BACTRIM 40 mg/mL + 8 mg/mL, suspension buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BACTRIM 40 mg/mL + 8 mg/mL, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfaméthoxazo­le...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........40 mg

Triméthoprime­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....8 mg

Pour 1 ml de suspension buvable.

Une cuillère‑mesure de 5 ml de suspension buvable contient 200 mg desulfaméthoxazole et 40 mg de triméthoprime.

Excipients à effet notoire :

· Sorbitol 630 mg/mL

· Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)

· Parahydroxybenzoate de propyle (E216).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BACTRIM suspension buvable est indiqué chez les adultes, les adolescents,les enfants et les nourrissons dès l’âge de 6 semaines dans les indicationssu­ivantes (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1) :

· Infections des voies urinaires supérieures,

· Infections des voies urinaires inférieures avec complications,

· Prostatite,

· Infections graves des voies urinaires,

· Exacerbation aiguë d'une bronchite chronique,

· Dysenterie bacillaire,

· Fièvre typhoïde et paratyphoïde,

· Traitement des infections causées par Pneumocystis jirovecii ;

· Prophylaxie des infections causées par Pneumocystis jirovecii, enparticulier chez les patients immunodéprimés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens et de la prévalence de larésistance locale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents de plus de 12 ans ayant des difficultés à avalerdes comprimés :

BACTRIM suspension buvable est recommandé chez les adultes et lesadolescents de plus de 12 ans uniquement en cas de difficultés à avaler descomprimés.

Enfants : la posologie pour les enfants est équivalente à une dosed’environ 6 mg de triméthoprime et 30 mg de sulfaméthoxazole par kg depoids corporel par jour. La posologie en fonction du poids corporel peut êtreutilisée si le médecin prescripteur estime qu’elle est plus précise.

Il convient de suivre les recommandations thérapeutiques locales.

Posologies recommandées :

Adultes et enfants de plus de 12 ans : 20 mL (4 cuillères) de BACTRIMsuspension buvable toutes les 12 heures (c.-à-.d. matin et soir).

Enfants de 6 à 12 ans : 10 mL (2 cuillères) de BACTRIM suspensionbuvable toutes les 12 heures (c.‑à‑.d. matin et soir).

Enfants de 6 mois à 5 ans : 5 mL (1 cuillère) de BACTRIM suspensionbuvable toutes les 12 heures (c.‑à‑.d. matin et soir).

Enfants de 6 semaines à 5 mois : 2,5 mL (une demi-cuillère) de BACTRIMsuspension buvable toutes les 12 heures (c.-à-.d. matin et soir).

En cas d’infections fulminantes, la dose peut être augmentée de 50 %dans tous les groupes d’âges.

Cas particuliers :

Prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii :

Adultes et adolescents de plus de 12 ans : 10 à 20 mL (2 à4 cuillères) de BACTRIM suspension buvable entre trois et sept fois parsemaine (une fois par jour).

Enfants : la dose recommandée est de 150 mg/m2/jour de triméthoprime­associés à 750 mg/m2/jour de sulfaméthoxazole administré oralement en dosesfractionnées également, deux fois par jour, trois jours consécutifs parsemaine. Une administration plus fréquente, jusqu’à sept jours par semaine(quoti­diennement) peut être envisagée si nécessaire. Cela correspond àenviron 5 mg/kg/jour de triméthoprime et 25 mg/kg/jour de sulfaméthoxazole.La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 320 mg de triméthoprime et1600 mg de sulfaméthoxazole.

Traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii :

Adultes, adolescents de plus de 12 ans, enfants :20 mg de triméthoprime et100 mg de sulfaméthoxazole par kg de poids corporel par jour, répartis en aumoins deux prises.

Altération de la fonction rénale : en cas d'altération de la fonctionrénale, les doses doivent être administrées en fonction du schémasuivant :

Chez les patients souffrant d'une altération de la fonction rénale(clairance de la créatinine < 30 mL/min), la concentration plasmatiquetotale de sulfaméthoxazole doit être mesurée tous les trois jours pendant letraitement, 12 heures après la dernière dose. Si la concentration plasmatiquetotale dépasse 600 micromol/l, le traitement par BACTRIM doit êtreinterrompu. Si la concentration totale est inférieure à 500 micromol/l (p.ex. chez les patients sous hémodialyse), le traitement peut être poursuivi etdes analyses de contrôle peuvent être effectuées tous les trois jours.

La dialyse péritonéale entraînant une clairance minimale du triméthoprimeet du sulfaméthoxazole administrés, leur utilisation n'est donc pasrecommandée chez ces patients.

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à ce que le patient soitasymptomatique pendant 2 jours et le traitement ne doit normalement pasdépasser 7 jours. En l’absence d’amélioration clinique manifeste après7 jours de traitement, le patient doit être réévalué.

Exacerbations d’une bronchite chronique : les patients qui ne répondentpas de manière satisfaisante à un traitement de 5 à 7 jours par BACTRIMdoivent être réévalués, et un autre traitement médical doit êtreenvisagé.

