BACTRIM, solution injectable pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BACTRIM, solution injectable pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfaméthoxazo­le...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......400,0 mg

Triméthoprime­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............80,0 mg

Pour une ampoule de 5 ml.

Chaque ml de solution contient 80 mg de sulfaméthoxazole et 16 mg detriméthoprime.

Excipient(s) à effet notoire : éthanol, sodium, propylène glycol

Titre alcoolique : 12,7 % (v/v).

Une ampoule contient 500 mg d'éthanol, 2 050 mg de propylène glycol etenviron 34 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et antiparasitaire duproduit, des caractéristiques pharmacocinétiques du sulfaméthoxazole et dutriméthoprime, du risque d'effets indésirables (hématologiques et cutanés enparticulier) et doivent tenir compte, dans un pays donné, de l'évolution de lasensibilité des germes vis-à-vis du produit et des autres antibiotiques­disponibles. Selon les indications et les germes en cause, il convientd'utiliser en première intention l'antibiotique présentant le meilleur rapportbénéfi­ce/risque.

Elles sont limitées aux infections de l’adulte, de l’adolescent, del’enfant et du nourrisson de plus de 6 semaines dues aux germes sensibles(voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).

· Traitement curatif :

o Des infections à Pneumocystis jirovecii ;

o Des infections uro-génitales de l'homme, notamment les prostatites.

En tenant compte du rapport bénéfice / risque par rapport à d'autresproduits, de l'épidémiologie et des résistances bactériennes observées dansces pathologies :

· Traitement :

o Des infections urinaires de l'enfant (voir rubrique 4.4) ;

o Des infections urinaires hautes et basses de la femme (voir rubrique4.4) ;

o Des otites et sinusites, mais uniquement après documentation­bactériologique (voir rubrique 4.4) ;

o De certaines infections broncho-pulmonaires ;

o Des infections digestives, et de la fièvre typhoïde ;

o Des infections neuro-méningées à Listeria monocytogenes documentées,en alternative au traitement de référence.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens

4.2. Posologie et mode d'administration

Sujet normo-rénal

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

La posologie habituelle est de 2 ampoules en perfusion toutes les12 heures.

En cas d'infections sévères, elle peut atteindre 3 ampoules dans uneperfusion le matin et 3 ampoules dans une perfusion le soir.

Cas particuliers :

Traitement des infections à Pneumocystis jirovecii : la posologieconseillée est de 100 mg/kg de sulfaméthoxazole et 20 mg/kg detriméthoprime par jour, en 3 à 4 perfusions, pendant 2 semaines.

Traitement des infections neuro-méningées à Listeria monocytogenes :30 à 40 mg/kg/j de sulfaméthoxazole et de 6 à 8 mg/kg/j detriméthoprime.

Nourrissons de plus de 6 semaines et enfants jusqu’à 12 ans

La posologie habituelle est de 0,2 ml/kg deux fois par jour. Cette posologiecorres­pondant à peu près à une dose quotidienne de 30 mg/kg desulfaméthoxazole et de 6 mg/kg de triméthoprime.

A titre indicatif, 1 ml correspond à 80 mg de sulfaméthoxazole et 16 mgde triméthoprime.

Le tableau suivant donne les correspondances entre le poids corporel et ladose quotidienne (1 ml par 5 kg de poids 2 fois par jour).

Sujet insuffisant rénal

Clairance de la créatinine > 30 ml/min : posologie normale,2 per­fusions journalières.

15 ml/min < clairance de la créatinine < 30 ml/min : posologieréduite de moitié, une seule perfusion journalière (voir rubrique 4.4).

Clairance de la créatinine < 15 ml/min (en dehors de la dialyse) :Bactrim ne doit pas être utilisé (voir rubrique 4.3).

Patients dialysés :

Chez les patients hémodialysés, la posologie usuelle est réduite demoitié, administrée après dialyse, et il convient de vérifier tous les troisjours les concentrations plasmatiques de sulfaméthoxazole.

Les formes orales prendront le relais de cette forme injectable dès quel'administration per os sera possible.

La solution de triméthoprime-sulfaméthoxazole doit être diluée avantl'adminis­tration intraveineuse.

