BACLOFENE SUN 0,05 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BACLOFENE SUN 0,05 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Baclofène....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........0,05 mg

Pour une ampoule de 1 ml.

Excipients :

1 ampoule de 1 ml de solution injectable contient 3,5 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution injectable claire et incolore avec un pH compris entre 5,0 et7,0 et une osmolarité comprise entre 260 et 320 mosm/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes

Evaluation de la réponse à une injection par voie intrathécale debaclofène dans la spasticité chronique sévère associée à une sclérose enplaques, à des lésions d'origine médullaire ou cérébrale ne pouvant pasêtre traitée avec succès par un traitement standard.

Patients pédiatriques (âgés de 4 à 18 ans)

Le baclofène intrathécal est indiqué chez les patients, âgés de 4 à18 ans, souffrant de spasticité chronique sévère d'origine médullaire oucérébrale (associée à un traumatisme, une sclérose en plaques ou touteautre pathologie médullaire) ne répondant pas à d’autres médicamentsan­tispastiques administrés oralement (y compris, le baclofène oral) et/ou chezles patients présentant des effets indésirables intolérables aux doses oralesefficaces.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour les injections de la dose-test sous forme de bolus, BACLOFENE SUN estadministré par ponction lombaire ou via un cathéter inséré dans l’espacesous‑a­rachnoïdien. Lors du traitement chronique, la solution de baclofèneest administrée par voie intrathécale au moyen d’une pompe implantable quidélivre la solution de manière continue dans l’espace sous‑arachnoïdi­en(pompes certifiées UE).

Afin de déterminer la posologie optimale, chaque patient doit subir unephase de test avec un bolus intrathécal de baclofène, suivie d’une périodeindividuelle de détermination de la dose qui se déroulera avec une extrêmeprudence avant l’instauration d’un traitement d’entretien.

Les phases de dose-test, d'implantation et de détermination de la dosed'adminis­tration par voie intrathécale doivent être effectuées dans deshôpitaux spécialisés sous surveillance médicale stricte supervisée par unpraticien expérimenté afin d'assurer un suivi continu des patients.

Afin de déterminer la posologie optimale de BACLOFENE SUN, chaque patientdoit subir une phase de test avec un bolus intrathécal de BACLOFENE SUN0,05 mg/1 ml au cours d’une phase de test initiale, suivie d'une périodeindividuelle de détermination de la dose qui se déroulera avec une extrêmeprudence avant l'instauration d'un traitement d'entretien.

Cette procédure est nécessaire en raison des différences de la dosethérapeutique de baclofène nécessaire pour chaque patient. L'administrationau long cours de BACLOFENE SUN 10 mg/20 ml et de BACLOFENE SUN 10 mg /5 ml estobtenue au moyen d'une pompe implantable permettant la libération de lasolution de baclofène dans le liquide céphalorachidien.

Avant d'administrer BACLOFENE SUN, une myélographie de l'espacesous-arachnoïdien doit être réalisée chez les patients présentant unespasticité post-traumatique. En cas de signes radiologiques d'arachnoïdite, letraitement par BACLOFENE SUN ne doit pas être instauré.

Avant d'administrer BACLOFENE SUN, la clarté et l'absence de coloration dela solution doivent être vérifiées. Seules les solutions exemptes departicules doivent être utilisées. Un solution trouble ou décolorée ne doitpas être utilisée et doit être éliminée. La solution contenue dansl'ampoule est stable, isotonique, sans pyrogène ni antioxydant et a un pHcompris entre 5 et 7.

Chaque ampoule est à usage unique.

Baclofene SUN 0.05 mg/1 ml solution injectable

Phase de test (chez des patients hospitalisés)

Avant de débuter le traitement à long terme par BACLOFENE SUN, la réponsedes patients au baclofène doit être évaluée lors d'une phase de test. Cettephase est réalisée en utilisant le BACLOFENE SUN 0,05 mg/ml, solutioninjectable. La dose-test est habituellement administrée non diluée parcathéter intrathécal ou ponction lombaire. La dose-test initiale est de25 µg à 50 µg de baclofène, ce qui correspond à 1/2 ampoule ou 1 ampoulede BACLOFENE SUN 0,05 mg/ml.Une dose-test de 25 µg est recommendée chez lesenfants. La dose doit être administrée par mélange avec le liquidecéphalo­rachidien (LCR) (barbotage) durant 1 minute (ou plus). La dose peutêtre augmentée par paliers de 25 µg, à des intervalles d'au moins24 heures, jusqu'à l'obtention d'une dose-test maximum de 100 µg,comme suit:

Table 1

Après chaque bolus intrathécal le patient doit être surveillé pendant4 à 8 heures.

L'action d'une dose unique administrée en bolus intrathécal commencegénéra­lement une demi-heure à une heure après l'administration. L'effetantispas­tique maximal débute environ 4 heures après l'administration et durependant 4 à 8 heures. Le délai d'action, le pic d'activité et la duréed'action varient d'un patient à l'autre et dépendent de la dose administrée,de la sévérité des symptômes, et du mode et de la vitesse d'administrati­on.Une réduction cliniquement significative du tonus musculaire, de la fréquenceou de la sévérité des spasmes doit être observée pour considérer qu'il y aeu une réponse au traitement. Si une dose-test de 2 ampoules de BACLOFENE SUN0,05 mg/ml (correspondant à 100 µg de baclofène) n'est pas suffisante, laposologie ne doit pas être augmentée et le traitement ne doit pas êtrepoursuivi.