Voie orale.

Une cuillère‑mesure est fournie avec cette suspension buvable. Utiliseruniquement la cuillère‑mesure incluse dans l’emballage extérieur. Lacuillère‑mesure est graduée à 1,25 mL, 2,5 mL et 5 mL.

Agiter le flacon avant chaque utilisation.

Voir rubrique 6.6

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au triméthoprime et au sulfaméthoxazole ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Atteinte hépatique sévère, dyscrasie sanguine (hématopoïèse­mégaloblastiqu­e).

Ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 semaines(voir rubrique 4.6, Grossesse et allaitement).

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, notamment chez l’enfantallaité, en raison du risque de déclenchement d’une hémolyse.

Ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une clairance de lacréatinine < 15 mL/min (voir rubrique 4.2), sauf si le patient effectue deshémodialyses régulières.

BACTRIM ne doit pas être utilisé en association avec le dofétilide (voir4.5 Inte­ractions avec d’autres médicaments et autres formesd’interac­tions).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prudence est de mise en cas d’insuffisance rénale, de déficitsuspecté ou avéré en acide folique, de déshydratation, de malnutrition ouchez les patients d’un âge avancé, ainsi qu’en cas d’allergie sévèreet d’asthme bronchique.

La durée du traitement doit être aussi courte que possible afin deminimiser le risque d'effets indésirables. Le traitement doit être arrêté siune éruption cutanée survient.

Des réactions cutanées menaçant le pronostic vital du type syndrome deStevens-Johnson (SJS), syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilieet symptômes systémiques (DRESS) et nécrolyse épidermique toxique (NET) ontété rapportées en association avec l’utilisation de triméthoprime et desulfaméthoxazole.

Les patients doivent être informés de l’éventualité de signes etsymptômes de réactions cutanées et surveillés étroitement pour décelerleur survenue. Le risque de survenue d’un SJS, d’un DRESS et d’une NET estmaximal au cours des premières semaines de traitement. Si des symptômes ou dessignes de SJS, DRESS ou NET (p. ex. éruption cutanée évolutive, souventaccompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses) surviennent, le traitementpar BACTRIM doit être arrêté.

Les meilleurs résultats obtenus dans la prévention de la progression d’unSJS, d’un DRESS ou d’une NET sont dus à un diagnostic précoce et à unarrêt immédiat de tout médicament suspecté de provoquer les symptômes encause. Un sevrage précoce est généralement associé à un meilleurpronostic.

Si un patient développe un SJS, un DRESS ou une NET en association avecl’utilisation de triméthoprime et de sulfaméthoxazole, il ne doit plusjamais être traité par triméthoprime et sulfaméthoxazole.

Une issue fatale a également été signalée, bien que rarement, en relationavec des réactions indésirables telles qu’une dyscrasie sanguine et unenécrose hépatique fulminante.

Les manifestations cutanées ou hématologiques requièrent un arrêtimmédiat et définitif du traitement.

Des hémogrammes effectués plus régulièrement, à intervallesheb­domadaires, sont recommandés dans le traitement des patients âgés et despatients ayant une prédisposition au déficit en acide folique. Unesupplémentation en acide folique doit également être envisagée pendant untraitement au long cours par des doses élevées de BACTRIM.

Les patients doivent être surveillés étroitement pendant un traitement aulong cours. Le suivi doit consister en un contrôle régulier des paramètrescliniques et biologiques (hématologie, chimie sanguine et tests de la fonctionhépatique entre autres). Les modifications liées à un déficit en acidefolique disponible sont réversibles après administration d’acide folinique(voir le résumé des caractéristiques du produit des médicaments contenant del’acide folinique) sans impact négatif sur l’effet antibactérien.

Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescriptionde BACTRIM à des patients âgés. Plus particulièrement, l'éventualitéd’une altération de la fonction rénale et/ou hépatique doit êtreenvisagée et la posologie adaptée en cas d’altération de la fonctionrénale (voir 4.2, Posologie et mode d’administration). L’incidence desréactions indésirables est accrue chez les patients âgés. Le risque estdose-dépendant et augmente avec la durée du traitement.

Une surveillance biologique particulière doit être effectuée en casd’insuffisance hépatique (transaminases et bilirubine), d’antécédentshé­matologiques (hémogramme, plaquettes, réticulocytes) et d’insuffisance­rénale (clairance de la créatinine).

Les patients souffrant d’une altération sévère de la fonction rénale(clairance de la créatinine comprise entre 15 et 30 mL/min) recevant dutriméthoprime et du sulfaméthoxazole doivent être étroitement surveilléspour déceler tout symptôme ou signe de toxicité, tel que des nausées, desvomissements et une hyperkaliémie.