La perfusion doit être terminée, au plus tard, six heures après ladilution du triméthoprime-sulfaméthoxazole dans le soluté. Pour obtenir uneconcentration sanguine efficace, la perfusion, dont la durée varie en fonctiondu volume de la solution à perfuser, ne doit pas excéder une heure et demie.La durée habituelle est en général d'une heure.

La solution de triméthoprime-sulfaméthoxazole ne doit pas êtreadministrée, ni par voie intraveineuse sous forme non diluée, ni par injectiondirecte dans la tubulure (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE :

· Chez les prématurés et les nourrissons de moins de 6 semaines en raisonde l'immaturité de leurs systèmes enzymatiques,

· En cas d'antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants (enparticulier, hypersensibilité aux sulfamides),

· En cas de déficit en G6PD, y compris chez l'enfant allaité : risque dedéclenchement d'hémolyse,

· En cas d'association avec le méthotrexate (voir rubrique 4.5),

· En cas d'atteinte sévère du parenchyme hépatique,

· En cas d’insuffisance rénale sévère caractérisée par une clairancede la créatinine < 15mL/min, en dehors de la dialyse (voirrubrique 4.2).

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE :

· En période d'allaitement (voir rubrique 4.6),

· En association avec la phénytoïne, les hyperkaliémiants (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le bénéfice d’un traitement par l’association­triméthoprime-sulfaméthoxazole, en particulier pour des infections peusévères, doit être contrebalancé avec les informations relatives au profilde risque de cet antibiotique et aux données épidémiologiques. En effet lagravité éventuelle des accidents doit faire pondérer le bénéficethéra­peutique attendu par le risque encouru. Des cas de décès liés àcertains effets indésirables graves ont été rapportés avec Bactrim, enparticulier des atteintes hématologiques (aplasie médullaire, agranulocytose,throm­bopénie), des toxidermies (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell,syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS) et des atteinteshépatiques potentiellement fatales.

Il convient de tenir compte des recommandations thérapeutiques qui peuventlimiter l’usage de cet antibiotique notamment dans le traitementd’in­fections urinaires et d’infections ORL.

Les manifestations cutanées ou hématologiques imposent l'arrêt immédiatet définitif du traitement.

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généraliséfébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustuloseexan­thématique aiguë généralisée (rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt dutraitement et contre-indique toute nouvelle administration de triméthoprimeseul ou associé.

Les accidents hématologiques sont plus fréquents :

· Chez les sujets âgés,

· Chez les sujets ayant une carence préexistante en folates (sujet âgé,grossesse, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition,ma­labsorption chronique et patients traités par antiépileptiques inducteursenzy­matiques et autres médicaments inducteurs tels les médicaments de lafamille de la rifampicine). Ces modifications hématologiques sont réversiblesaprès traitement par acide folinique.

Chez ces patients, il est recommandé de ne pas dépasser dix jours detraitement par l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole.

Un contrôle hématologique périodique est nécessaire en cas de :

· Traitement prolongé ou itératif ;

· Sujets de plus de 65 ans ;

· Sujets carencés en folates.

L'utilisation de l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole n'est pasrecommandée en cas d'anémie macrocytaire.

Des cas de pancytopénie ont été rapportés chez des patients ayant pris defaçon concomitante l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole etméthotrexate (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints de porphyrie, Bactrim est fortement déconseillé.Il ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice l’emporte sur lerisque.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

De très rares cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire ont étérapportés chez les patients traités par cotrimoxazole. La lymphohistiocy­tosehémophago­cytaire est un syndrome potentiellement mortel d’activationim­munitaire pathologique caractérisée par les signes cliniques et lessymptômes d’une inflammation systémique excessive (ex : fièvre,hépatos­plénomégalie, hypertriglycé­ridémie, hypofibrinogé­némie,hyperfe­rritinémie, cytopénies et hémophagocytose). Les patients développantles manifestations précoces d’une activation immunitaire pathologique doiventêtre immédiatement examinés. Si le diagnostic de lymphohistiocy­tosehémophago­cytaire est établi, le traitement par cotrimoxazole doit êtreinterrompu.