La tolérance la dose-test peut varier d'un individu à l'autre. Si dessymptômes de surdosage (coma) sont survenus chez un patient après unedose-test unique de 25 µg, le traitement doit être instauré uniquement enmilieu hospitalier disposant de moyens de réanimation.

Populations particulières

Chez les patients présentant une circulation anormale du LCR due, parexemple, à un blocage causé par une inflammation ou un traumatisme, le retardde diffusion de BACLOFENE SUN peut diminuer son activité antispastique etaugmenter la survenue d'effets indésirables (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été menée avec le baclofène par voie intrathécalechez des patients insuffisants rénaux. Compte tenu de la diminution de laclairance rénale, il peut être nécessaire de réduire la posologie chez lespatients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée avec le baclofène par voie intrathécalechez des patients insuffisants hépatiques. Aucun ajustement posologique n’estrecommandé chez ces patients puisque le foie ne joue pas un rôle significatifdans le métabolisme du baclofène après administration par voie intrathécalede baclofène. De ce fait, l’exposition systémique au médicament n’est pascensée être impactée par une insuffisance hépatique (voir rubriques5.1 et 5­.2).

Patients pédiatriques

L’expérience chez les enfants âgés de moins de 6 ans estlimitée ;

L’utilisation du baclofène n’est pas recommandée chez les enfantsâgés de moins de 4 ans en raison du manque de données sur la sécuritéd’emploi.

La dose-test initiale administrée par ponction lombaire chez les patientsâgés de 4 à 18 ans doit être de 25 à 50 µg/jour, selon l’âge et lataille de l’enfant. Chez les patients n’ayant pas répondu, la dose peutêtre augmentée par paliers de 25 µg/jour, à des intervalles d'au moins24 heures. La dose-test ne doit pas dépasser 100 µg/jour chez les patientspédia­triques.

Patients âgés

Dans des études cliniques, des patients âgés de plus de 65 ont ététraités avec BACLOFENE SUN sans que des problèmes spécifiques aient étéobservés. L'expérience avec les comprimés de baclofène montre, toutefois,que la fréquence de survenue des effets indésirables peut être plusimportante chez cette catégorie de patients. La survenue des effetsindésirables doit être surveillée avec attention chez lespatients âgés.

Arrêt de traitement

Aucune limite spécifique à la durée du traitement n'est prévue.

A l'exception des situations d'urgence liées au surdosage ou à la survenued'effets indésirables graves, le traitement doit toujours être arrêté enréduisant progressivement la dose. BACLOFENE SUN ne doit pas être interrompubru­talement. Un arrêt brutal de l'administration par voie intrathécale debaclofène, qu'elle qu'en soit la cause, peut se manifester par une fièvreimportante, une altération de la conscience, une exacerbation de la spasticitépar effet rebond et une rigidité musculaire et dans de rares cas ceci a conduità des crises d'épilepsie/état de mal épileptique, une rhabdomyolyse, unedéfaillance multi viscérale et le décès (voir rubrique 4.4).

Un arrêt brutal de BACLOFENE SUN, particulièrement aux doses supérieuresà celles recommandées, peut entraîner une augmentation importante de laspasticité. L'arrêt brutal du traitement avec des comprimés de baclofène aaussi été suivi de confusion mentale, de troubles de la sensibilité,d'al­tération de la conscience avec hallucinations, de crises d'épilepsie/étatde mal épileptique, et parfois d'une exacerbation de la spasticité,par­ticulièrement après un traitement à long terme.

Syndrome de sevrage

Un arrêt brutal de l'administration par voie intrathécale de baclofène,qu'elle qu'en soit la cause, peut se manifester par une fièvre importante, unealtération de la conscience, une exacerbation de la spasticité par effetrebond et une rigidité musculaire et dans de rares cas ceci a conduit à descrises d'épilepsie/état de mal épileptique, une rhabdomyolyse, unedéfaillance multi viscérale et le décès (voir rubrique 4.4).

Les symptômes dus à l'arrêt du traitement peuvent être confondus avecceux d'une intoxication. Ceci nécessite aussi l'hospitalisation du patient.

Traitement du syndrome de sevrage

Le diagnostic rapide et l'admission dans un service d'urgence ou deréanimation sont importants pour prévenir la mise en jeu du pronostic vitalainsi que les effets systémiques dus à l'arrêt de l'administration par voieintrathécale de baclofène.

L’efficacité de BACLOFENE SUN administré par le système de perfusionSyncroMed a été démontrée dans des études cliniques. Ce systèmed’admi­nistration sous-cutané, implanté généralement au niveau de la paroiabdominale, possède un réservoir rechargeable. Ce système est connecté à uncathéter intrathécal sous-cutanée jusqu’à l’espace subarachnoïdien. Iln’y a pas d’expérience confirmée avec d’autres systèmes de pompesimplantables.

