BACLOFENE ZENTIVA 10 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BACLOFENE ZENTIVA 10 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Baclofène....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..10,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc, plat, à bords biseautés, avec une ligne de séparation surune face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

1– Le baclofène est indiqué comme traitement des contracturesspas­tiques

· de la sclérose en plaques.

· des affections médullaires (d'étiologie infectieuse, dégénérative,trau­matique, néoplasique).

· d'origine cérébrale.

2– Le baclofène est indiqué pour réduire la consommation d’alcool,après échec des autres traitements médicamenteux disponibles, chez lespatients adultes ayant une dépendance à l’alcool et une consommationd’al­cool à risque élevé (> 60 g/jour pour les hommes ou > 40 g/jourpour les femmes).

Le baclofène est indiqué comme traitement symptomatique des :

· Contractures spastiques d'origine cérébrale (infirmité motricecérébrale infantile, accident cérébro-vasculaire, maladie cérébralenéopla­sique ou dégénérative).

· Spasticité musculaire survenant dans les maladies de la moelle épinièred'origine infectieuse dégénérative, traumatique, néoplasique ou secondaireà une sclérose en plaques, une paralysie spinale spastique, une scléroselatérale amyotrophique, une syringomyélie, une myélite transverse.

4.2. Posologie et mode d'administration

1– Traitement des contractures spastiques

Adaptée individuellement, la posologie est lentement progressive.

La dose la plus faible possible compatible avec une réponse optimale estrecommandée.

La posologie optimale doit être ajustée individuellement de sorte àréduire les clonies, les spasmes des muscles fléchisseurs/ex­tenseurs et laspasticité, tout en évitant le plus possible la survenue d’effetsindési­rables.

Pour prévenir une faiblesse excessive et les chutes, BACLOFENE ZENTIVA doitêtre utilisé avec prudence lorsque la spasticité est nécessaire pourpermettre le maintien de la station debout, l’équilibre de l’appareilloco­moteur ou d’autres fonctions. Un certain degré de clonie musculaire etdes spasmes occasionnels peuvent être importants pour soutenir les fonctionscircu­latoires et prévenir éventuellement une thrombose veineuse profonde.

Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint après 6 à 8 semainesde traitement aux doses maximales, le traitement sera réévalué.

A l’exception des situations d’urgence liées au surdosage ou à lasurvenue d’effets indésirables graves, l’arrêt du traitement devratoujours être progressif (en 1 à 2 semaines, par paliers de 10 ou 15 mg)(voir rubrique 4.4). Si les symptômes réapparaissent, le traitement doit êtrerepris à la dose antérieure.

Adultes

Débuter le traitement par 15 mg par jour, de préférence en 2 à3 prises, et augmenter les doses progressivement avec prudence (par exemple15 mg tous les 3–4 jours) jusqu’à obtention de la dose quotidienneoptimale qui se situe habituellement entre 30 et 80 mg par jour. Une prise aucoucher peut être recommandée dans les cas d’une spasticité douloureusenoc­turne.

Chez certains patients particulièrement sensibles aux médicaments, il estpréférable de débuter avec une dose quotidienne moins élevée (5 ou 10 mg)et d’augmenter cette dose de manière très progressive (voirrubrique 4.4).

En milieu hospitalier, des posologies journalières pouvant aller jusqu’à100 à 120 mg peuvent être administrées sous surveillance cliniqueétroite.

Au cours de rééducation des spasticités neurologiques, une posologiejourna­lière de 30 à 40 mg est souvent suffisante.

Population pédiatrique (6 à 18 ans)

Le traitement est débuté avec de très faibles doses de l’ordre de0,3 mg/kg/jour réparties en 2 à 4 prises (4 prises de préférence).Compte tenu des doses recommandées et des présentations disponibles, BACLOFENEZENTIVA ne convient pas aux enfants pesant moins de 33 kg. Le dosage quotidiendoit être augmenté avec précaution par période d’une à deux semainesjusqu’à la posologie optimale pour l’enfant.

A titre indicatif, le dosage quotidien usuel d’entretien, varie entre0,75 et 2 mg/kg de poids corporel en trois prises. La dose totale quotidiennene doit pas dépasser 40 mg/jour chez les enfants de moins de 8 ans. Chez lesenfants de plus de 8 ans, une dose maximale de 60 mg/jour peut êtreadministrée.

