient de 166,4 et de 148,3 L/h pourSMD et LMMJ, respectivement.

Les données pharmacocinétiques de l’étude AZA-JMML-001 ont étérassemblées et comparées aux données pharmacocinétiques de 6 sujets adultesSMD ayant reçu 75 mg/m² d’azacitidine par voie intraveineuse de l’étudeAZA-2002-BA-002. La Cmax et l’ASC0-t moyenne étaient similaires entre lespatients adultes et les patients pédiatriques après administratio­nintraveineuse (2 750 ng/mL comparé à 2 841 ng/mL et 1 025 ng.h/mLcom­paré à 882,1 ng.h/mL, respectivement).

Dans l’étude AZA-AML-004, une analyse pharmacocinétique a étéréalisée auprès de 6 des 7 patients pédiatriques qui présentaient aumoins une concentration pharmacocinétique mesurable après l’administrati­ond’une dose (voir rubrique 5.1). L’âge médian (intervalle) des patientsprésentant une LAM était de 6,7 ans (2–12).

Après administration de plusieurs doses de 100 mg/m², les moyennesgéomé­triques de la Cmax et de l’ASC0-tau le Jour 7 du Cycle 1 étaient de1 557 ng/mL et de 899,6 ng.h/mL respectivement, avec l’observation d’uneforte variabilité interindividuelle (%CV de 201,6 % et de 87,8 %respecti­vement). Après l’administration intraveineuse, l’azacitidine arapidement atteint la Cmax (délai médian de 0,090 heure) avant de diminuer(moyenne géométrique de t1/2 de 0,380 heure). Les moyennes géométriques dela clairance et du volume de distribution étaient de 127,2 L/h et de 70,2 Lrespecti­vement.

L’exposition pharmacocinétique (à l’azacitidine) observée chez lesenfants présentant une LAM en rechute moléculaire après une RC1 étaitcomparable non seulement à l’exposition relevée à partir de donnéesgroupées portant sur 10 enfants présentant un SMD et sur 18 enfantspré­sentant une LMMJ, mais également à l’exposition à l’azacitidine­documentée chez des adultes présentant un SMD.

L’insuffisance rénale n’a pas d’effet majeur sur les paramètresd’ex­position pharmacocinétique de l’azacitidine après administrationsous-cutanée de doses uniques et répétées. Après administrationsous-cutanée d’une dose unique de 75 mg/m2, les valeurs d’expositionmo­yennes (ASC et Cmax) chez les patients présentant une insuffisance rénalelégère, modérée et sévère étaient augmentées de respectivement 11 à21 %, 15 à 27 % et 41 à 66 % par rapport aux sujets ayant une fonctionrénale normale. Cependant, l’exposition était dans le même intervallegénéral d’expositions que celles qui sont observées chez les sujets ayantune fonction rénale normale. Chez les patients présentant une insuffisancerénale, l’azacitidine peut être administrée sans ajustement posologiqueinitial, sous réserve que ces patients soient surveillés afin de détectertoute toxicité car l’azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétésprinci­palement par les reins.

Les effets des polymorphismes connus de la cytidine désaminase sur lemétabolisme de l’azacitidine n’ont pas été formellement étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’azacitidine induit des mutations génétiques et des aberrationschro­mosomiques dans les systèmes cellulaires de bactéries et de mammifères invitro. La carcinogénicité de l’azacitidine a été évaluée chez la souriset le rat. L’azacitidine a induit des tumeurs dans le systèmehémato­poïétique des souris femelles, lorsqu’elle a été administrée parvoie intrapéritonéale 3 fois par semaine pendant 52 semaines. Uneaugmentation de l’incidence des tumeurs du système lymphoréticulaire, despoumons, des glandes mammaires et de la peau a été observée chez les souristraitées par l’azacitidine administrée par voie intrapéritonéale pendant50 semaines. Une étude du potentiel tumorigène chez le rat a fait apparaîtreune augmentation de l’incidence des tumeurs testiculaires.

Les études d’embryotoxicité précoce chez la souris ont révélé unefréquence de 44 % de décès embryonnaires intra-utérins (résorption accrue)suite à une injection unique d’azacitidine par voie intrapéritonéale encours d’organogenèse. Des anomalies du développement cérébral ont étédétectées chez la souris sous azacitidine pendant ou avant la soudure de lavoûte palatine. Chez le rat, l’azacitidine n’a provoqué aucun effetindésirable lorsqu’elle était administrée avant l’implantation mais elles’est révélée clairement embryotoxique lorsqu’elle était administréependant l’organogenèse. Les anomalies fœtales survenues en coursd’organogenèse chez le rat ont été notamment : anomalies du SNC(exencépha­lie/encéphalocèle), anomalies des membres (micromélie, pied bot,syndactylie, oligodactylie) et autres (microphtalmie, micrognathie,la­paroschisis, œdème et anomalies costales).

L’administration d’azacitidine chez la souris mâle avantl’accouplement avec une femelle non traitée a entraîné une réduction de lafertilité et des pertes dans la descendance lors du développement embryonnaireet post-natal ultérieur. Le traitement des rats mâles a engendré uneréduction de la masse testiculaire et des épididymes, une diminution de lanumération des spermatozoïdes, une réduction des taux de grossesse, uneaugmentation du nombre d’embryons anormaux et des pertes embryonnaires accrueschez les femelles fécondées (voir rubrique 4.4).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Lorsque l’azacitidine est reconstituée en utilisant de l’eau pourpréparations injectables qui n’a pas été réfrigérée, la durée destabilité chimique et physique démontrée à l’utilisation pour lemédicament reconstitué est de 60 minutes à 25 °C et de 8 heures entre2 °C et 8 °C.

