AZACTAM 1 g, poudre et solution pour usage parentéral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AZACTAM 1 g, poudre et solution pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Poudre

Aztréonam

Quantité correspondant à aztréonam titrant1000 microgrammes/mg­.............­.............­.............­.......1 g

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solution pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réservé à l'adulte

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de l'aztréonam.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donnélieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactérien­sactuellement disponibles.

1 – Elles sont limitées chez l'adulte :

· Infections des voies urinaires hautes et basses compliquées ou non.

· Prostatites aiguës.

· Urétrites gonococciques.

2 – Elles sont limitées chez l'adulte aux infections sévères àbactéries gram (-) sensibles, à l'exclusion des méningites :

· Infections des voies urinaires hautes et basses, compliquées ou non

· Infections broncho-pulmonaires

· Septicémies

· Infections de la peau et des parties molles

· Infections intra-abdominales

· Infections gynéco-obstétricales

Au cours d'une part, des infections abdominales et gynéco-obstétricales­souvent à flore mixte, d'autre part, dans les traitements de premièreintention, notamment dans les infections broncho-pulmonaire et dans lesinfections de la peau et des parties molles, l'aztréonam en raison de sonspectre étroit devrait être associé à un autre antibiotique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'aztréonam s'administre par voie intramusculaire ou intraveineuse. Le choixde la posologie et de la voie d'administration dépend de la sensibilité desgermes en cause, de la localisation et de la sévérité de l'infection.

La dose maximale recommandée est de 8 g par jour.

· Chez le malade ambulatoire la voie intra-musculaire est la plusparticulière­ment indiquée :

o Dans les cystites aiguës ou les infections gonococciques non compliquéesà la posologie d'une dose unique de 1 gramme.

o Dans les infections urinaires hautes et/ou compliquées, à la posologiede 1 gramme deux fois par jour.

· Pour les infections sévères, l'aztréonam sera le plus souvent utilisépar voie intraveineuse directe ou perfusion courte. Dans les infections desévérité limitée, l’aztréonam sera utilisé à une posologie de 2 g à3 g par jour (1 gramme toutes les 12 à 8 heures).

o Dans les infections graves, les infections à Pseudomonas ou à germes desensibilité intermédiaire, cette posologie pourra être portée à 6 ou8 grammes maximum par 24 heures en 3 ou 4 injections.

En cas d'infections à germes multiples, l'association avec un antibiotiqueactif sur les germes Gram positif et/ou les anaérobies, est possible etsouhaitable.

Les patients âgés ont normalement une clairance de la créatininesupé­rieure à 30 ml/min et recevront donc la dose normalement recommandée. Sila clairance de la créatinine est inférieure à cette valeur, le schémaposologique sera ajusté (voir „insuffisance rénale“).

L'aztréonam étant éliminé principalement par le rein, il est recommandéd'ad­ministrer une dose initiale normale et les doses suivantes en se référantau tableau ci-après.

Ajustement posologique recommandé

Chez les malades qui, comme les hémodialysés, ont une clairance de lacréatinine correspondant à une insuffisance rénale sévère (<10 ml/min), une dose de charge de 1 ou 2 g sera donnée au départ, les dosesd'entretien seront du quart de la dose initiale, administrées à intervallesfixes de 6, 8 ou 12 heures.

Pour les infections graves, un huitième de la dose initiale sera ajoutéaprès chaque hémodialyse.

Il est recommandé de diminuer la posologie de 20 à 25% en cas detraitements de longue durée chez les patients atteints d’une maladiechronique du foie, en particulier en cas de cirrhose alcoolique associée à uneinsuffisance rénale.

L'aztréonam s'administre par voie intramusculaire ou par voieintraveineuse.

L'aztréonam sera dissous dans de l'eau pour préparation injectable, aucunagent anesthésique local n'étant nécessaire.

3 ml pour 1 g

Pour une bonne reconstitution, la solution doit être secouéevigoure­usement.

· Injection intraveineuse directe

o L'aztréonam 1 g, sera dissous dans 10 ml d'eau pour préparationin­jectable. La solution sera injectée lentement en 3 à 5 minutes.

· Perfusion de 20 à 60 minutes

o Après dissolution dans 3 ml d'eau pour préparation injectable, lasolution sera diluée dans le soluté de perfusion choisi pour obtenir unedilution de 50 ml à 100 ml par gramme d'aztréonam.

o L'injection peut être administrée dans la tubulure de perfusion àcondition d'interrompre l'administration d'une éventuelle autre drogue.

L'aztréonam peut être dilué dans la plupart des solutés de perfusion eten particulier (NaCl 4,5 et 9 pour mille – glucose 5 et 10 pour centmannitol 5 à 10 pour cent).

L'aztréonam ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ouantibiotiques.

Dans les cas de perfusion simultanée de deux solutions par une tubulure enY, cesser provisoirement l'administration de l'autre soluté pendant laperfusion d'aztréonam.

Voie Intraveineuse.