Sujets âgés et patients avec une spasticité d’origine cérébrale oumédullaire :

Afin de diminuer la fréquence d’apparition des effets indésirables,l’ad­ministration d’une dose initiale plus faible et son augmentationpro­gressive sous surveillance sont recommandées.

Insuffisance rénale ou dialyse :

Choisir une posologie quotidienne initiale d'environ 5 mg/jour. Des signeset symptômes de surdosage ont été rapportés avec des doses supérieures à5 mg par jour.

La posologie du baclofène doit être ajustée en fonction de saconcentration plasmatique chez les insuffisants rénaux. Une courte hémodialyseest un moyen efficace d’éliminer le baclofène en excès dans la circulationsan­guine.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée chez les patients ayant une insuffisancehé­patique et traités par BACLOFENE ZENTIVA. Le foie ne joue pas un rôleprimordial dans le métabolisme du baclofène administré par voie orale (voirrubrique 5.2). Cependant, BACLOFENE ZENTIVA peut provoquer une augmentation desenzymes hépatiques. BACLOFENE ZENTIVA doit être administré avec prudence chezles patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

BACLOFENE ZENTIVA doit être prescrit par un médecin ayant de préférenceune expérience en addictologie et en complément d*un suivi psychosocial axésur l’observance thérapeutique et la réduction de la consommationd’al­cool.

Le traitement peut être initié avec ou sans phase préalable de sevragealcoolique. En cas de sevrage, le traitement par BACLOFENE ZENTIVA sera débutédans les 2 semaines qui suivent l’arrêt de la consommation d’alcool. Encas de symptômes aigus de sevrage alcoolique, un traitement spécifique serainstauré.

Les patients doivent être surveillés étroitement par leur médecin pendantla phase de titration.

Le traitement par BACLOFENE ZENTIVA sera débuté à la posologie de 15 à20 mg par jour en 2 à 4 prises pendant 3 jours. La dose quotidienne seraaugmentée par palier de 10 mg tous les 3 ou 4 jours. L’objectifthé­rapeutique est la réduction de la consommation d’alcool jusqu’à unniveau de consommation à faible risque (≤ 40 g/jour pour les hommes et ≤20 g/jour pour les femmes). Pendant la phase de titration, l’efficacité etla tolérance de BACLOFENE ZENTIVA doivent être régulièrement évaluées,afin de déterminer une posologie optimale (adaptée à chaque patient), àsavoir la dose la plus faible pour une réponse thérapeutique optimale et unetolérance acceptable. Si cet objectif thérapeutique n’est pas atteint à ladose de 80 mg/j, il est alors fortement recommandé de proposer au patient uneévaluation et une prise en charge pluridisciplinaire spécialisée enaddictologie. Dans la mesure où aucune donnée d’efficacité et de sécuritén’est disponible au-delà de 300 mg/j, il est fortement recommandé de ne pasdépasser la dose de 300 mg/j. En cas d’effets indésirables gênants etpersistants (tels que somnolence, asthénie, insomnie, vertiges), la posologiepourra être diminuée à la dose précédemment bien tolérée. Une nouvelletentative d’augmentation de la posologie sera effectuée après une périodede stabilité et de tolérance satisfaisante de 4 jours. Plusieurs tentativespourront être faites pour atteindre la posologie optimale.

L’administration de doses asymétriques en fonction de l’intensité ducraving (envie irrépressible de boire) selon le moment de la journée estpossible.

Une fois l’objectif thérapeutique atteint et stable, une réduction de laposologie pourra être envisagée. Une consommation d’alcool épisodiqueimpor­tante (> 60 g/jour chez l’homme ou > 40 g/jour chez la femme) necontre-indique pas le maintien du traitement.

Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint après 3 mois detraitement, BACLOFENE ZENTIVA doit être arrêté. Si le traitement doit êtrearrêté (quelle que soit la raison), la posologie sera progressivemen­tdiminuée sur une période de 2 à 3 semaines. Le traitement ne doit jamaisêtre interrompu brutalement en raison du risque d’apparition de symptômes desevrage sauf urgence liée à un surdosage ou à la survenue d’effetsindési­rables graves (voir rubrique 4.8).