L'administration intrathécale de baclofène à l'aide d'un systèmeimplantable ne doit être pratiquée que par un médecin expérimentépos­sédant les compétences requises. Il est extrêmement important de respecterscru­puleusement les instructions spécifiques du fabricant en ce qui concernel'implan­tation, la programmation de la pompe et/ou le remplissage duréservoir.

4.3. Contre-indications

BACLOFENE SUN ne doit pas être administré dans les cas suivants:

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· épilepsie pharmaco-résistante.

BACLOFENE SUN doit être administré uniquement dans l'espacesous-arachnoïdien. BACLOFENE SUN ne doit pas être administré par voieintraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou épidurale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par le baclofène intrathécal est précieux mais dangereux.Une évaluation préopératoire minutieuse est obligatoire.

Il est essentiel que les risques de cette méthode de traitement soientconnus avec précision par le patient, les médecins qui le soignent et tous lessoignants. Toutes les personnes qui participent au traitement ou aux soins dupatient doivent être clairement informées des symptômes de sous dosage et desurdosage, des procédures nécessaires en cas d'intoxication, ainsi que desmesures à prendre à domicile en ce qui concerne la pompe et le sited’insertion.

Avant de commencer le traitement par BACLOFENE SUN, tout autre traitementantis­pastique doit être interrompu progressivement.

Nodule inflammatoire à l'extrémité du cathéter implanté

Des cas de nodule inflammatoire à la pointe du cathéter implanté pouvantentraîner une atteinte neurologique grave, y compris une paralysie, ont étérapportés. Bien qu'ils aient été signalés avec le baclofène, ils n'ont pasété confirmés par l'IRM ou l'histopathologie.

Les symptômes les plus fréquents associés au noduleinflamma­toire sont:

1) diminution de la réponse thérapeutique (aggravation de la spasticité,récidive d’une spasticité auparavant bien contrôlée, symptômes desevrage, faible réponse aux augmentations progressives de doses ou auxadministrations plus fréquentes ou plus fortement dosées),

2) douleur,

3) déficit / dysfonction neurologique.

Les cliniciens doivent surveiller attentivement les patients recevant untraitement intrarachidien à la recherche de nouveaux signes ou symptômesneuro­logiques. Les cliniciens devraient utiliser leur jugement médicalconcernant la surveillance la plus appropriée spécifique aux besoins médicauxde leurs patients pour identifier les signes avant-coureurs et les symptômes denodule inflammatoire particulièrement si des composés médicamenteux ou desmélanges contenant des opioïdes sont utilisés. Chez les patients présentantde nouveaux signes ou symptômes neurologiques évocateurs d'un noduleinflamma­toire, envisager une consultation neurochirurgicale car de nombreuxsymptômes de la masse inflammatoire ne sont pas différents des symptômesressentis par les patients atteints de spasticité sévère de leur maladie.Dans certains cas, un examen par imagerie est parfois nécessaire pour confirmerou exclure le diagnostic de nodule inflammatoire.

Surveillance des patients

Le patient doit être sous surveillance étroite jusqu’à la stabilisationde son état. Le praticien, le patient et le personnel médical et les autrespersonnes impliquées dans le traitement doivent être informés des risques dece traitement. En particulier, les symptômes de surdosage ou de sevrage, lesmesures à prendre dans ces cas, l’entretien de la pompe et du sited’implantation doivent être connus.

Phase de dose-test

Une surveillance attentive des fonctions respiratoire et cardiovascula­iredoit être exercée pendant l'administration de la dose-test initiale. Ceci estparticulièrement important, chez les patients atteints d'une pathologiecardiaque ou pulmonaire et d'un déficitdes muscles respiratoires. Une attentiondoit être portée au risque accru de dépression respiratoire chez les patientstraités par des benzodiazépines ou des opiacés.

Implantation de la pompe

Les sujets doivent être indemnes de tout syndrome infectieux au moment de laphase de test au BACLOFENE SUN 0,05 mg/ml, car une infection systémique peutaugmenter le risque de complications chirurgicales. De plus, une infectionsystémique peut compliquer les tentatives d'ajustement de la dose. Uneinfection locale ou un cathéter mal installé peut également conduire à desproblèmes d’administration pouvant entrainer un sevrage soudain au baclofèneSUN et ses symptômes associés (voir la rubrique 4.4 – Précautionspar­ticulières d'emploi, rubrique «sevrage»).

Remplissage du réservoir

Le remplissage du réservoir doit être effectué par un personnel compétentet expérimenté conformément aux instructions fournies par le fabricant de lapompe. Les moments auxquels doit être réapprovisionnée la pompe doivent êtresoigneusement calculés pour éviter que le réservoir ne se vide complètement,ceci pouvant aboutir au retour d’une spasticité ou de symptômespoten­tiellement mortels liés au sevrage de baclofène SUN (voir rubrique4.4 – Précautions particulières d'utilisation, rubrique «Sevrage»).