Toxicité respiratoire

Des cas très rares et graves de toxicité respiratoire, évoluant parfois ensyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés lorsd’un traitement par cotrimoxazole. L’apparition de signes pulmonaires, telsque la toux, la fièvre et la dyspnée associés à des signes radiologiques­d’infiltrats pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonairepeuvent être des signes préliminaires d’un syndrome de détresserespi­ratoire aiguë. Dans de telles circonstances, l’administration decotrimoxazole doit être interrompue et un traitement approprié doit êtreadministré.

Effets rénaux

Les sulfamides, dont Bactrim, peuvent augmenter la diurèse, en particulierchez les patients souffrant d’un œdème d’origine cardiaque.

Populations particulières

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (c’est-à-direavec une clairance de la créatinine de 15–30 mL/min) et recevant Bactrim, unesurveillance est recommandée.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la posologie doit être réduite (voir rubrique 4.2).

Une surveillance biologique particulière doit être effectuée en casd'insuffisance hépatique (transaminases et bilirubine), d'antécédentshé­matologiques (hémogramme, plaquettes, réticulocytes), et d'insuffisance­rénale (clairance de la créatinine).

Une surveillance étroite de la kaliémie et de la fonction rénale estnécessaire chez les patients recevant une dose élevée de Bactrim, comme dansle cadre d’une pneumonie à Pneumocystis jirovecii, ainsi que chez lespatients recevant une dose standard de Bactrim et présentant des troublessous-jacents du métabolisme potassique ou une insuffisance rénale, et chez lespatients infectés par le VIH , les sujets âgés, et les patients recevantd'autres médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Pendant le traitement, assurer un apport hydrique suffisant (au moins2 litres par jour) afin de prévenir d'éventuelles cristalluries.

Les patients devront être informés du risque de réactions dephotosensibilité (voir rubrique 4.8). L’exposition au soleil ou auxrayonnements UV devra être évitée et le port de vêtement pour se protégerde toute exposition directe importante au soleil est recommandé pendant toutela durée du traitement et jusqu’à trois jours suivant l’arrêt.

Ce médicament contient 12,7 % de vol d'éthanol (alcool), c’est-à-direjusqu’à 500 mg par ampoule, ce qui équivaut à 25,4 ml de bière, 10,6 mlde vin par ampoule, soit 76,2 ml de bière ou 31,8 ml de vin par dose maximalejournalière de 3 ampoules par jour. L’utilisation de ce médicament estdangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez lesfemmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque telsque les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Ce médicament contient environ 34 mg de sodium par ampoule, ce quiéquivaut à 1,7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 2 050 mg de propylène glycol par ampoule de 5 ml.Des effets indésirables divers, parfois graves, ont été rapportés avec desdoses élevées ou une utilisation prolongée de propylène glycol. Ces effetsindésirables sont généralement réversibles après arrêt du propylèneglycol, et dans des cas plus sévères après hémodialyse. Le propylène glycolpeut être toxique chez les enfants âgés de moins de 5 ans en particulierlor­squ’il est administré en même temps qu’un substrat de l’alcooldéhydro­génase tel que l’éthanol. Lors d’une administration de propylèneglycol, les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique doiventfaire l’objet d’une surveillance renforcée

Interférences biologiques (examens paracliniques)

Le triméthoprime peut interférer avec le dosage de la créatinineplas­matique quand la réaction à l'acide picrique est utilisée. Il en résulteune surestimation de l'ordre de 10 %.

L'association triméthoprime-sulfaméthoxazole, et plus spécifiquement letriméthoprime, peut interférer avec le dosage du méthotrexate qui utilise laméthode compétitive de liaison protéique, lorsque la dihydrofolate réductasebacté­rienne est utilisée comme protéine de liaison. Cependant, il n'y a pasd'interférence si le méthotrexate est dosé par une méthoderadio-immunologique (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions propres au triméthoprime

+ Médicaments hyperkaliémiants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en oeuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ilspeuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés àd’autres médicaments déjà mentionnés dans ce paragraphe.