Voie intramusculaire.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’aztréonam ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Réactions allergiques

Les antibiotiques, comme les autres médicaments, doivent être administrésavec précaution chez les patients ayant des antécédents de réactionsaller­giques avec des composés structurellement apparentés. Lors de la survenued’une réaction allergique, l’aztréonam doit être arrêté et untraitement adapté doit être mis en place. Les réactions gravesd’hyper­sensibilité peuvent nécessiter l’administration d’épinéphrineet d’autres mesures d’urgence.

· Risque d’encéphalopathie

Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (crisesconvulsives, confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvementsanormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance­rénale.

· Insuffisance rénale ou hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux, une surveillanceap­propriée est recommandée durant le traitement (voir rubrique 4.2 ajustementde la posologie (diminution)).

· Affections hématologiques et cutanées graves

Des anomalies graves du bilan sanguin (incluant la pancytopénie) et desanomalies graves cutanées (incluant la nécrolyse épidermique toxique) ontété rapportées lors de l’utilisation de l’aztréonam. En cas demodifications graves de l’hémogramme ou de troubles cutanés, il estrecommandé d’arrêter l’aztréonam.

· Convulsions

Des convulsions ont rarement été rapportées lors de la prise desbéta-lactamines incluant l’aztréonam (voir rubrique 4.8).

· Diarrhée associée à Clostridium difficile

Des diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont étérapportées lors de l’utilisation de presque tous les antibactériens dontl’aztréonam, et peuvent varier d’une forme légère de diarrhée à unecolite fatale.

Une DACD doit être envisagée chez tous les patients développant unediarrhée après un traitement antibiotique. Un examen détaillé desantécédents médicaux est nécessaire car une DACD peut survenir plus de deuxmois après l’administration de l’agent antibactérien. Si une DACD estsuspectée ou confirmée, un traitement antibiotique en cours ne ciblant pasC.difficile peut nécessiter d’être interrompu. Les médicaments inhibant lepéristaltisme ne doivent pas être administrés.

· Allongement du temps de prothrombine / augmentation de l’activité desanticoagulan­ts oraux

L’allongement du temps de prothrombine a rarement été rapporté chez lespatients traités par aztréonam.

Par ailleurs, de nombreux cas d'augmentation de l'activité desanticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant desantibiotiques dont les béta lactamines. La gravité du contexte infectieux ouinflammatoire, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme desfacteurs de risque. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsde l’administration concomitante de ce médicament avec les anticoagulantso­raux. La posologie des anticoagulants oraux peut nécessiter un ajustement afinde maintenir le niveau recherché d’anticoagulation (voir rubriques4.5 et 4­.8).

· Administration concomitante avec les aminoglycosides

Si un aminoglycoside est administré de façon concomitante avecl’aztréonam, notamment lors de l’utilisation de fortes doses ou lors d’untraitement prolongé, la fonction rénale doit être surveillée en raison de lanéphrotoxicité et de l’otoxicité des antibiotiques de la famille desaminoglycosides.

· Prolifération de micro-organismes non sensibles

L’administration des antibiotiques peut favoriser la prolifération demicro-organismes non sensibles, incluant les organismes gram + et leschampignons. Si une surinfection survient au cours du traitement, des mesuresappropriées doivent être prises.

· Sujets présentant une hypersensibilité aux bêta-lactamines(Pé­nicillinesCép­halosporines) : l'utilisation de l'aztréonam doit êtreextrêmement prudente.

· Sujets présentant une insuffisance rénale :

o L'aztréonam étant éliminé principalement par le rein, la posologiesera adaptée au degré de l'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

o L'aztréonam est dialysable, environ 50 pour cent de la dose en4 heures.

· Sujets présentant une insuffisance hépatique :

o L'expérience de l'utilisation de l'aztréonam est limitée. Chez ce typede malade, une surveillance biologique appropriée est donc recommandée.

L'aztréonam ne contient pas de sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· L'administration concomitante de probénécide ou de furosémide etd'aztréonam entraîne des augmentations faibles des taux sériquesd'aztré­onam.

· Les études pharmacocinétiques concernant les doses uniques n'ont pasindiqué d'interactions cinétiques importantes entre l'aztréonam et lagentamicine, la nafcilline sodique, la céfradine, la clindamycine ou lemétronidazole.

· Aucun effet antabuse n'a été noté lors d'ingestion d'alcool. Cependant,éviter la prise de boissons alcoolisées.

· Acide valproïque, valpromide : risque de survenue de crises convulsives,par diminution des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque ou duvalpromide. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptationéven­tuelle de la posologie de l’acide valproïque ou du valpromide.

· Eosinophilies transitoires.

· Elévation des transaminases (SGOT – SGPT) et des PhosphatasesAl­calines.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'aztréonam chez la femmeenceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidenced'effets délétères sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Néanmoins, enraison du passage placentaire et du passage dans la circulation sanguinefœtale, par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation­d'AZACTAM pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme nejustifie le traitement avec aztréonam.