Une surveillance étroite du potassium sérique et de la fonction rénale estnécessaire chez les patients recevant une dose élevée de BACTRIM, notammentdans la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, ainsi que chez les patientsrecevant la dose usuelle de BACTRIM qui présentent un trouble du métabolismedu potassium ou une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.8), etchez les patients infectés par le VIH, les sujets âgés et les patientsrecevant d’autres médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Si une réduction significative des numérations sanguines est observée, letraitement par BACTRIM doit être arrêté. Sauf dans des cas exceptionnels,BAC­TRIM ne doit pas être administré à des patients souffrant de troubleshémato­logiques sévères.

De très rares cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire ont étérapportés chez les patients traités par cotrimoxazole. La lymphohistiocy­tosehémophago­cytaire est un syndrome potentiellement mortel d’activationim­munitaire pathologique caractérisée par les signes cliniques et lessymptômes d’une inflammation systémique excessive (ex : fièvre,hépatos­plénomégalie, hypertriglycé­ridémie, hypofibrinogé­némie,hyperfe­rritinémie, cytopénies et hémophagocytose). Les patients développantles manifestations précoces d’une activation immunitaire pathologique doiventêtre immédiatement examinés. Si le diagnostic de lymphohistiocy­tosehémophago­cytaire est établi, le traitement par cotrimoxazole doit êtreinterrompu.

Des cas très rares et graves de toxicité respiratoire, évoluant parfois ensyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés lorsd’un traitement par cotrimoxazole. L’apparition de signes pulmonaires, telsque la toux, la fièvre et la dyspnée associés à des signes radiologiques­d’infiltrats pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonairepeuvent être des signes préliminaires d’un syndrome de détresserespi­ratoire aiguë. Dans de telles circonstances, l’administration decotrimoxazole doit être interrompue et un traitement approprié doit êtreadministré.

Comme pour tous les médicaments contenant un sulfamide, la prudence estrecommandée chez les patients présentant une dysfonction thyroïdienne.

Un débit urinaire adéquat doit être maintenu pendant le traitement. Lessignes de cristallurie in vivo sont rares, bien que des cristaux de sulfateaient été observés dans les urines refroidies de patients traités. Le risquede cristallurie peut être augmenté chez les patients malnutris.

Les patients doivent être informés du risque de réactions dephotosensibilité (voir rubrique 4.8). L’exposition au soleil ou aurayonnement ultraviolet doit être évitée, et le port de vêtements deprotection contre une exposition directe significative au soleil est recommandétout au long du traitement et jusqu’à trois jours après l’arrêt dutraitement.

Les patients qui sont des « acétylateurs lents » peuvent être plussusceptibles de développer des réactions idiosyncratiques aux sulfamides.

En cas de co-administration d’anti-epileptiques tels que la phénytoïne,la primidone et les barbituriques, les taux d’acide folique doivent êtremesurés pendant le traitement au long cours. Il convient de noter que lestroubles du métabolisme de l’acide folique peuvent survenir même sansréduction des taux d’acide folique sérique.

Il a été démontré que des doses élevées de triméthoprime administréesà des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis jirovecii induisaient uneaugmentation progressive, mais réversible des taux de potassium sérique. Mêmeun traitement aux doses recommandées peut provoquer une hyperkaliémie chez lespatients présentant un trouble du métabolisme potassique ou une insuffisancerénale, ou prenant des médicaments hyperkaliémiants en concomitance. Unesurveillance étroite du potassium sérique s’impose chez ces patients.

Une diarrhée/colite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile peutsurvenir. Par conséquent, les patients développant une diarrhée doivent êtreétroitement surveillés.

BACTRIM ne doit pas être administré à des patients ayant un risque connuou suspecté de porphyrie aiguë.

Les sulfamides, notamment BACTRIM, peuvent induire une augmentation de ladiurèse, en particulier chez les patients souffrant d’anémie d'originecardiaque (voir 4.8, Effets indésirables).

BACTRIM contient 630 mg de sorbitol par millilitre.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter labiodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façonconcomitante.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) nedoivent pas prendre ce médicament.

Le sorbitol peut causer une gêne gastro-intestinale et un effetlaxatif léger.

BACTRIM contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxyben­zoatede propyle, ce qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellemen­tretardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les associations suivantes avec BACTRIM peuvent nécessiter une adaptationposo­logique :

Le triméthoprime est un inhibiteur du transporteur de cations organiques(OCT2) et des transporteurs MATE1/2-K et un faible inhibiteur du CYP2C8. Lesulfaméthoxazole est un faible inhibiteur du CYP2C9.

Médicaments transportés par OCT2, MATE1 et/ou MATE2-K

L'exposition systémique aux médicaments transportés par OCT2, MATE1 etMATE2-K peut être accrue lorsqu'ils sont administrés en concomitance avecl'association triméthoprime-sulfaméthoxazole. C'est le cas notamment dudofétilide, de l'amantadine, de la mémantine, de la metformine et de lalamivudine.