Lors du remplissage de la pompe, il faut veiller à ne pas déverser lecontenu du cathéter dans l'espace intrathécal. Le remplissage doit êtreréalisé dans des conditions d’asepsie rigoureuses afin d’éviter lacontamination microbienne et l'infection. Une extrême prudence est demandée aucours du remplissage de pompe lorsque celle-ci est équipée d'un orificed'injection qui permet un accès direct au cathéter intrathécal car uneinjection directe dans le cathéter à travers l'orifice d'accès pourraitprovoquer un surdosage mortel. Notes complémentaires concernant l’ajustementpo­sologique.

Le maintien d'une certaine spasticité peut être parfois nécessaire pour lastation debout et l'équilibre de la marche, ainsi que dans d’autresfonctions. Dans ce cas, afin d’éviter une faiblesse musculaire excessive etpour prévenir le risque de chute, BACLOFENE SUN sera administré avecprécautions.

De plus, il peut être important de maintenir un certain tonus musculaire etdes spasmes occasionnels des muscles pour favoriser la fonction circulatoire etprévenir la formation éventuelle de thromboses veineuses profondes.

Sevrage

Un arrêt brutal de l'administration de BACLOFENE SUN, qu'elle qu'en soit lacause, qui se manifeste par une exacerbation de la spasticité par effet rebond,un prurit, des paresthésies (picotements ou brûlure) et une hypotension aété à l'origine de séquelles dont un état d'hyper-réactivité avec desspasmes rapides incontrôlés, une hyperthermie et des symptômes évocateursd'un syndrome malin des neuroleptiques, par ex., altération de la conscience etrigidité musculaire. Dans de rares cas, ceci a conduit à des crisesd'épilep­sie/état de mal épileptique, une lyse musculaire (rhabdomyolyse), destroubles de la coagulation (coagulopathie), une défaillance multi-viscérale etle décès.

Tous les patients recevant un traitement par baclofène par voieintrathécale sont potentiellement à risque de développer un syndrome desevrage.

Les symptômes précoces du syndrome de sevrage au baclofène incluent laréapparition de la spasticité initiale, des démangeaisons, une hypotension etdes paresthésies. Certains symptômes tardifs du syndrome de sevrageressemblent à ceux d'un dysfonctionnement du système autonome, d'une infectionou sepsis, d'une hyperthermie maligne, du syndrome malin des neuroleptiques outout autre signe accompagnant un état hypermétabolique ou une rhabdomyolyse­avancée.

Les patients et les soignants doivent être informés de l'importance du bonsuivi du calendrier des visites de remplissages du réservoir de la pompe et dessignes et symptômes du sevrage au baclofène, en particulier ceux observés audébut du syndrome de sevrage (par exemple, une priaprisme).

Les autres symptômes de l'arrêt brutal du traitement sont: hallucinations,état psychotique, états maniaques ou paranoïaques, céphalées sévères etinsomnie. Une crise dysautonomique accompagnée d'une insuffisance cardiaque aété observée dans un cas chez un patient présentant un syndrome ressemblantau syndrome de l'homme raide.

Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage sont survenus dans lespremières heures à quelques jours suivant l'interruption du traitement par lebaclofène. La raison fréquente de l'arrêt brutal de l'administrati­onintrathécale est un dysfonctionnement du cathéter (en particulier, desproblèmes de déconnexion, un faible volume dans le réservoir de la pompe etl’expiration de la durée de vie de la batterie de la pompe).

La confirmation rapide du diagnostic et l'admission dans un service d'urgenceou de réanimation sont importants pour prévenir la mise en jeu du pronosticvital ainsi que les effets systémiques dus à l'arrêt de l'administration parvoie intrathécale de baclofène. Le traitement recommandé est la reprise del'administration par voie intrathécale de baclofène à la même dose ouapproximativement la même dose que celle administrée avant l'interruption del'administration par voie intrathécale de baclofène. Toutefois, si la reprisede l'administration par voie intrathécale de baclofène est retardée, letraitement avec un agoniste GABA comme le baclofène administré par voie oraleou entérale, ou avec des benzodiazépines administrées par voie orale,entérale ou intraveineuse peut prévenir les séquelles potentiellemen­tmortelles. Cependant, il n'existe aucune garantie que la simple administrationde baclofène par voie orale ou entérale soit suffisante pour empêcher laprogression des symptômes de sevrage du baclofène par voie intrathécale.

BACLOFENE SUN 0,05 mg/ml contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pardose maximale de 2 ml (correspondant à 100 µg de baclofène), c'est-à-direessentiellement „sans sodium“.

Précautions dans des populations particulières de patients

Chez les patients présentant une circulation anormale du LCR, l'activitéantis­pastique du produit peut être altérée par sa mauvaise diffusion.

Les troubles psychotiques, la schizophrénie, les états confusionnels ou lamaladie de Parkinson peuvent être aggravés par un traitement par baclofènepar voie orale. Les patients souffrant de ces maladies doivent donc êtretraités avec prudence et être sous étroite surveillance.

Une attention particulière doit être accordée aux patients épileptiques,car des crises ont parfois été rapportées lors de surdosage ou lors d’unsevrage de Baclofen SUN, comme aux dosages thérapeutiques.