+ Méthotrexate

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexatepar déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et diminution de sonexcrétion rénale ainsi que par l'inhibition additive de la dihydrofolate­réductase.

+ Répaglinide

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide parinhibition de son métabolisme hépatique par le triméthoprime. Sil’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiqueétroite.

+ Metformine

Augmentation des concentrations de la metformine par le triméthoprime­.Surveillance clinique et biologique notamment chez les patients insuffisantsrénaux.

+ Paclitaxel

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel parinhibition de son métabolisme hépatique par le triméthoprime. Surveillancecli­nique et biologique étroite et, éventuellement, adaptation de la posologiedu paclitaxel pendant l’association.

+ Pyriméthamine

Anémie mégaloblastique plus particulièrement à fortes doses des deuxproduits (déficit en acide folique par l’association de deux 2–4diaminopyrimi­dines). Contrôle régulier de l'hémogramme et association d'untraitement par l'acide folique (injections IM régulières).

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Ciclosporine

Avec le triméthoprime (seul ou associé) par voie IV : la diminution desconcentrations sanguines de ciclosporine peut être très importante avecdisparition possible du pouvoir immunosuppresseur.

Interactions propres au sulfaméthoxazole

+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)

Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Si l’association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent del’INR et adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant letraitement par cotrimoxazole et après son arrêt.

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à desvaleurs toxiques (inhibition de son métabolisme). Utiliser de préférence uneautre classe d'anti-infectieux, sinon surveillance clinique étroite, dosage desconcentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendantle traitement par les sulfamides anti-infectieux et après son arrêt.

+ Autres médicaments méthémoglobinisants

Risque d’addition des effets méthémoglobini­sants.

Interactions communes au sulfamethoxazole et triméthoprime

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointes.

Si l’association ne peut être évitée, contrôles cliniques etélectrocardi­ographiques réguliers.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Rares survenues d’hypoglycémies, notamment chez le sujet âgé, dénutriou insuffisant rénal.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de l'association sulfaméthoxazo­le/triméthopri­me aucours du premier trimestre de grossesse n’est pas recommandée.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène (voir rubrique 5.3).

Des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risqued’avortement spontané et de malformations congénitales, en particulier desanomalies de fermeture du tube neural et des fentes orales, chez les enfants demère traitée par le triméthoprime pendant le 1er trimestre de grossesse. Lemécanisme d’action incriminé serait celui d’une interférence avec lesfolates. Néanmoins, si l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime estutilisée en début de grossesse ou chez les femmes envisageant une grossesse,une supplémentation en acide folique de 5 mg/jour doit être proposée pendantla durée du traitement sans évaluation à ce jour de son efficacité dans laprévention des anomalies évoquées.

Aux 2ème et 3ème trimestres, l'utilisation peut être envisagée si besoin.Néanmoins, durant le dernier trimestre de grossesse, Bactrim doit être évitéautant que possible en raison du risque potentiel d’ictère nucléaire chez lenouveau-né.

En cas de déficit congénital en G6PD, la survenue d'une hémolysenéonatale est possible.

L'association triméthoprime-sulfaméthoxazole passe dans le lait maternel(voir rubrique 5.2).

L'allaitement est contre-indiqué dans le cas où la mère ou l'enfantprésente un déficit en G6PD, afin de prévenir la survenue d'hémolyses.

De façon générale, l'allaitement est déconseillé en cas de traitementpar Bactrim.

Sans objet

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans la populationgénérale traitée par Bactrim.

Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes :

Très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent≥1/1000 et < 1/100 ; rare ≥ 1/10 000 et < 1/1000 ; très rare <1/10 000 ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Des cas de décès liés à certains effets indésirables graves ont étérapportés avec Bactrim, en particulier des atteintes hématologiques (aplasiemédullaire, agranulocytose, thrombopénie), des toxidermies (syndrome deStevens-Johnson, syndrome de Lyell), syndrome d'hypersensibi­litémédicamen­teuse (syndrome DRESS) et des atteintes hépatiques potentiellemen­tfatales.

Les effets indésirables rapportés, par ordre de fréquence décroissante,sont les suivants :

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées :

Hyperthermie, œdème de Quincke, choc anaphylactique et réactionsanap­hylactoïdes. Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont étésignalés.

