AZYTER 15 mg/g, collyre en solution en récipient unidose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AZYTER 15 mg/g, collyre en solution en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Azithromycine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..14,3 mg

Sous forme d’azithromyci­nedihydrate..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......15 mg

Pour 1 g de solution

Un récipient unidose de 250 mg de solution contient 3,75 mgd’azit­hromycine dihydrate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution en récipient unidose.

Solution huileuse limpide, incolore à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AZYTER est indiqué pour le traitement curatif local antibactérien desconjonctivites dues à des germes sensibles (voir rubriques 4.4 and 5.1) :

Conjonctivites bactériennes purulentes, chez les enfants (de la naissance à17 ans) et les adultes.

Conjonctivites trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis, chez les enfants(de la naissance à 17 ans) et les adultes (voir rubrique 4.4 « Utilisationchez les nouveau-nés »).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes:

Instiller 1 goutte dans le cul-de-sac conjonctival 2 fois par jour, matinet soir, pendant 3 jours.

Il n’est pas nécessaire de prolonger le traitement au-delà de3 jours.

Le respect de la posologie est important pour le succès du traitement.

Sujets âgés :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Voie ophtalmique.

Il doit être recommandé au patient :

de se laver les mains soigneusement avant et après l’instillation,

d’éviter de toucher l’œil ou les paupières avec l’embout durécipient unidose,

de jeter le récipient unidose après utilisation, et de ne pas le conserverpour une utilisation ultérieure.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (azithromycine) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le collyre ne doit pas être injecté, ni avalé.

Le collyre ne doit pas être utilisé en injection péri- ouintra-oculaire.

En cas de réaction allergique, le traitement doit être arrêté.

Le patient doit être prévenu qu’il n’est pas nécessaire de continuerles instillations du collyre après la fin du traitement au-delà du troisièmejour, même s’il subsiste des signes résiduels de conjonctivite­bactérienne.

Un soulagement des symptômes est généralement observé dans les 3 jours.En l’absence de signe d’amélioration après 3 jours, il faut reconsidérerle diagnostic.

Les lentilles de contacts ne doivent pas être utilisées en cas deconjonctivite bactérienne.

Des cas d’hépatites fulminantes, pouvant aboutir à une insuffisancehé­patique menaçant le pronostic vital, ont été rapportés suite àl’administration d’azithromycine par voie systémique. Par voie ophtalmique,ce risque n’est pas attendu dans la mesure où l’exposition systémique àla substance active est négligeable (voir rubrique 5.2).

Hypersensibilité

Comme avec l’érythromycine et d’autres macrolides, de rares réactionsaller­giques graves incluant œdème angioneurotique et réaction anaphylactiqu­e(rarement fatales), des réactions cutanées telles que des cas de pustuloseexan­thématique aiguë généralisée (PEAG), des cas de syndrome deStevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (NET) (rarementfatales) et des cas de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont étérapportées.

Certaines de ces réactions avec l'azithromycine ont entraîné dessymptômes récurrents et ont nécessité une période d'observation et detraitement plus longue. Si une réaction allergique se produit, le médicamentdoit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré. Lesmédecins doivent savoir que les symptômes allergiques peuvent réapparaîtreà l'arrêt du traitement symptomatique.

Concernant le traitement de la conjonctivite trachomateuse, aucune étudecomparative d’efficacité ou de sécurité n’a été réalisée avec AZYTERchez les enfants âgés de moins de 1 an. Cependant, il n’y a pas deproblèmes connus de tolérance ou de différence dans la physiopathologie de lamaladie conduisant à exclure son utilisation chez les enfants de moins de 1 andans cette indication, si l’on tient compte de l’expérience cliniqueacquise avec AZYTER d’une part chez chez les enfants âgés de plus de 1 andans le cadre du traitement de la conjonctivite trachomateuse et d’autre part,chez les enfants à partir de la naissance dans le cadre d’un traitement de laconjonctivite bactérienne purulente.

Utilisation chez les nouveau-nés

Selon le consensus international sur les maladies de l’œil et du tractusgénital susceptibles d’être transmises aux nouveau-nés, les conjonctivitesnon trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis et les conjonctivites dues àNeisseria gonorrhoeae requièrent un traitement systémique.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, uneconjonctivite peut accompagner une infection systémique (par exemple :pneumonie, bactériémie) due à Chlamydia trachomatis. En cas de suspicion, untraitement systémique est requis.

Le traitement n’est pas destiné à être utilisé en prophylaxie desconjonctivites bactériennes du nouveau-né.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d’interaction n’a été réalisée avecAZYTER.