L'association triméthoprime-sulfaméthoxazole ne doit pas êtreco-administrée en concomitance avec le dofétilide (voir rubrique 4.3). Desdonnées suggèrent que le triméthoprime inhibe l'excrétion rénale dudofétilide. L'administration de triméthoprime 160 mg associé ausulfaméthoxazole 800 mg deux fois par jour en concomitance avec le dofétilide500 microgrammes deux fois par jour pendant 4 jours a entraîné uneaugmentation de l'ASC du dofétilide de 103 % et une augmentation de la Cmax de93 %. Le dofétilide peut provoquer une arythmie ventriculaire sévèreassociée à un allongement de l'intervalle QT, y compris une torsade depointes, qui est directement liée à la concentration plasmatique dedofétilide.

Les patients recevant l'amantadine ou la mémantine peuvent présenter unrisque accru de réactions indésirables neurologiques telles que le délire oula myoclonie.

Lors de la co-administration de triméthoprime (200 mg deux fois par jour)et de metformine, l'ASC de la metformine a augmenté d'environ 30 à 40 %. Lasignification clinique de cette augmentation n'est pas connue.

Lamivudine

Le triméthoprime a montré une inhibition de l'élimination rénale et uneaugmentation des taux sanguins de lamivudine.

Médicaments métabolisés par le CYP2C8

L'exposition systémique aux médicaments métabolisés principalement par leCYP2C8 peut être accrue lorsqu'ils sont co-administrés avec l'association­triméthoprime-sulfaméthoxazole. C'est le cas notamment du paclitaxel, del'amiodarone, de la dapsone, du répaglinide, de la rosiglitazone et de lapioglitazone.

Le paclitaxel et l'amiodarone ayant une fenêtre thérapeutique étroite, laco-administration avec l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole n'est pasrecommandée.

La dapsone comme l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole peuvententraîner une méthémoglobinémie. Par conséquent, des interactionsphar­macocinétiques et pharmacodynamiques sont possibles. Chez les patientsrecevant la dapsone et l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole, ilconvient de surveiller la survenue d'une méthémoglobinémie. Des traitementsal­ternatifs sont à envisager si possible.

Chez les patients recevant le répaglinide, la rosiglitazone ou lapioglitazone, il convient de surveiller régulièrement la survenue d'unehypoglycémie.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9

L'exposition systémique aux médicaments métabolisés principalement par leCYP2C9 peut être accrue lorsqu'ils sont co-administrés avec l'association­triméthoprime-sulfaméthoxazole. Il s'agit notamment des coumarines (warfarine,acé­nocoumarol, phenprocoumone), de la phénytoïne et des dérivés dessulfonylurées (glibenclamide, glicazide, glipizide, chlorpropamide ettolbutamide).

La coagulation doit être surveillée chez les patients recevant descoumarines.

Le triméthoprime inhibe le métabolisme de la phénytoïne. Aprèstraitement par la dose usuelle de triméthoprime-sulfaméthoxazole, la demi-viede la phénytoïne est accrue de 39 % et sa clairance est réduite de 27 %.Les patients recevant la phénytoïne doivent être surveillés pour décelertout signe d'intoxication à la phénytoïne.

Clozapine

Un traitement concomitant par clozapine, médicament pouvant potentiellemen­tentraîner une agranulocytose, est à éviter.

Ciclosporine

Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée chezdes transplantés rénaux traités en concomitance par l'association­triméthoprime-sulfaméthoxazole et la ciclosporine.

Tacrolimus

Un traitement concomitant par tacrolimus peut augmenter le risque deréactions indésirables néphrotoxiques. Il convient donc de surveiller lafonction rénale des patients recevant l'association­triméthoprime-sulfaméthoxazole en concomitance avec le tacrolimus.

Digoxine

Une élévation des taux de digoxine sanguine peut survenir en cas detraitement concomitant par BACTRIM, en particulier chez les patients âgés. Ilconvient de surveiller les taux de digoxine sérique.

Zidovudine

La zidovudine et, dans une moindre mesure, l'association­triméthoprime-sulfaméthoxazole sont connues pour induire des réactionsindé­sirables hématologiques. Par conséquent, un effet pharmacodynamique accruest possible. Chez les patients recevant un traitement concomitant parl'association triméthoprime-sulfaméthoxazole et la zidovudine, il convient desurveiller la survenue d'une toxicité hématologique et une adaptationposo­logique peut être nécessaire.

Aziathioprine et mercaptopurine

Un traitement concomitant par azathioprine ou mercaptopurine peut accroîtrele risque de réactions indésirables hématologiques, en particulier chez lespatients recevant l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole pendant unepériode prolongée ou présentant un risque accru de déficit en acide folique.Il convient donc d'envisager des traitements alternatifs à l'association­triméthoprime-sulfaméthoxazole chez les patients recevant l'azathioprine ou lamercaptopurine. Si l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole estco-administrée avec l'azathioprine ou la mercaptopurine, il convient desurveiller la survenue de réactions indésirables hématologiques.