Le baclofène intrathécal doit être utilisé avec prudence chez lespatients présentant des antécédents de dysautonomie La présence de stimulinociceptifs ou l'arrêt brutal du baclofène SUN pourrait induire un épisodedysauto­nomique.

Le baclofène doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance cérébrovasculaire ou respiratoire.

Un effet de Baclofen SUN sur les maladies sous-jacentes non liées auSystème Nerveux Central (SNC) est peu probable car sa disponibilité­systémique est nettement plus faible qu'après l'administration orale. Lesobservations après un traitement par baclofène par voie orale suggèrent unecertaine prudence chez les patients présentant des antécédents d'ulcèregastro-intestinal et d'hypertonie pré-existante des sphincters.

Précautions chez les patients pédiatriques

Pour les patients présentant une spasticité due à un traumatisme crânien,il est recommandé de ne pas poursuivre le traitement au baclofène à longterme tant que les symptômes de la spasticité ne sont pas stables(c'est-à-dire au moins un an après le traumatisme)

Lors de l’utilisation chez l’enfant pour perfusion intrathécale continueà long terme, il convient de s’assurer que celui-ci présente une massecorporelle suffisante pour permettre l’implantation de la pompe. L'utilisationdu baclofène dans la population pédiatrique doit être prescrite uniquementpar des médecins spécialistes possédant les connaissances et l'expériencené­cessaires. Il y a très peu de données cliniques sur l'innocuité etl'efficacité du baclofène chez les enfants de moins de quatre ans.

Insuffisance rénale

Après administration orale de baclofène des effets neurologiques sévèresont été rapportées chez des patients insuffisants rénaux. Ainsi lebaclofène doit être administré avec précaution chez les patientsinsuf­fisants rénaux.

Dans de rares cas, des taux élevés d’ASAT, de phosphatase alcaline et deglucose dans le sérum ont été reportés lors de l'utilisation du baclofènepar voie orale.

Patients âgés (>65 ans)

Les patients âgés sont plus sensibles aux effets indésirables dubaclofène oral pendant la phase d’adaptation posologique et ceci peut aussiêtre le cas pour le baclofène intrathécal.

Scoliose

La survenue d’une scoliose ou l’aggravation d’une scoliosepréexis­tante a été rapportée chez des patients traités par Baclofène SUN.Des signes de scoliose doivent être recherchés régulièrement lors d’untraitement par Baclofène SUN.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interactions n’a été réalisée.

La co-administration d'autres agents intrathécaux avec Baclofen SUN n'estpas recommandée. Avant la mise en route de la perfusion de baclofène soussurveillance médicale, il est conseillé de réduire ou d’interrompre, demanière progressive, tout traitement antispastique oral en cours.

L’expérience de l’utilisation du baclofène en association avec destraitements systémiques n’est pas suffisante pour prédire les interactions.Aussi, la faible exposition systémique au baclofène observé aprèsadministration intrathécale pourrait réduire les interactionsphar­macocinétiques potentielles (voir rubrique 5.2).

L'expérience avec le baclofène par voie orale suggère que :

Alcool et autres produits affectant le système nerveux central

L’administration concomitante de Baclofen SUN avec d’autres médicamentsdé­presseurs du Système Nerveux Central (par ex., les analgésiques, lesneuroleptiques, les benzodiazépines, les anxiolytiques) ou avec l’alcool,peut majorer l’effet sédatif du Baclofène.

En particulier, la prise concomitante d’alcool doit être évitée étantdonné que les interactions avec l’alcool ne sont pas prévisibles.

Antidépresseurs tricycliques

L’association des comprimés à base de baclofène avec certainsmédicaments du traitement de la dépression (antidépresseurs tricycliques)risque d’augmenter l'hypotonie musculaire. Pour cette raison, une telleinteraction ne peut être exclue en cas d’association de BACLOFENE SUN avecles antidépresseurs tricycliques.

Antihypertenseurs

L’association des comprimés à base de baclofène avec les traitementsan­tihypertenseurs risque de majorer l’effet antihypertenseur. La pressionartérielle doit être surveillée régulièrement en cas d’administrati­onconcomitante de BACLOFENE SUN et de médicaments antihypertenseurs. Si possible,la posologie du médicament antihypertenseur doit être réduite.

Morphine

Un cas de chute de la pression artérielle a été rapporté en casd’association de BACLOFENE SUN avec la morphine. Il ne peut pas être excluque, dans certains cas, des troubles respiratoires ou du système nerveuxcentral puissent apparaitre. Pour cette raison, il faut garder à l’esprit lerisque d’augmentation de ces troubles en cas d’association avec les opiacéset les benzodiazépines.

Anesthésiques

L’utilisation concomitante du baclofène intrathécal et des anesthésiques­généraux (par ex., fentanyl, propofol) peut augmenter le risque de troublescardiaques et de crises d’épilepsie. Aussi, la prudence est de rigueur lorsde l’administration d’anesthésiques à des patients traités par lebaclofène intrathécal.