Compte tenu de l’absence de taux plasmatique détectable d’azithromycinelors de l’administration d’AZYTER par voie ophtalmique (voir rubrique 5.2),aucune interaction médicamenteuse décrite avec l’azithromycine administréepar voie orale n’est attendue avec le collyre.

En cas de traitement concomitant par un autre collyre, instiller les collyresà 15 minutes d'intervalle. AZYTER doit être le dernier produit instillé.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucun effet pendant la grossesse n’est attendu dans la mesure oùl’exposition systémique à l’azithromycine est négligeable.

AZYTER peut être utilisé pendant la grossesse.

D’après des données limitées, l’azithromycine est excrétée dans lelait maternel, mais les doses et la quantité disponible au niveau systémiquesont faibles. De ce fait, les quantités absorbées par le nouveau-né sontnégligeables. En conséquence, l’allaitement est possible pendant letraitement.

Les données obtenues chez l’animal ne suggèrent pas d’effet d’untraitement par azithromycine sur la fécondité mâle ou femelle. Les donnéeschez l’Homme sont manquantes. Cependant, aucun effet sur la féconditén’est attendu dans la mesure où l’exposition systémique àl’azithromycine est négligeable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

La vision peut être brouillée de façon transitoire après instillation. Ilest alors recommandé au patient de ne pas conduire, ni d’utiliser de machinesjusqu’à ce que la vision normale soit rétablie.

4.8. Effets indésirables

Lors des études cliniques réalisées avec AZYTER et conformément auxdonnées de sécurité d'emploi après sa mise sur le marché, les signes etsymptômes suivants liés au traitement ont été rapportés :

Affections du système immunitaire

Peu fréquent (³1/1000, <1/100)

Angiœdème*, hypersensibilité.

Troubles oculaires

Très fréquents (³1/10)

Gêne oculaire (prurit, brûlures, picotements) à l’instillation.

Fréquents (³1/100, <1/10)

Vision floue, sensation d’œil collé, sensation de corps étranger àl’instillation.

Peu fréquents (³1/1000, <1/100)

Conjonctivite*, conjonctivite allergique*, kératite*, eczéma despaupières*, œdème des paupières*, allergie oculaire*, hyperhémiecon­jonctivale, augmentation des larmoiements à l’instillation, érythème despaupières.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Nécrolyse épidermique toxique$, syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques$, syndrome deStevens-Johnson$, dermatite exfoliative$, pustulose exanthématique aiguëgénéralisée (PEAG) $.

* effets indésirables n’ayant pas été observés au cours des étudescliniques menées avec AZYTER. L’inclusion de ces effets indésirables estbasée sur les données après commercialisation. La fréquence a été établiesur la base de 3/X, avec X représentant la taille totale de la populationtraitée sur l’ensemble des études et essais cliniques concernés, soit 3/879correspondant à la fréquence « peu fréquent ».

$ par extrapolation de l’exposition systémique

Dans les études cliniques pédiatriques, le profil de sécurité étaitcomparable à celui des adultes et aucun nouvel effet indésirable n’a étéidentifié. Les profils de sécurité dans les différents sous-groupespédiatriques restaient comparables (voir rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Après administration malencontreuse intraveineuse ou orale, la quantitétotale d’azithromycine dans un récipient unidose, suffisante pour traiter lesdeux yeux, est trop faible pour induire des effets secondaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques, code ATC : S01AA26.

L'azithromycine est un macrolide de seconde génération, appartenant à laclasse des azalides.

Cet antibiotique inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liantà la sous-unité 50 S du ribosome et en empêchant la translocation­peptidique.

Mécanismes de résistance

Il est généralement rapporté que la résistance de différentes espècesbactériennes aux macrolides est associée à trois mécanismes : modificationde la cible, inactivation de l’antibiotique ou altération du transportanti­biotique (efflux). Différents systèmes de pompes à efflux ont étédécrits chez les bactéries. Chez les streptocoques, un système d’effluximportant contrôlé par les gènes mef aboutit à une résistance limitée auxmacrolides (phénotype M). La modification de la cible par des méthylasescon­trôlées par les gènes erm (phénotype MLSB) peut entraîner unerésistance croisée vis-à-vis de plusieurs classes d’antibiotiques (voirci-après).

La résistance croisée est totale entre l’érythromyci­ne,l’azithromy­cine, les autres macrolides et les lincosamides et lesstreptogramines B pour Streptococcus pneumoniae, les streptocoquesbêta-hémolytiques du groupe A, Enterrococcus spp. et Staphylococcus aureus, ycompris S. aureus résistant à la méticilline (SARM).

Des mutants constitutifs de souches présentant une résistante inductibleavec erm(A) ou erm© peuvent être sélectionnés in vitro à des fréquencesbasses ~10–7 ufc en présence d’azithromycine.