Médicaments hyperkaliémiants

En raison des effets épargneurs de potassium de l'association­triméthoprime-sulfaméthoxazole, il convient de prendre des précautionslorsque l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole est administrée enconcomitance avec d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassiumsérique, tels que les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs del'angiotensine, les diurétiques épargneurs de potassium et la prednisolone.Une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée, enparticulier chez les patients présentant des troubles sous-jacents del'équilibre potassique ou une insuffisance rénale ou chez les patientsrecevant des doses élevées de l'association triméthoprime-sulfaméthoxazo­le(voir rubrique 4.4). On s'attend à ce que la prednisolone réduise la survenued'une hyperkaliémie induite par le triméthoprime, car l'effetminéra­locorticoïde exercé sur les tubules distales par le traitementglu­cocorticoïde entraîne une kaliurèse transitoire aiguë. Dans une étuderétrospective, 39 % des patients traités par triméthoprime-sulfaméthoxazo­leassocié à la prednisolone ont toutefois développé une hyperkaliémie versus0 % (aucun) des patients traités par triméthoprime-sulfaméthoxazo­leseulement.

L'hypothèse avancée par les auteurs était que la survenue accrue d'unehyperkaliémie pourrait être liée à l'effet catabolique de la prednisolonead­ministrée chez les patients présentant une diminution de l'excrétion dupotassium induite par le triméthoprime.

Agents contraceptifs

Dans de rares cas, certains antibiotiques pourraient réduire l'efficacitédes contraceptifs oraux en interférant avec l'hydrolyse bactérienne desconjugués stéroïdiens dans l'intestin et en réduisant ainsi la résorptionde stéroïdes non conjugués. Les taux plasmatiques des stéroïdes actifspeuvent alors diminuer. Des études menées avectriméthoprime-sulfaméthoxazole se sont révélées négatives, mais lesdonnées sont limitées.

Méthotrexate

Les sulfamides, y compris le sulfaméthoxazole, peuvent inhiber la liaisondes protéines et le transport rénal du méthotrexate et accroître ainsi soneffet. Des cas de pancytopénie sont survenus lorsque le triméthoprime étaitassocié au méthotrexate. Le triméthoprime possède une faible affinité pourla dihydrofolate réductase, mais peut accroître la toxicité du méthotrexate,prin­cipalement en présence d'autres facteurs de risque tels que l'âge avancé,l'hypo­albuminémie, l'insuffisance rénale et une dépression médullaire, ainsique chez les patients recevant de fortes doses de méthotrexate. Les patients àhaut risque doivent être traités par acide folique ou folinate de calcium pourprévenir les effets du méthotrexate sur l'hématopoïèse.

Antidépresseurs tricycliques

D'après des rapports de cas isolés, une diminution de l'efficacité desantidépresseurs tricycliques co-administrés avec l'association­trimétroprime-sulfaméthoxazole ne peut être exclue.

Pyriméthamine

Des rapports isolés indiquent que les patients recevant la pyriméthamine enprévention du paludisme à des doses dépassant 25 mg par semaine peuventdévelopper une anémie mégaloblastique lorsqu'ils sont traités enconcomitance par l'association sulfaméthoxazole-triméthoprime.

Thiazides

On pense qu'il existe un risque accru de thrombocytopénie chez les patientsâgés traités simultanément par des diurétiques, principalement desthiazides. Les plaquettes doivent être surveillées chez les patients recevantdes diurétiques.

Influence sur les méthodes de diagnostic

L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole, en particulier letriméthoprime, peut interférer avec le dosage du méthotrexate sériqueeffectué à l’aide de la technique de liaison protéique compétitive si ladihydrofolate réductase bactérienne est utilisée comme protéine de liaison.Toutefois, aucune interférence ne se produit si le méthotrexate est mesurépar dosage radio-immunologique.

La présence de triméthoprime et de sulfaméthoxazole peut égalementinterférer avec la réaction de Jaffé réalisée avec le picrate alcalin pourla détermination de la créatinine, entraînant une hausse d’environ 10 %des valeurs dans la plage normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole traversent la barrièreplacen­taire. La sécurité d'emploi pendant la grossesse n'a pas été établie.L'uti­lisation du triméthoprime et du sulfaméthoxazole pendant la grossessedoit être évitée, en particulier au cours du premier trimestre, si lebénéficie potentiel pour la mère ne justifie pas le risque potentiel pourle fœtus.

Une étude observationnelle portant sur une cohorte de plus de165 000 gros­sesses au Québec suggère un risque multiplié par2,72 d'avor­tement spontané chez les femmes traitées par triméthoprime enassociation avec le sulfaméthoxazole avant la 20e semaine de grossesse comparéà l'absence d'utilisation d'antibiotiques pendant la même période. Une étudeobservati­onnelle de plus de 930 000 grossesses au Danemark suggère un risquemultiplié par 2,04 de fausse couche après exposition au triméthoprime­pendant le premier trimestre de grossesse, ce qui représente un risquemultiplié par 1,41 comparé à l'absence d'utilisation d'antibiotiques pendantla même période.