Lévodopa/ inhibiteur de la DOPA-décarboxylase

L’utilisation concomitante du baclofène oral et de la lévodopa/inhibiteur de la DOPA-décarboxylase augmente le risque d’effets indésirablestels que hallucinations visuelle, état confusionnel, céphalées et nausées.Une aggravation du syndrome parkinsonien a aussi été rapportée. Aussi, laprudence est de rigueur lors de l’administration du baclofène intrathécal àdes patients traités par lévodopa/ inhibiteur de la DOPA-décarboxylase.

Jusqu’à présent, il n’y a pas d’information concernantl’ad­ministration concomitante de BACLOFENE SUN et d’autres médicamentsad­ministrés par voie intrathécale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation du baclofène chez la femme enceinte sontlimitées. Après administration intrathécale de baclofène, des faiblesquantités de baclofène peuvent été détectées dans le plasma maternel (voirrubrique 5.2). Le baclofène passe la barrière placentaire et a montré deseffets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Contrairement àl'administration orale, baclofène intrathécale n'est pas tératogène chez lasouris, le rat et le lapin (voir rubrique 5.3). BACLOFENE SUN ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus du traitementpour la mère sont supérieurs aux éventuels risques pour l’enfant.

Le baclofène est excrété dans le lait maternel. Les données disponiblessont insuffisantes pour connaître les concentrations dans le lait maternel.BACLOFENE SUN ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, sauf si lesbénéfices attendus du traitement pour la mère sont supérieurs aux éventuelsrisques pour l’enfant.

Les études chez l’animal ont montré que le baclofène intrathécaln’est pas susceptible d’avoir des effets sur la fertilité dans desconditions normales d’utilisation (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BACLOFENE SUN a une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. La consommation d’alcool augmentecette influence.

Les effets dépressants du système nerveux central (SNC) tels que lasomnolence et la sédation ont été rapportés chez des patients traités parle baclofène. Les autres effets indésirables inclus l’ataxie, leshallucinations, la diplopie, la vision floue et les symptômes de sevrage.L’uti­lisation d’équipements ou de machines peut être dangereuse.

Chez les patients traités avec du baclofène par voie intrathécale,l’ap­titude à conduire des véhicules et à utiliser des machines doit êtreévaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Certains des effets indésirables énumérés ci-dessous ont été rapportéschez des patients présentant une spasticité d'origine médullaire, maispourraient également survenir chez des patients présentant une spasticitéd'origine cérébrale. Les effets indésirables les plus fréquents dans lesdeux populations sont indiqués ci-dessous.

Les effets indésirables (tableau 2) sont listés par classe d’organe(clas­sification MedDRA). Au sein de chaque classe d’organe les effetsindésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante. Au sein dechaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordregravité décroissante. De plus, les catégories de fréquence utilisent laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10000 et <1/1000) et très rare (< 1/10000), incluant les cas isolés, inconnu (nepouvant pas être estimé sur la base des données disponibles).

Tableau 2

Effets indésirables liés au système d’administration

Il peut s'agir d'un nodule inflammatoire à la base du cathéter, d’undéplacement/un vrillage/une rupture (déchirure) du cathéter avec descomplications possibles, infection du site d'implantation, méningite,sep­ticémie, épanchement séreux de la « poche de pompe » et un hématomeassocié à un risque possible d'inflammation, d'un dysfonctionnement de lapompe et d'une fuite de LCR, ainsi que d'une perforation de la peau à longterme, d'un surdosage ou d'un sous-dosage en raison d'une mauvaise manipulationet dans certains cas une relation causale avec le baclofène ne peut pas êtreexclue (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dès les premiers signes de surdosage au BACLOFENE SUN, le patient doit êtrehospitalisé si ce dernier est traité en ambulatoire.

Une attention doit être portée aux symptômes de surdosage tout au long dutraitement, et plus particulièrement pendant la phase de test et la phased’ajustement posologique, et lors de la reprise du traitement par BACLOFENESUN après une interruption.

Dans un cas, un patient adulte présentait des signes de surdosage sévère(coma) après l'injection d'une dose unique de 25 µg de baclofène (BACLOFENESUN). À l'inverse, des doses quotidiennes de 4000 µg ont été nécessaireset tolérées dans des cas isolés (études allemandes). La plus faible doselétale rapportée dans les études allemandes est de 4000 µg, et la dose laplus élevée survécue sans séquelle est de 20000 microgramme de baclofène(BAC­LOFENE SUN).

Symptômes de surdosage

Hypotonie musculaire excessive, vertiges, sédation, crises épileptiques,perte de conscience, hypothermie, hypersalivation, nausées et vomissements.

Dépression respiratoire, apnée et coma en cas de surdosage massif. Unsurdosage grave peut survenir par l'administration involontaire du contenu ducathéter, des erreurs dans la programmation de la pompe, des augmentations dedose excessivement rapides ou un traitement concomitant avec le baclofène parvoie orale. Un dysfonctionnement éventuel de la pompe doit également êtrerecherché.

Traitement du surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le traitement du surdosage auBACLOFENE SUN. En général, les mesures à prendre sont:

· retrait en urgence de la solution de baclofène de la pompe,

· les patients présentant une dépression respiratoire doivent êtreintubés jusqu’à l’élimination complète du baclofène.