Durée du traitement : il n’existe pas de données issues d’étudesau-delà de 12 mois.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez ces patients enl’absence d’une insuffisance rénale et/ou hépatique (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, il convient d'adapter la posologie à l'étatde la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2). A titre indicatif,l’a­daptation de posologie recommandée est une diminution des doses de :

· un tiers en cas d’insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine entre 50 et 80 mL/min),

· moitié pour une insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine entre 30 et 50 mL/min),

· deux tiers en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine inférieure à 30 mL/min chez les patients non dialysés).

En raison du risque d’accumulation une surveillance particulière de latolérance devra être mise en place.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voirrubrique 5.2).

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère(Child-Pugh C), la dose sera augmentée plus progressivement pendant la phase detitration par palier de 5 mg tous les 3 ou 4 jours. En raison du risqued’accumu­lation une surveillance particulière de la tolérance devra êtremise en place pour les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée à sévère.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de BACLOFENE ZENTIVA chez lesenfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas étéétudiées dans cette indication. Aucune donnée n’est disponible (voirrubrique 5.1). BACLOFENE ZENTIVA ne doit donc pas être utilisé chez lesenfants et les adolescents dans cette indication.

Voie orale.

Les comprimés sont à absorber au cours des repas avec un verre d'eau.

En raison de sa forme pharmaceutique, BACLOFENE ZENTIVA n’est pas adaptéchez l’enfant de moins de 6 ans (environ 33 kg).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

BACLOFENE ZENTIVA sera administré uniquement si le bénéfice est supérieurau risque. L’apparition d’effets indésirables (notamment somnolence etléthargie) doit être surveillée chez les patients à risque(multi-déficients, AVC graves, insuffisance rénale terminale).

Affections psychiatriques et du système nerveux

Des cas de suicide et d’événements liés au suicide ont été signaléschez des patients traités par le baclofène. Dans la plupart des cas, lespatients présentaient des facteurs de risque associés à un risque accru desuicide, comme des troubles liés à la consommation d’alcool, une dépressionet/ou des antécédents de tentatives de suicide.

Chez les patients présentant ou ayant présenté des troublespsychi­atriques, et en particulier des idées et comportements suicidaires avecrisque de passage à l’acte, un épisode dépressif caractérisé ou desantécédents de tentative de suicide, les bénéfices et les risques de la misesous traitement par BACLOFENE ZENTIVA ou de sa poursuite doivent êtresoigneusement évalués. Une consultation psychiatrique doit être prévue avantla mise sous traitement et pendant le traitement.

Un suivi attentif des patients, en particulier en début de traitement, doitêtre mis en place. Les patients (et leur entourage) doivent être informés dela nécessité de signaler immédiatement à leur médecin tout trouble ducomportement, de l’humeur et toute idée suicidaire.

Il est recommandé d’arrêter le traitement par BACLOFENE ZENTIVA en casd’apparition ou d’aggravation de symptômes psychiatriques, d’idées ou decomportements suicidaires.

Des cas de mésusage, d’abus et de dépendance ont été observés avec lebaclofène. Une attention particulière devra être portée lors du traitementdes patients ayant des antécédents d’abus de substance. Il convient desurveiller l’apparition chez les patients de symptômes de mésusage, d’abusou de dépendance au baclofène, par exemple une augmentation de la dose, uncomportement de recherche de substance, le développement d’unetolérance.

L’expérience clinique de l’utilisation du baclofène chez l’enfant demoins de 1 an est très limitée.

Femmes en âge de procréer

Au regard du risque potentiel en cas d’exposition au cours de la grossesse,les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement (voir rubrique 4.6).

Des symptômes de sevrage, y compris des convulsions postnatales chez lenouveau-né, ont été rapportés suite à une exposition intra-utérine aubaclofène administré par voie orale. L’administration de baclofène auxnouveau-nés présentant un syndrome de sevrage, avec réduction progressive dela dose peut aider à contrôler les réactions de sevrage (voir rubrique 4.6).Elle ne peut s’envisager qu’à titre exceptionnel et en milieuspécialisé.