Concentrations critiques

L’établissement de la liste des micro-organismes présentée ci-dessous atenu compte des indications (voir rubrique 4.1).

Les concentrations critiques et le spectre d’activité in vitro présentésci-dessous sont applicables à l’utilisation systémique. Ces concentrationsne sont pas directement transportables à l’utilisation topique oculaire enraison des concentrations atteintes in situ et des conditions physicochimiqu­eslocales qui peuvent modifier l’activité générale de l’antibiotique ausite d’application.

Selon l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing),les concentrations critiques suivantes ont été définies pourl’azithro­mycine :

Haemophilus influenzae. : sensible ≤ 0,12 mg/l et résistant >4 mg/l

Moraxella catarrhalis : sensible ≤ 0,5 mg/l et résistant >0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae : sensible ≤ 0,25 mg/l et résistant >0,5 mg/l

Staphylococcus spp.* : sensible ≤ 1,0 mg/l et résistant >2,0 mg/l

Streptococcus pneumoniae : sensible ≤ 0,25 mg/l et résistant >0,5 mg/l

Streptococcus A, B, C, G : sensible ≤ 0,25 mg/l et résistant >0,5 mg/l

<em>spp. inclut toutes les espèces du genre.</em>

Pour les autres espèces listées, l'EUCAST indique que les sensibilitésob­tenues pour l'érythromycine peuvent être utilisées pourl'azithro­mycine.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenirun avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament danscertaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence dela résistance locale.

Tableau : spectre d’activité antibactérienne de l’azithromycine pourdes espèces bactériennes correspondant aux indications

* Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles isolées dansles indications approuvées.

$ Espèce naturellement intermédiaire

1 Les conjonctivites dues à Neisseria gonorrhoeae requièrent un traitementsys­témique (voir rubrique 4.4).

Informations issues des essais cliniques

Conjonctivites trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis

AZYTER a été évalué dans une étude randomisée, menée sur 2 mois,réalisée en double insu et comparant AZYTER à une dose uniqued’azithro­mycine administrée par voie orale, chez 670 enfants (âgés de1 à 10 ans) ayant un trachome. Le critère principal d’efficacité étaitla guérison clinique à J60, soit le stade TF0 (TF = inflammationtracho­mateuse-folliculaire) (selon l’échelle simplifiée de l’OMS). A J60,le taux de guérison clinique avec AZYTER instillé 2 fois par jour pendant3 jours (96,3%) était non-inférieur à celui de l’azithromycine orale(96,6%).

L’efficacité clinique d’AZYTER (instillé deux fois par jour pendant3 jours) dans le traitement de masse curatif et prophylactique du trachomed’une population entière (à partir de la naissance) a été évaluée dansune étude de phase IV multicentrique, ouverte, simple bras menée dans unerégion au nord du Cameroun (112 000 patients). Trois périodes de traitementannuel ont été réalisées. Le critère principal d’efficacité était laprévalence du trachome actif, c'est-à-dire le trachome inflammatoire­folliculaire ou le trachome inflammatoire intense (TF+TI0 ou TF+TI+). Pourl’analyse, l’évaluation clinique du trachome a été réalisée chaqueannée sur un échantillon de 2400 enfants âgés de ≥ 1 an à < 10 anssélectionnés par randomisation. La prévalence du trachome actif (TF+TI0 ouTF+TI+) qui était de 31,1% pour l’Année 0 (avant les instillationsd’A­ZYTER) a chuté à 6,3% pour l’Année 1 et à 3,1% pour les Années2 et 3.

Dans toute la population traitée, il n’y a pas eu d’effets indésirablessérieux en relation avec le produit de l’étude.

Conjonctivites bactériennes purulentes

AZYTER a été évalué dans une étude randomisée, les investigateurs eninsu, comparant AZYTER instillé 2 fois par jour pendant 3 jours, à latobramycine 0,3% collyre instillée toutes les 2 heures pendant 2 jours puis4 fois par jour pendant 5 jours, chez 1043 sujets (population en intention detraiter) ayant une conjonctivite bactérienne purulente. Parmi eux, ont étéinclus 109 enfants âgés de 11 ans maximum, dont 5 nouveau-nés (0 à27 jours) et 38 nourrissons et jeunes enfants (28 jours à 23 mois). Dans lapopulation per protocole (n=471), il n’y avait aucun nouveau-né et seulement16 nourrissons et jeunes enfants. L’étude clinique a été réalisée dansdifférentes zones géographiques en Europe, Afrique du Nord et Inde. Lecritère principal d’efficacité était la guérison clinique à J9(population per protocole), définie par un score de 0 pour l’hyperhémiecon­jonctivale bulbaire et les sécrétions purulentes. A J9, le taux deguérison clinique avec AZYTER (87,8%) était non-inférieur à celui observésous tobramycine (89,4%). Le taux de guérison microbiologique sous AZYTERétait comparable à celui obtenu avec la tobramycine.