· Assistance des fonctions cardiovasculaires. En cas de convulsions, lediazépam doit être administré avec beaucoup de précaution par voieintraveineuse.

· La tension artérielle, le pouls, la température corporelle, le rythmecardiaque et la fréquence respiratoire doivent être syrveillés.

S'il est possible de le faire sans intervention chirurgicale, le cathéterintrathécal doit être déconnecté de la pompe dès que possible, et leliquide de perfusion peut être retiré avec du LCR (jusqu'à 30–40 ml estsuggéré).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : myorelaxants, autres médicaments à actioncentrale, code ATC : M03BX01.

Le baclofène est un dérivé p-chlorophényle de l'acidegamma-aminobutyrique (GABA), qui est ubiquitaire dans le système nerveuxcentral et qui est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC.

Baclofène ralentit à la fois la transmission réflexe monosynaptique etpolysynaptique dans la moelle épinière en stimulant les récepteurs GABAß. Lebaclofène est un analogue chimique du neurotransmetteur inhibiteur de l'acidegamma-aminobutyrique (GABA).

La transmission neuromusculaire n'est pas affectée par le baclofène. Lebaclofène exerce un effet antinociceptif. Dans les atteintes neurologiques quis'accompagnent de spasmes des muscles squelettiques, le baclofène produit uneffet clinique favorable sur les contractions musculaires réflexes et atténueconsidé­rablement les spasmes douloureux, l'automatisme et le clonus. Lebaclofène améliore la mobilité du patient, facilite la prise en charge sansaide et facilite la kinésithérapie.

Les gains importants qui en découlent comprennent l'amélioration de lamarche, de la prévention et de la guérison des ulcères de décubitus et demeilleurs modèles de sommeil en raison de l'élimination des spasmesmusculaires douloureux. En outre, les patients éprouvent une amélioration dela fonction de la vessie et du sphincter et la cathétérisation est facilitée,ce qui représente une amélioration significative de la qualité de vie dupatient. Le baclofène a des propriétés dépressives générales sur le SNC,provoquant sédation, somnolence et dépression respiratoire etcardiovasculaire.

Baclofen lorsqu'il est introduit directement dans l'espace intrathécal,permet un traitement efficace de la spasticité avec des doses au moins100 fois plus petites que celles pour l'administrati­on orale.

En bolus intrathécal

Le début de l'action est généralement d'une demi-heure à une heure aprèsl'adminis­tration d'une dose intrathécale unique. L'effet spasmolytique maximalest observé environ 4 heures après l'administration, l'effet dure de 4 à8 heures. Le début, la réponse maximale et la durée d'action peuvent varierselon la sensibilité individuelle des patients en fonction de la dose et de lasévérité des symptômes, ainsi que de la méthode et de la vitessed'admi­nistration du médicament.

En perfusion continue

L'action antispastique du baclofène est d'abord observée 6 à 8 heuresaprès la mise en place de la perfusion continue. L'activité maximale estobservée en 24 à 48 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La disponibilité systémique du baclofène administré par voieintrathécale est considérablement moins importante qu’après uneadministration par voie orale (comprimés de baclofène).

En raison de la lente circulation du LCR et du gradient de concentration dubaclofène entre le LCR lombaire et le LCR cisternal, les paramètresciné­tiques observés dans ce liquide tel que décrit ci-dessous doivent êtreinterprétés à la lumière d’une très grande variabilité intra- etinter-patients.

Une perfusion directe dans l’espace l'espace sous-arachnoïdien permetd’éviter les processus d'absorption et ainsi d'accéder aux récepteurs de lacorne postérieure de la moelle épinière.

L’administration directe de baclofène dans l'espace céphalo-rachidienpermet un traitement efficace de la spasticité avec des doses qui sont au moins100 fois inférieurs à celles du traitement par voie orale (comprimés debaclofène).

Après administration en bolus intrathécal unique ou perfusion de courtedurée, le volume de distribution varie de 22 à 157 ml. La moyenne de 75 mlcorrespond approximativement au volume de LCR chez l’homme, ce qui indique quele baclofène y est principalement distribué. En perfusion intrathécalecon­tinue de doses quotidiennes de 50 à 1200 µg, l'état d'équilibre estatteint en 1 à 2 jours, avec des taux de baclofène de 130 à 1 240 ng/mldans le LCR lombaire. A l'état d'équilibre, en perfusion intrathécalecon­tinue de doses quotidiennes de 95 à 190 µg, il existe un gradient deconcentration moyen de 4/1 entre le LCR lombaire et cisternal (limites: 1,8/1 à8,7/1). Ceci est valable quelle que soit la position corporelle du patient. Les3 dosages de solution de baclofène (densité : 1,003 ± 0,001 g/cm3 à23°C) sont pratiquement de même densité que le LCR humain (densité :1,006–1,008 g/cm3). En perfusion intrathécale aux doses usuelles, lesconcentrations plasmatiques de baclofène sont inférieures à 5 ng/ml (≤10 ng/ml chez l’enfant) et sont donc en dessous de la limite dequantification analytique.