Ne pas interrompre brutalement le traitement en raison du risque de syndromede sevrage. En effet un arrêt brutal du traitement (par analogie avec ce qui aété observé en cas d’administration par voie intrathécale) peut entraînerun syndrome de sevrage parfois létal avec les symptômes suivants en relationavec une probable élévation du tonus sérotoninergique : troublesneuro­musculaires (spasticité, dyskinésie, rhabdomyolyse, paresthésie,con­vulsions voire état de mal épileptique), prurit, dysautonomie(hy­perthermie, hypotension), troubles de la conscience et du comportement (étatconfusionnel, hallucinations, état psychotique maniaque ou paranoïde) etcoagulopathie.

Des symptômes de sevrage, y compris des convulsions postnatales chez lenouveau-né, ont été rapportés suite à une exposition intra-utérine auBACLOFENE ZENTIVA administré par voie orale. L’administration de BACLOFENEZENTIVA aux nouveau-nés présentant un syndrome de sevrage, avec réductionprogres­sive de la dose peut aider à contrôler les réactions de sevrage (voirrubrique 4.6).

Sauf urgence liée à un surdosage ou à la survenue d’effets indésirablesgraves, le traitement doit toujours être arrêté progressivement en réduisantpeu à peu la dose sur une période de 1 à 2 semaines environ. Les effetsindésirables suivants ont été rapportés lors d’une interruption brutale deBACLOFENE ZENTIVA, notamment après un traitement médicamenteux prolongé :anxiété et état confusionnel, délire, hallucinations, troubles psychotiques,ma­niaques ou paranoïdes, convulsions (état de mal épileptique), dyskinésie,tachy­cardie, hyperthermie, rhabdomyolyse et aggravation temporaire de laspasticité comme effet de rebond.

Le risque de dépression respiratoire lors de la co-prescription demédicaments dépresseurs du SNC est augmenté. Une surveillance particulièredes fonctions respiratoires et cardio-vasculaires est essentielle chez lespatients souffrant de maladies cardio-pulmonaires ou de parésie des musclesrespira­toires.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patientsatteints de porphyrie, par extrapolation à partir de données animales.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Insuffisance rénale

BACLOFENE ZENTIVA doit être utilisé avec précaution chez les patientsatteints d’insuffisance rénale et ne doit être administré aux patientsatteints d’insuffisance rénale terminale que si le bénéfice attendu estsupérieur au risque encouru (voir rubrique 4.2 et 5.2). Des signes etsymptômes neurologiques de surdosage incluant des manifestations cliniquesd’en­céphalopathie toxique (par ex. : confusion, désorientation, somnolenceet altération du niveau de conscience) ont été observés chez des patientsatteints d’insuffisance rénale prenant du baclofène par voie orale à desdoses supérieures à 5 mg par jour et à des doses de 5 mg par jour chez despatients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal traités parhémodialyse chronique. Les patients présentant des dysfonctionnements rénauxdoivent être surveillés étroitement pour un diagnostic rapide des signeset/ou symptômes précoces de toxicité (voir rubrique 4.9 Surdosage).

Des précautions particulières sont nécessaires lorsque BACLOFENE ZENTIVAest associé à des médicaments ou produits pharmaceutiques qui peuvent avoirun impact significatif sur la fonction rénale. La fonction rénale doit êtreétroitement surveillée et la dose quotidienne de BACLOFENE ZENTIVA doit êtreajustée pour prévenir la toxicité du baclofène.

Insuffisance hépatique sévère

Le baclofène doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisanthé­patique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Epilepsie ou antécédents de crises convulsives

Chez ces patients, des crises convulsives peuvent survenir à dosesthérapeu­tiques, en cas de surdosage ou lors de l’arrêt du baclofène. Si untraitement antiépileptique est en cours, il convient de poursuivre cetraitement et de renforcer la surveillance (voir rubrique 4.8)

Troubles urinaires

Lors d’une hypertonie sphinctérienne préexistante, la survenue possibled’une rétention aiguë d’urine nécessite une utilisation prudente dubaclofène.

Analyses biologiques

En cas d’affections hépatiques ou de diabète, des contrôles réguliersdes transaminases, des phosphatases alcalines sériques ou de la glycémie sontnécessaires.

Troubles psychiatriques

Utilisation prudente chez des patients ayant des antécédents de troublespsycho­tiques, d’états confusionnels et de dépression.