La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongéeen utilisant de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (entre2 °C et 8 °C) pour la reconstitution. Lorsque l’azacitidine estreconstituée en utilisant de l’eau pour préparations injectablesré­frigérée (entre 2 °C et 8 °C), la durée de stabilité chimique etphysique démontrée à l’utilisation pour le médicament reconstitué est de22 heures entre 2 °C et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit êtreutilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions deconservation du médicament reconstitué avant administration relèvent de laresponsabilité de l’utilisateur, mais ne doivent en aucun cas dépasser8 heures entre 2 °C et 8 °C en cas de reconstitution avec de l’eau pourpréparations injectables non réfrigérée ou 22 heures en cas dereconstitution avec de l’eau pour préparations injectables réfrigérée(entre 2 °C et 8 °C).

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre transparent de type I, muni d’un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle FluroTec gris foncé et d’une capsule amovible en aluminium decouleur blanche.

Présentation : 1 flacon

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

L’azacitidine est un médicament cytotoxique et, comme pour toute autresubstance potentiellement toxique, la manipulation et la préparation de lasuspension d’azacitidine doivent être réalisées avec précaution. Lesprocédures appropriées de manipulation et d’élimination applicables auxmédicaments anticancéreux doivent être respectées.

Si l’azacitidine reconstituée entre en contact avec la peau, rincerimmédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. Si elle entre encontact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau.

L’azacitidine doit être reconstituée avec de l’eau pour préparationsin­jectables. La durée de conservation du médicament reconstitué peut êtreprolongée en utilisant de l’eau pour préparations injectables réfrigérée(entre 2 °C et 8 °C) pour la reconstitution. Des informations sur laconservation du médicament reconstitué figurent ci-dessous.

1. Réunir les éléments suivants :

Flacon(s) d’azacitidine ; flacon(s) d’eau pour préparations injectables; gants chirurgicaux non stériles ; lingettes désinfectantes ; seringue(s)pour injection de 5 mL avec aiguille(s).

2. Aspirer 4 mL d’eau pour préparations injectables dans la seringue, enveillant à expulser toute bulle d’air présente dans la seringue.

3. Introduire l’aiguille de la seringue contenant les 4 mL d’eau pourpréparations injectables dans le bouchon en caoutchouc du flacond’azacitidine et injecter l’eau pour préparations injectables dans leflacon.

4. Retirer la seringue et l’aiguille, agiter vigoureusement le flaconjusqu’à obtenir une suspension trouble uniforme. Après reconstitution,cha­que mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine (100 mg/4 mL). Leproduit reconstitué se présente sous la forme d’une suspension troublehomogène dépourvue d’agglomérats. Jeter la suspension si elle contient degrosses particules ou des agglomérats. Ne pas filtrer la suspension aprèsreconstitution car cela pourrait éliminer la substance active. Tenir compte dufait que certains adaptateurs, dispositifs sans aiguille de type spikes etsystèmes fermés sont équipés de filtres ; ces dispositifs ou systèmes nedoivent donc pas être utilisés pour l’administration du médicamentrecon­stitué.

5. Nettoyer le dessus du bouchon et introduire une nouvelle seringue avecaiguille dans le flacon. Retourner le flacon et s’assurer que l’extrémitéde l’aiguille se situe en dessous de la surface du liquide. Tirer le pistonafin d’aspirer le volume de médicament correspondant à la dose appropriée,en veillant à expulser toute bulle d’air présente dans la seringue. Retirerla seringue avec aiguille du flacon et jeter l’aiguille.

6. Fixer solidement une aiguille pour injection sous-cutanée neuve (calibre25 recommandé) sur la seringue. Afin de réduire l’incidence des réactionslocales au site d’injection, l’aiguille ne doit pas être purgée avantl’injection.

7. Lorsque plus d’un flacon est nécessaire, réitérer les étapesci-dessus pour achever la préparation de la suspension. Si la dose requiertplus d’un flacon, elle doit être répartie de façon égale, par exemple,pour une dose de 150 mg = 6 mL, 2 seringues de 3 mL chacune. Une petitequantité de suspension peut rester dans le flacon et l’aiguille et il peut nepas être possible d’aspirer la totalité de la suspension du flacon.

8. Le contenu de la seringue doit être remis en suspension immédiatementavant l’administration. La seringue contenant la suspension reconstituée doitêtre laissée à température ambiante pendant 30 minutes au maximum avantl’adminis­tration jusqu’à ce qu’elle atteigne une température d’environ20 °C à 25 °C. Si ce délai de 30 minutes est dépassé, la suspensiondoit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit êtrepréparée. Pour remettre le produit en suspension, faire rouler la seringuevigou­reusement entre les paumes de la main jusqu’à obtenir une suspensiontrouble uniforme. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules oudes agglomérats.

La dose totale basée sur la surface corporelle peut être calculéeainsi :

Dose totale (mg) = dose (mg/m2) x surface corporelle (m²)

Le tableau suivant est proposé uniquement à titre d’exemple pour montrercomment calculer une dose d’azacitidine spécifique pour une surfacecorporelle moyenne de 1,8 m2.

Une fois reconstituée, l’azacitidine doit être injectée par voiesous-cutanée (introduire l’aiguille avec un angle de 45 à 90°) à l’aided’une aiguille de calibre 25 dans le haut du bras, la cuisse oul’abdomen.

Les doses supérieures à 4 mL doivent être injectées dans deux sitesdifférents.

Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injectiondoit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et enaucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou uneinduration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 052 5 9 : Poudre pour solution injectable en flacon (verre).Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en cancérologie,hé­matologie ou oncologie médicale.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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