Pendant le dernier mois de grossesse, les sulfamides peuvent provoquer chezle nouveau-né un ictère nucléaire dû à l'accumulation de bilirubine nonliée à l'albumine dans le plasma (voir rubrique 5.2).

Le triméthoprime peut interférer avec le métabolisme de l'acide folique.Des études effectuées chez l'animal ont montré que de très fortes doses detriméthoprime associé au sulfaméthoxazole administrées pendantl'orga­nogenèse engendrent des malformations fœtales typiques des antagonistesde l'acide folique. Chez les femmes enceintes ou envisageant une grossesse, unesupplémentation en acide folique de 5 mg par jour est recommandée pendant letraitement par BACTRIM.

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole sont excrétés dans le laitmaternel. Bien que la quantité de BACTRIM ingérée par un nouveau-né allaitésoit faible (voir rubrique 5.2), la nécessité de traiter la mère parsulfaméthoxazole / triméthoprime et les bénéfices de l'allaitement doiventêtre mis en balance avec les risques potentiels pour le nouveau-né. Uneprudence particulière est recommandée chez les prématurés et les enfantsatteints d'un déficit en G6PD, qui présentent un risque accru d'ictère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique n’a été réalisée, mais on ne s’attend pasà ce que BACTRIM ait un quelconque effet sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement par BACTRIM, deseffets indésirables peuvent survenir (sensations vertigineuses, convulsions,ha­llucinations) et avoir une influence sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8). Les patients doiventêtre prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les éruptions cutanées etles affections gastro-intestinales.

Des cas d'effets indésirables cutanés sévères (EICS), de syndrome deStevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont étérapportés (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables rapportés dans la population générale de patientstraités par triméthoprime associé au sulfaméthoxazole :

La majorité des modifications hématologiques observées ont étélégères, asymptomatiques et réversibles après arrêt du traitement.

Comme avec tous les médicaments, des réactions allergiques peuvent survenirchez les patients qui présentent une hypersensibilité à l'un des composantsdu médicament. Les effets indésirables cutanés les plus fréquents observésavec BACTRIM ont été généralement légers et rapidement réversibles aprèsarrêt du médicament.

De fortes doses de triméthoprime administrées à des patients atteints depneumonie à Pneumocystis jirovecii induisent une augmentation progressive, maisréversible des taux de potassium sérique chez un grand nombre de patients.Même aux doses recommandées, le triméthoprime peut provoquer unehyperkaliémie chez les patients présentant un trouble du métabolismepo­tassique ou une insuffisance rénale ou prenant d'autres médicamentshy­perkaliémiants en concomitance (voir rubrique 4.4).

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des non-diabétiquestraités par l'association sulfaméthoxazole-triméthoprime, habituellementaprès quelques jours de traitement (voir rubrique 4.5). Les patients souffrantd'une altération de la fonction rénale, d'une maladie hépatique ou demalnutrition ou recevant de fortes doses de l'association­sulfaméthoxazo­le-triméthoprime présentent un risque encore plus élevé.

Effets de BACTRIM chez les patients infectés par le VIH :

Dans la population de patients infectés par le VIH, les effets indésirablessont comparables à ceux observés dans la population générale. Toutefois,certains effets indésirables surviennent avec une fréquence supérieure et untableau clinique différent. Ces différences concernent les classes desystèmes d'organes suivants :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Nausées, vomissements, diarrhées, céphalées, sensations vertigineuses,ré­actions cutanées, cristallurie, hématurie, oligurie, anurie,méthémo­globinémie, cyanose, troubles hépatiques, troubles du SNC.

Suite à l'administration au long cours de doses élevées, une dépressionmédu­llaire, se manifestant par une thrombopénie ou une leucopénie, etd'autres dyscrasies sanguine dues au déficit en acide folique peuventsurvenir.

Prévention d’une absorption continue (en cas de prise récente, un lavagegastrique peut être envisagé pour prévenir l’absorption continue dumédicament), diurèse forcée, alcalinisation des urines, hémodialyse en casd’anurie. Une surveillance hématologique et électrolytique doit êtreeffectuée, la fonction hépatique doit être contrôlée, la diurèse doitêtre mesurée en raison du risque d’oligurie ou d’anurie.

Le folinate de calcium est administré pour prévenir des modifications del’hémogramme. La méthylthionine est administrée en cas deméthémoglobu­linémie sévère.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique, codeATC : J01EE01.

Le sulfaméthoxazole est un sulfamide qui inhibe de manière compétitive lasynthèse de l'acide folique nécessaire à la croissance bactérienne. Letriméthoprime est un dérivé des pyrimidines qui inhibe spécifiquement ladihydrofolate réductase dans les micro-organismes. L'association d'un sulfamideet du triméthoprime bloque deux étapes consécutives du métabolisme del'acide folique, interrompant ainsi la synthèse de la purine, de l'ARN et del'ADN par les micro-organismes. Cette forme de blocage séquentiel entraîne uneffet bactéricide in vitro de l'association à des concentrations auxquellesles substances actives à elles seules n'exercent qu'un effet bactériostatique.Le mécanisme d'action interfère avec le développement d'une résistance, cequi signifie que l'association est généralement efficace contre les organismesrésis­tants à l'une ou l'autre des deux substances.