Risque de chute

En raison de la sédation et/ou de l'effet myorelaxant qui peuvent survenirlors d’un traitement par BACLOFENE ZENTIVA, il existe un risque de chutes avecun risque de fractures et/ou de traumatismes et/ou d’accidents de la voiepublique. Ce risque est majoré par la prise concomitante d’alcool (voirrubrique 4.5).

Autres situations nécessitant une utilisation prudente chez les patientsayant actuellement, ou ayant des antécédents

· d’affection vasculaire cérébrale,

· d’insuffisance respiratoire,

· d’ulcère gastrique ou duodénal,

· maladie de Parkinson.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif du baclofène. L'altération dela vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisationdes machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Antihypertenseurs

Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique. Surveillancede la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur sinécessaire.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+ Autres médicaments sédatifs :

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements desubstitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiquesautres que benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), hypnotiques,an­tidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux,thali­domide.

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation des machines.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

+ Lévodopa

Risque d’aggravation du syndrome parkinsonien ou d’effets indésirablescen­traux (hallucinations visuelles, état confusionnel, céphalées).

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner unehypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, desinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à viséeurologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques­phénothiazini­ques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leurutilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité decet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe,avec les niveaux de contrainte correspondants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effettératogène du baclofène par voie orale. Administré par voie orale chezl’animal, le baclofène traverse le placenta.

Les données cliniques disponibles sont limitées mais des cas demalformations ont été rapportés chez les enfants exposés in utero aubaclofène, avec des types de malformations concordantes avec celles observéeschez l’animal (système nerveux central, anomalies squelettiques etomphalocèle).

En cas d’utilisation du baclofène par voie orale jusqu’àl’accou­chement, des cas de syndrome de sevrage (dont des convulsionspost-natales) ont été rapportés chez le nouveau-né (voir rubrique 4.4). Cesyndrome peut être retardé de plusieurs jours après la naissance.

Par conséquent, le baclofène ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse à moins d’une nécessité absolue. Les femmes en âge de procréerdoivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

En cas d’exposition au cours de la grossesse, une surveillance prénatalespéci­alisée, orientée sur les malformations décrites précédemment doitêtre mise en place. En cas d’exposition en fin de grossesse, une surveillanceet une prise en charge adaptée du nouveau-né devront être misesen œuvre.

Très peu de données concernant l’utilisation de baclofène au cours del’allaitement sont disponibles. En conséquence, l’allaitement est àéviter.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet du baclofène sur lafertilité humaine. Chez le rat, le baclofène administré à des doses nontoxiques pour la mère n’a pas eu d’incidence sur la fertilité des mâlesou des femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BACLOFENE ZENTIVA a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels quesédation, vertiges et troubles visuels sont associés à la prise de baclofène(voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être avertis sur l’importance d’éviter de conduiredes véhicules ou d’utiliser des machines s’ils ressentent ces effetsindésirables.

4.8. Effets indésirables

Survenant le plus souvent en début de traitement (ex: sédation) lorsd’une augmentation trop rapide de la posologie ou d’utilisation de dosestrop élevées, ils sont le plus souvent transitoires et peuvent êtreatténués ou supprimés par une réduction de la posologie. Ils imposentrarement l’arrêt du traitement.

Ils sont parfois plus sévères chez les personnes âgées, ou ayant desantécédents psychiatriques ou des troubles vasculaires cérébraux.

Le seuil épileptogène pouvant être abaissé, des crises peuvent surveniren particulier chez les épileptiques.

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissantde fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (³1/10), fréquent ((³ 1/100 et < 1/10), peu fréquent ((³ 1/1 000 et <1/100), rare ((³ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

*Un syndrome de sevrage, y compris des convulsions postnatales, a égalementété rapporté suite à une exposition intra-utérine au BACLOFENE ZENTIVAadministré par voie orale.

**Des cas de syndrome d’apnée du sommeil ont été observés lors del’administration de doses élevées de baclofène (≥100mg) chez des patientsprésentant une dépendance à l’alcool.