L’efficacité et la sécurité d’AZYTER ont été démontrées chez lespatients pédiatriques ≤ 18 ans dans une étude randomisée, en simple insu(investigateur masqué). Cette étude comparait AZYTER à la tobramycine chezles 282 patients analysés répondant au diagnostic de conjonctivite­bactérienne purulente (le sous-groupe 0 jour – < 24 mois incluait148 patients). Les patients ont reçu soit de l’AZYTER, instillé deux foispar jour pendant 3 jours, soit de la tobramycine 0,3% collyre, instilléetoutes les deux heures pendant 2 jours puis quatre fois par jour pendant5 jours. Le critère d’efficacité principal était la guérison clinique del’œil le plus affecté à J3 pour les patients ayant une culture bactériennepositive à J0. La guérison clinique de l’œil le plus affecté à J3 a étésignificati­vement supérieure dans le groupe AZYTER (47%) par rapport au groupetobramycine (28%). A J7, 89% des patients traités par AZYTER étaient guériscontre 78 % des patients traités par tobramycine. Concernant la résolutionbac­tériologique à J7, aucune différence statistique n’a été retrouvéeentre les deux groupes de traitement.

AZYTER (instillé deux fois par jour pendant 3 jours) a été bien tolérédans tous les groupes d’âge de cette importante étude réalisée dans unepopulation pédiatrique. Les effets observés chez les patients pédiatriquesont déjà été observés chez les adultes ; aucun nouvel effet indésirablen’a été identifié chez les sujets pédiatriques. De plus, pourl’évolution clinique, aucune tendance liée à l’âge n’a pu être miseen évidence. La courte durée du traitement avec l’azithromycine à 1,5%, lefaible nombre d’instillations nécessaires et la facilité d’instillationdes gouttes chez les enfants ont été appréciés aussi bien par les enfantsque par les parents.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’azithromycine n’est pas détectée dans le sang des patientsprésentant une conjonctivite bactérienne après instillation d’AZYTER à laposologie préconisée (limite de détection : 0,0002 µg/ml de plasma).

Population pédiatrique

Les études de pharmacocinétique n’ont été réalisées que chez lesadultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, l’azithromycine a causé une phospholipidose réversible.Cet effet a été observé après des expositions par voie orale environ300 fois supérieures à l’exposition humaine maximale après administratio­noculaire, ce qui indique peu de pertinence par rapport à l’usageclinique.

Les investigations électrophysio­logiques ont montré que l’azithromyci­neprolonge l’intervalle QT.

Potentiel carcinogène

Aucune étude à long terme n’a été menée sur l’animal pour évaluerle potentiel carcinogénique.

Potentiel mutagène

Aucun effet délétère sur les gènes et les chromosomes n’a étéidentifié dans des tests in vivo et in vitro.

Reproduction

Aucun effet tératogène n’a été observé lors des étudesd’embry­otoxicité effectuées sur le rat, après administration oraled’azithro­mycine. Chez le rat, les doses d’azithromycine de 100 et200 mg/kg de poids corporel/jour ont conduit à un léger retard del’ossification fœtale et à de la prise de poids maternel. Toujours chez lerat, les études péri- et post-natales comprenant un traitement de50 mg/kg/jour d’azithromycine et au-delà ont révélé un léger retard dedéveloppement. Ces effets ont été observés après administration orale àdes expositions environ 1000 fois supérieures aux expositions observés aprèsadministration oculaire chez l’homme. En raison de cette marge de sécuritéélevée, ces effets ne présagent pas d’un risque quelconque pour lareproduction chez l’homme.

Toxicité oculaire

L’administration oculaire d’AZYTER deux ou trois fois par jour pendant28 jours chez l’animal n’a pas eu d’effet toxique local ousystémique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Triglycérides à chaîne moyenne.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après première ouverture du récipient unidose : la solution doit êtreutilisée immédiatement.

Jeter le récipient unidose ouvert immédiatement après premier usage.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver les récipients unidoses dans le sachet, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,25 g en récipient unidose en polyéthylène basse densité, conditionnésen sachet.

Boîte de 6 récipients unidoses.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES THEA

12 RUE LOUIS BLERIOT

63017 CLERMONT-FERRAND CEDEX 2

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 382 038 2 0 : 0,25 g en récipient unidose (PEBD) ; boîtede 6

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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