Résistance

Une résistance survient (1–10 %) chez les streptocoques, les pneumocoqueset les staphylocoques. Elle est fréquente (> 10 %) chez Haemophilusin­fluenzae et les bactéries intestinales à Gram négatif.

Une résistance croisée existe avec le triméthoprime et les sulfamides,mais pas avec d'autres antibiotiques.

Mécanisme de résistance :

Une résistance acquise, portée par des plasmides, à la fois aux sulfamideset au triméthoprime survient principalement chez les espèces de bactériesintes­tinales à Gram négatif. La résistance aux sulfamides est fondée sur laproduction d'une autre dihydroptéroate synthétase qui est insensible auxsulfamides, tandis que la résistance au triméthoprime est habituellement dueà la production d'une autre dihydrofolate réductase résistante autriméthoprime. On trouve des isolats résistants aux sulfamides seuls ou à lafois aux sulfamides et au triméthoprime, alors que les isolats résistants autriméthoprime et sensibles aux sulfamides sont très peu courants.

Développement de la résistance :

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information­slocales sur la résistance, surtout pour le traitement d’infections sévères.Si nécessaire, il convient d’obtenir un avis spécialisé, notamment lorsquela prévalence locale de la résistance est telle que l’intérêt dumédicament peut être mis en cause pour certains types d’infections.

Points de rupture pour la détermination de la résistance

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) d'après l'EUCAST (EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont les suivantes :

a Le triméthoprime:sul­faméthoxazole dans le rapport de 1:19.Les valeursdes points de rupture sont exprimées sous forme de concentration detriméthoprime.

b Les points de rupture sont fondés sur un traitement à haute dose, ≥240 mg de triméthoprime et 1,2 g de sulfaméthoxazole co-administrés deuxfois par jour.

c L'activité du triméthoprime et de l’association­trimethoprime-sulfaméthoxazole sur les entérocoques est incertaine et iln’est pas possible de prédire le résultat clinique.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Outre son effet antibactérien, l’association­triméthoprime-sulfaméthoxazole est efficace contre Pneumocystis jirovecii.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le sulfaméthoxazole et le triméthoprime sontrapidement et entièrement absorbés dans la partie supérieure du tractusgastro-intestinal. Les concentrations sériques de sulfaméthoxazole et detriméthoprime sont identiques, que les deux substances soient administrées enconcomitance ou séparément. La concentration sérique maximale de BACTRIM estatteinte en 2 à 4 heures après administration orale. La demi-vie est de11 heures pour le sulfaméthoxazole et de 10 heures pour le triméthoprime.Les concentrations sériques des substances respectives après administration­répétée sont de 6,5 (5,2–10,3) micromol/l =1,9 (1,5–3,0) microgrammes/mL(tri­méthoprime), 225 (150–300) micromol/l =56 (37,5–75) microgrammes/mL(sul­faméthoxazole). Ces concentrations sériques sont nettement supérieuresaux CMI bactériennes actuelles.

Le volume de distribution est d'environ 1,6 l/kg pour le triméthoprime etd'environ 0,2 l/kg pour le sulfaméthoxazole. La liaison aux protéinesplas­matiques atteint 37 % pour le triméthoprime et 62 % pour lesulfaméthoxazole.

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime sont présents dans le sérum sousla forme libre, liée aux protéines et métabolisées. Le degré de liaison auxprotéines pour le triméthoprime et le sulfaméthoxazole est de 45 % et 70 %respectivement. Les taux tissulaires de triméthoprime sont généralement plusélevés que les taux plasmatiques correspondants. Des concentration­sparticulière­ment élevées sont retrouvées dans les poumons et les reins. Lesconcentrations de triméthoprime dans la bile, le liquide prostatique, la saliveet les sécrétions bronchiques notamment sont supérieures aux concentration­splasmatiques correspondantes. Les concentrations présentes dans l'humeuraqueuse et le liquide céphalo-rachidien sont adéquates pour un effetantibactérien. La concentration de sulfaméthoxazole actif dans l'humeuraqueuse, la bile, le liquide céphalorachidien et les sécrétions bronchiquesre­présente environ 30 % de la concentration plasmatique.

Chez l'être humain, le triméthoprime et le sulfaméthoxazole sontdétectés dans les tissus fœtaux (placenta, foie, poumon), le sang du cordonombilical et le liquide amniotique, ce qui signifie que ces deux substancestra­versent le placenta. La concentration fœtale de triméthoprime estgénéralement comparable à celle observée chez la mère, tandis que laconcentration de sulfaméthoxazole est légèrement inférieure (voirrubrique 4.6).

Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel. Lesconcentrations de triméthoprime dans le lait maternel sont généralementcom­parables aux concentrations mesurées dans le plasma maternel alors quecelles de sulfaméthoxazole sont légèrement inférieures (voirrubrique 4.6).