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec lasolution injectable pour perfusion par voie intrathécale de baclofène :troubles de la vigilance (très fréquent), anxiété, désorientation,hy­persalivation, dyspnée, bradypnée, prurit, œdème facial et oupériphérique, pyrexie, douleurs, frissons, incontinence urinaire et rétentionurinaire (fréquent), tentative de suicide, léthargie, hypertension, thromboseveineuse, flush cutané, pâleur, hypertonie musculaire, dysphagie, nystagmus(peu fréquent), idées suicidaires, agitation, réactions paranoïdes, iléus,déshydra­tation, alopécie, troubles de l’érection (rare), troublesmnésiques, pneumonie, pneumopathie d’inhalation (fréquenceindé­terminée).

Syndrome de sevrage

L’arrêt du traitement, notamment s’il est brutal peut induire unsyndrome de sevrage parfois létal. Les réactions de sevrage les plusfréquemment rapportées (par analogie avec ce qui a été observé en casd’administration par voie intrathécale) sont les suivantes : troublesneuro­musculaires (spasticité, dyskinésies, rhabdomyolyse, paresthésie,con­vulsions voire état de mal épileptique), prurit, dysautonomie(hy­perthermie, hypotension), troubles de la conscience et du comportement (étatconfusionnel, anxiété, état psychotique maniaque ou paranoïde) etcoagulopathie.

Sauf urgence liée à un surdosage ou à la survenue d’effets indésirablesgraves, le traitement doit toujours être arrêté progressivement (voirrubriques 4.2 et 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

· troubles de conscience pouvant aller jusqu’au coma,

· hypotonie musculaire parfois généralisée qui peut durer pendant72 heures, pouvant atteindre les muscles respiratoires,

· Peuvent également survenir : sensations vertigineuses, confusion,hallu­cinations, agitation, convulsions, électroencépha­logramme anormal(suppres­sions des salves et ondes triphasées), troubles de l’accommodati­on,altération des réflexes pupillaires, myoclonies, hyporéfléxie ouaréfléxie, vasodilatation périphérique, hypotension ou hypertension,bra­dycardie ou tachycardie, ou arythmie cardiaque, hypothermie, nausées,vomis­sements, diarrhée, acouphènes, hypersécrétion salivaire, élévationdes enzymes hépatiques (ASAT, phosphatases alcalines), et rhabdomyolyse.

· il n’existe pas d’antidote spécifique

· arrêt immédiat du traitement,

· transfert immédiat en milieu hospitalier,

· élimination rapide du produit ingéré.

Après l'ingestion d'une quantité potentiellement toxique,l’admi­nistration de charbon activé peut être envisagée, spécialement aucours des premières heures suivant l'ingestion. Le lavage gastrique peut êtreenvisagé au cas par cas, particulièrement dans les 60 minutes qui suiventl'ingestion d'une surdose potentiellement mortelle.

Les patients comateux ou présentant des crises convulsives devront êtreintubés avant la mise en route d’une évacuation gastrique. En complément del’interruption du traitement, une hémodialyse non programmée peut êtreenvisagée comme alternative chez les patients présentant une toxicitésévère due au baclofène. L’hémodialyse facilite l’élimination dubaclofène, soulage les symptômes cliniques de surdosage et raccourcit le tempsde guérison chez ces patients.

· traitement symptomatique des défaillances viscérales,

· en cas d’utilisation du diazépam IV pour des convulsions,l’ad­ministrer avec précaution.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES MEDICAMENTS A ACTION CENTRALE, codeATC : M03BX01

Le baclofène est un analogue structural de l’acide gamma-aminobutyriqu­e(GABA). Ce produit possède une action antispastique avec point d’impactmédullaire : il ralentit la transmission des réflexes mono et polysynaptiquespar stimulation des récepteurs GABA B de la moelle épinière.

La transmission neuromusculaire n’est pas affectée par le baclofène. Lebaclofène possède une action antinociceptive. Dans les atteintes neurologiquesqui s’accompagnent de spasmes des muscles squelettiques, BACLOFENE ZENTIVAproduit un effet clinique favorable sur les contractions musculaires réflexeset atténue considérablement les spasmes douloureux, les automatismes et lesclonies.

Il a été montré que le baclofène peut être à l’origine d’unedépression du système nerveux central, s’accompagnant d’une sédation,d’une somnolence et d’une dépression respiratoire et cardiovasculaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le baclofène est rapidement et complètement absorbé dans le tractusdigestif.