Après administration unique chez un petit effectif de femme, une faibleconcentration d'aztréonam a été retrouvée dans le lait maternel (moins de 1%des concentrations sériques maternelles). En conséquence, l'allaitement estpossible.

Aucune donnée sur l’effet de l’aztréonam sur la fertilité humainen’est disponible. Chez les rats, aucun effet sur la fertilité n'a étéobservé avec le traitement par l'aztréonam (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines notamment du fait de la survenuepossible d'encéphalopathie (ex : convulsions, confusion, troubles de laconscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) (voir rubriques 4.4,4.8, 4.9).

4.8. Effets indésirables

Le tableau présenté ci-dessous a été élaboré selon la classificationdes systèmes d'organes proposé par MedDRA (classe de systèmes d'organe ettermes préconisés).

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1000 à< 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rare (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

*Habituellement réversible pendant le traitement et sans signes évidents ousymptômes d’anomalie hépatobiliaire

aVoir rubrique 4.4

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (crisesconvulsives, confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvementsanormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance­rénale.

En cas de surdosage avéré et si nécessaire, l’aztréonam peut êtreéliminé par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. L’aztréonam peutêtre éliminé par hémofiltration artérioveineuse continue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, AUTRESBETALAC­TAMINES, MONOBACTAMES, code ATC : J01DF01.

L'aztréonam est une bêta-lactamine monocyclique de la familleMonobactame.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 4 mg/l et R > 32 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aztréonam, du fait de sa résorption intestinale pratiquement nulle, (<1 pour cent) est administré par voie parentérale.

La résorption musculaire, après injection intramusculaire, est voisine de100 pour cent.

Concentrations sériques chez le sujet sain :

· Voie intramusculaire : après injection de 1 g, le pic sérique atteintau bout d'une heure, est de 46 microgrammes/ml. Les taux sériques restentsupérieurs à 4 microgrammes/ml pendant huit heures et à 1 microgrammes/mlpen­dant douze heures.

· Voie intraveineuse : après injection de 1 g et de 2 g, lesconcentrations sériques respectives sont de 125 et 242 microgrammes/ml dèsla 5ème minute. Huit heures après, les taux sériques respectifs sont de :3 et 6 microgrammes/ml. Douze heures après une perfusion courte de 1 à2 g, les taux résiduels sont respectivement de l'ordre de 0,9 et1,8 micro­grammes/ml, excédant encore les CMI 90 de la plupart desEnterobacteries, Neisseria et Haemophilus.

· Une heure après une injection I.M., I.V. d'une même dose lesconcentrations sériques sont comparables puis diminuent suivant des pentessimilaires.

· L'administration de doses réitérées toutes les huit heures pendant7 jours n'entraîne pas d'accumulation sérique.

1,7 heure en moyenne (1,6 à 2 heures) indépendamment de la dose et de lavoie d'administration.

L’aztréonam diffuse dans tous les secteurs de l'organisme (liquidesbiolo­giques et tissus).

CONCENTRATIONS EXTRAVASCULAIRES D'AZTREONAM APRES UNE DOSEPARENTERA­LE UNIQUE

56 pour cent.

L'aztréonam est faiblement métabolisé. 87 pour cent sont éliminés parle rein et en faible proportion par la bile sous forme inchangée ; lesmétabolites sont inactifs.

· Urine : l'élimination se fait principalement par le rein (60 à 70 pourcent d'une dose intramusculaire ou intraveineuse sont éliminés sous formeinchangée dans l'urine au cours des huit premières heures).

· Fécès : environ 12 pour cent d'une dose unique d'aztréonam marquésont retrouvés dans les fécès, à la fois sous forme active et inactive.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de reproduction sur deux générations conduite chez le rat,aucun effet sur la fertilité n'était rapporté. La dose maximale utiliséedans cette étude était équivalente à 2,9 fois la dose thérapeutique­maximale recommandée (8g/ jour). Une légère diminution de la survie despetits était rapportée à la forte dose uniquement.

Des études de toxicité pour le développement embryo-foetal réaliséeschez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de potentielembry­ofoetotoxique ou tératogène à des doses journalières maximalesrespec­tivement 2,2 et 1,5 fois supérieures à la dose thérapeutique maximalerecom­mandée.

Aucun effet sur le développement des petits n'était observé dans uneétude de toxicité péri-post-natale conduite chez le rat. La dose maximaleutilisée dans cette étude était équivalente à 2,2 fois la dosethérapeutique maximale recommandée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre

L-arginine.

Solvant

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

La solution reconstituée d’aztréonam est incompatible avec la céfradine,le métronidazole et la nafcilline.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à température ambiante (15°C à 25°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 flacon (verre) de poudre + 1 ampoule (verre) de solvant de 3 ml.

1 flacon (verre) de poudre.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 710 1 5 : 1 flacon (verre) de poudre + 1 ampoule (verre) desolvant de 3 ml.

· 34009 369 208 5 9 : 1 flacon (verre) de poudre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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