Environ 30 % de la dose de triméthoprime sont métabolisés. Les résultatsd'une étude in vitro avec des microsomes hépatiques humains montrent que leCYP3A4, le CYP1A2 et le CYP2C9 sont principalement responsables du métabolismedu triméthoprime. Les principaux métabolites du triméthoprime sont le 1-oxydeet le 3-oxyde, ainsi que les dérivés 3-hydroxyde et 4-hydroxyde. Certainsmétabolites ont une activité microbiologique.

Environ 80 % de la dose de sulfaméthoxazole sont métabolisés dans lefoie, essentiellement en dérivé N4-acétyl (≈ 40 % de la dose) et, dans unemoindre mesure, par glucurono-conjugaison. Le sulfaméthoxazole est égalementmétabolisé par la voie oxydative. La première étape de l'oxydation, quiconduit à la formation du dérivé hydroxylamine, est catalysée par leCYP2C9.

La demi-vie des deux substances est semblable (10 heures en moyenne pour letriméthoprime et 11 heures pour le sulfaméthoxazole).

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole sont éliminés par les reins parfiltration glomérulaire ; le triméthoprime est également éliminé parsécrétion tubulaire. Vingt pour cent du sulfaméthoxazole sont éliminés sousforme de substance active inchangée, 60 % sont présents sous forme acétyléeet environ 15 % sous forme glucuronoconjuguée. Environ deux tiers dutriméthoprime sont excrétés sous forme active inchangée. La clairanceplas­matique totale du triméthoprime est de 1,9 mL/min/kg et celle dusulfaméthoxazole est de 0,32 mL/min/kg. Les deux substances sont retrouvéesdans une faible proportion dans les fèces.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique des deux composants de BACTRIM, le triméthoprime et lesulfaméthoxazole, dépend de l'âge dans la population pédiatrique présentantune fonction rénale normale. Tandis que l'élimination du triméthoprime et dusulfaméthoxazole est réduite chez les nouveau-nés durant les deux premiersmois de la vie, tous deux présentent ensuite une élimination accrue avec uneclairance corporelle plus élevée et une demi-vie d'élimination plus courte.Les différences sont les plus marquées chez les nourrissons (> 1,7 mois à24 mois) et diminuent avec l'âge, par comparaison avec les jeunes enfants (de1 an à 3,6 ans), les enfants (de 7,5 ans à < 10 ans) et les adultes(voir rubrique 4.2).

Patients âgés

Le triméthoprime étant éliminé dans une large mesure par voie rénalesous forme inchangée et compte tenu de la diminution physiologique de laclairance de la créatinine avec l'âge, on peut s'attendre à une diminution dela clairance rénale et de la clairance totale du triméthoprime. Lapharmacocinétique du sulfaméthoxazole devrait être moins affectée parl'avancement en âge, car la clairance rénale du sulfaméthoxazole nereprésente que 20 % de sa clairance totale.

Patients présentant une altération de la fonction rénale

Chez les patients souffrant d'une altération sévère de la fonction rénale(clairance de la créatinine de 15–30 mL/min), la demi-vie des deux substancesest prolongée, nécessitant une adaptation posologique (voirrubrique 4.2).

Une dialyse péritonéale ambulatoire intermittente ou continue n'a pasd'influence significative sur l'élimination du triméthoprime et dusulfaméthoxazole. Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole sont éliminés enquantité non négligeable pendant l'hémodialyse et l'hémofiltration. Chez lesenfants présentant une altération de la fonction rénale (clairance de lacréatinine < 30 mL/min), la clairance du triméthoprime est réduite et sademi-vie est prolongée. La dose de triméthoprime et de sulfaméthoxazole doitêtre adaptée à la fonction rénale chez ces patients.

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du triméthoprime et du sulfaméthoxazole chez lespatients présentant une altération modérée ou sévère de la fonctionrénale n'est pas considérée comme significativement différente de celleobservée chez les sujets sains.

Patients atteints de mucoviscidose

La clairance rénale du triméthoprime et la clairance métabolique dusulfaméthoxazole sont accrues chez les patients atteints de mucoviscidose. Enconséquence, la clairance plasmatique totale est augmentée et la demi-vie estréduite pour les deux substances.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol (630 mg/mL), cellulose microcristalline, carmellose sodique,parahy­droxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216),polysorbate 80, arômes (banane et vanille) et eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

Utiliser dans les 8 semaines qui suivent la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C après premièreouverture.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre brun contenant 100 mL de suspension buvable.

Cuillère‑mesure transparente graduée à 1,25 mL, 2,5 mL et 5 mL

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Conserver la cuillère‑mesure avec le produit dans l’emballageex­térieur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EUMEDICA PHARMACEUTICALS GMBH

BASLER STRAßE 126

79540 LÖRRACH

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 174 8 1 : 100 mL suspension en Flacon (verre brun) +cuillère mesure.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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