Lors d'administration orale de doses uniques de 10, 20 et 30 mg debaclofène, on a enregistré, 30 min à 1 heure 30 plus tard, desconcentrations plasmatiques maximales qui s'élevaient en moyenne à environ180, 340 et 650 nanogrammes/mL respectivement. Les aires sous les courbes deconcentration plasmatique augmentent proportionnellement à la doseadministrée.

Le volume de distribution du baclofène est de 0,7 L/kg.

Le taux de liaison aux protéines sériques est approximativement de 30 % etreste constant dans l’intervalle de concentrations allant de10 nanogrammes/mL à 300 nanogrammes/mL.

Dans le liquide céphalo-rachidien, la substance active atteint desconcentrations environ 8,5 fois plus faibles que dans le plasma.

Traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

La demi-vie plasmatique du baclofène est en moyenne de 3 à 4 heures

Le baclofène est métabolisé en faible proportion, son métaboliteprincipal l’acide b-(p-chlorophényl)-4-hydroxybutirique, estpharmacolo­giquement inactif (désamination).

Le temps de demi-vie d’élimination plasmatique se situe en moyenne entre3 et 4 h.

Le baclofène est éliminé principalement sous forme inchangée.

En 72 heures, 75% de la dose est excrétée par voie rénale dont 5% environsous forme de métabolites.

Le reste de la dose est éliminé dans les selles.

Patients âgés (65 ans ou plus)

Chez les patients âgés, la pharmacocinétique du baclofène correspondpra­tiquement à celle des patients âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

Après administration d’un comprimé par voie orale de 2,5 mg de BACLOFENEZENTIVA chez des enfants âgés de 2 à 12 ans, une Cmax comprise entre 55 et100 nanogrammes/mL et un Tmax compris entre 0,95 et 2 heures ont étérapportés. Une clairance plasmatique moyenne (Cl) de 315,9 mL/h/kg et unedemi-vie plasmatique (T1/2) de 5,10 heures ont été rapportés. Tmax et T1/2sont comparables à ceux des profils pharmacocinétiques adultes.

Insuffisance hépatique

L’administration de 20 mg de baclofène en dose unique a montré que lapharmacocinétique du baclofène est identique chez le sujet sain et le patientatteint d’insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère, lors d’une administratio­nunique, l’exposition systémique moyenne du baclofène est augmentée(jusqu’à 40%), sans modification des concentrations plasmatiques maximales oude la demi-vie. Une réduction de dose est recommandée chez les patientsinsuf­fisants hépatiques sévères. (cf rubrique 4.2)

Insuffisance rénale

Le baclofène étant éliminé par voie rénale principalement, sa clairancediminue en cas d’insuffisance rénale. La clairance du baclofène étantdiminuée d’environ 1/3 chez les insuffisants rénaux légers, de moitié chezles insuffisants rénaux modérés et des 2/3 chez les insuffisants rénauxsévères, une réduction de dose identique est recommandée pour ces patients.(cf rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité par doses répétées

Dans une étude d’une durée de 2 ans réalisée chez le rat par voieorale, il a été observé une augmentation de la survenue de kystes ovariens etune légère augmentation dose dépendante du volume des glandes surrénales. Lapertinence clinique de ces effets n’est pas connue.

Reprotoxicité

Des études chez l’animal ont montré que le baclofène administré parvoie orale est tératogène. Des omphalocèles (hernies ventrales) ont étéobservés chez le rat mais pas chez la souris ni le lapin.

Génotoxicité et cancérogénèse

Le baclofène n’a pas montré de potentiel génotoxique sur la base desrésultats d’une batterie d'études in vitro et in vivo.

Une étude d’une durée de 2 ans réalisée chez le rat par voie orale amontré que le baclofène n'était pas cancérogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (AVICEL PH 102), lactose monohydraté,hy­drogénophospha­te de calcium anhydre, carboxyméthylamidon sodique, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour le flacon: A conserver à température ambiante et à l'abri del'humidité.

Pour la plaquette : A conserver à une température inférieure à25° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sécables en flacon (polyéthylène).

30 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 367 430 2 1: 30 comprimés sécables en flacon(polyét­hylène).

· 34009 367 431 9 9: 30 comprimés sécables sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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