Après administration en bolus intrathécal unique ou perfusion de courtedurée de 50 à 135 µg de baclofène, la demi-vie d'élimination rachidienneest de 1 à 5 heures. Après une administration unique en bolus ou aprèsperfusion dans l'espace sous-arachnoïdien à l'aide d'une pompe implantable, laclairance moyenne rachidienne est d'environ 30 ml/h (ce qui correspond au tauxde renouvellement physiologique du LCR). Ainsi, la quantité de baclofèneperfusée pendant 24 heures est presque complètement éliminée avec le LCR aucours de cette même période. Le baclofène, est éliminé de la circulationsan­guine, sous forme inchangée par voie urinaire. Un métabolite (l'acidebêta-(p-chlorophényl)-gamma-hydroxybutyrique) formé en petites quantitésdans le foie par désamination oxydative est inactif. Les études suggèrent quele baclofène n'est pas métabolisé dans le LCR. D'après les donnéesactuellement disponibles, les autres voies d'élimination ne sont pasconsidérées comme importantes.

D'après l'expérimentation animale, il est évident que la substance actives'accumule dans le LCR après administration de doses élevées. Il n'a pasété étudié dans quelle mesure cette constatation est pertinente chez l'hommeet quelles conséquences doivent être attendues.

Patients âgés

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients âgésaprès administration de baclofène. En cas d’administration d’une doseunique par voie orale, les données suggèrent que les patients âgésprésentent une élimination plus lente du baclofène mais une expositionsys­témique similaire à celle des jeunes adultes. Cependant l’extrapolationde ces résultats au traitement multi-dose ne suggère aucune différencesig­nificative au plan pharmacocinétique entre les jeunes adultes et lespatients âgés.

Patients pédiatriques

Chez l’enfant, les concentrations plasmatiques respectives ont étémesurées à 10 ng/ml ou en dessous.

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques lors d’administration debaclofène chez des patients insuffisants hépatiques. Néanmoins, le foie nejouant pas un rôle important dans le métabolisme du baclofène, il est peuprobable que les paramètres pharmacocinétiques soient affectés de manièresignifi­cative au plan clinique chez les patients souffrant d’insuffisance­hépatique.

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques lors d’administration deLIORESAL par voie intrathécale chez des patients insuffisants rénaux. Lebaclofène étant principalement éliminé par les reins sous forme inchangée,une accumulation de la substance sous forme inchangée ne peut pas être excluechez des patients souffrant d’insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Tolérance locale

Les examens histologiques, issus des études de l’administration debaclofène en perfusion intrathécale continue réalisée chez le rat (2–4semaines) et le chien (2–4 mois), n'ont montré aucun signe d'irritationlocale ou d'inflammation. Les réactions sont attribuées à l'irritation due aucathéter de perfusion.

Mutagénicité et carcinogénicité

Les résultats des tests de mutagénicité et carcinogénicité du baclofènesur les bactéries, les cellules de mammifères, les levures et le hamsterchinois étaient négatifs. Ces résultats suggèrent que le baclofène n’estpas susceptible d’avoir un potentiel mutagène.

Une étude de 2 ans avec du baclofène administré par voie orale a montréque le baclofène était dépourvu d’activité carcinogène. Dans cette mêmeétude, une augmentation dose dépendante de l’incidence de kystes ovariens etune augmentation moins marquée d’hypertrophie et/ou d’hémorragie desglandes surrénales ont été observées chez la rate traitée pendant 2 ansavec du baclofène.

Toxicité sur la reproduction

Selon des études avec du baclofène oral réalisée chez le rat et le lapin,le baclofène intrathécal n’est pas susceptible d’avoir des effetsindésirables sur la fertilité ou le développement prénatal ou postnatal. Lebaclofène n’est pas tératogène chez la souris, le rat et le lapin à desdoses d’au moins 125 fois la dose maximale recommandée pour la voieintrathécale exprimée en mg/kg. Le baclofène administré par voie orale amontré un augmentation de l’incidence des omphalocèles (hernies ventrales)chez le fœtus du rat à des doses d’environ 500 fois la dose maximalerecommandée pour la voie intrathécale exprimée en mg/kg. Cette anomalie n’apas été observée chez la souris ou le lapin. Le baclofène administré parvoie orale a provoqué un retard de croissance fœtale (ossification des os) àdes doses qui provoquent une toxicité maternelle chez le rat et le lapin. Lebaclofène provoque un élargissement de l’arc vertébral chez le fœtus derat à de fortes doses administrées par voie intrapéritonéale.

Le baclofène n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rates. Lespossibles effets sur la fertilité des mâles n’ont pas été étudiés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparation injectable.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres solutionsinjec­tables ou solutions pour perfusion.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation avant ouverture :

2 ans.

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule de verre clair et incolore de type I (Ph. Eur.) contenant 1 ml desolution injectable.

Boîtes de 1 et 5 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Toute fraction non utilisée doit être éliminée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 576 805 9 6: 1 ml en ampoule (verre). Boîte de 1.

· 34009 576 806 5 7: 1 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Réservé à l'usage hospitalier.

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