La présence d’infiltrats pulmonaires rapportés dans un contexted’alvéolite éosinophilique ou allergique peut se manifester par dessymptômes tels que la toux ou l’essoufflement. (Voir rubrique 4.4)

Comme avec tout autre médicament, des réactions allergiques telles queéruption cutanée prurigineuse et urticaire peuvent se produire chez lespatients présentant une hypersensibilité aux composants du médicament. Trèsrares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voirrubrique 4.4).

Comme d'autres médicaments contenant des sulfamides, l'association­sulfaméthoxazo­le- triméthoprime a été associée à des manifestation­scutanées de type érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécroseépidermique toxique (syndrome de Lyell), érythème pigmenté fixe, syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse (syndrome de DRESS) (voir rubrique 4.4) etpurpura vasculaire.

Des réactions de photosensibilité peuvent être observées avec Bactrim(voir rubrique 4.4).

Epigastralgies.

Parmi les patients atteints de pancréatite aiguë, plusieurs présentaientdes maladies graves, notamment le SIDA.

Atteintes hépatiques aiguës cytolytiques (nécrose hépatique),cho­lestatiques et/ou mixtes parfois graves et rarement d’évolutionfatale.

Les cas de thrombopénie avec ou sans purpura, leuco-neutropénie,a­granulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique semblent releverpréféren­tiellement d'un mécanisme immuno-allergique.

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans et/ou carencés en folates, cesaccidents hématologiques, en particulier les cas d'anémie mégaloblastique etde cytopénies, semblent plutôt relever d'un mécanisme toxique, dose et duréedépendant. En effet, le produit peut interférer avec le métabolisme desfolates (voir rubrique 4.4).

De rares cas de tremblements ont été signalés.

L’administration de fortes doses de Bactrim, comme dans les pneumocystosesà Pneumocystis jirovecii, entraine une augmentation progressive maisréversible du potassium sérique chez un nombre substantiel de patients.

L’administration de Bactrim même aux doses recommandées peut entrainerune hyperkaliémie chez les patients présentant des troubles sous-jacents dumétabolisme potassique, souffrant d’une insuffisance rénale, ou prenant desmédicaments hyperkaliémiants.

Dans ces cas, l'augmentation de la kaliémie a été progressive etréversible à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4)

Des cas d'hyponatrémie et d'acidose métabolique ont été signalés.

Chez des patients non diabétiques, de rares cas d’hypoglycémie survenanthabi­tuellement après quelques jours de traitement ont été observés (voirrubrique 4.5). Les patients ayant une fonction rénale altérée, une maladie dufoie, souffrant de malnutrition ou recevant des doses élevées de Bactrim sontparticulière­ment à risque.

Dans la population de patients atteints d’infection par le VIH / SIDA, leseffets indésirables observés sont les mêmes que ceux observés dans lapopulation générale. Toutefois certains effets indésirables peuvent surveniravec une fréquence supérieure et un tableau clinique différent.

Les différences de fréquence concernent les classes de systèmesd’organes suivants :

Des cas de pancréatite et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez despatients recevant par ailleurs des traitements susceptibles d'entraîner de telseffets.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage ne sont pas différents des effets indésirablesdécrits précédemment. Dans le cas d'un surdosage chronique, une dépressionmédu­llaire se manifestant par une thrombopénie ou une leucopénie ou une autredyscrasie sanguine due à la carence en acide folique peut survenir.

En fonction des symptômes, les mesures thérapeutiques suivantes peuventêtre considérées : induction de l'excrétion rénale par diurèse forcée,hémodialyse (la dialyse péritonéale n'est pas efficace), surveillancehé­matologique et électrolytique.

Si une dyscrasie sanguine significative survient ou si un ictère apparaît,un traitement spécifique devra être institué pour ces complications. Desinjections intramusculaires d'acide folinique peuvent être indiquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ASSOCIATION DE SULFAMIDE ET TRIMETHOPRIME,code ATC : J01EE01.

Ce médicament est une association d'un sulfamide, le sulfaméthoxazole, àune diaminopyrimidine, le triméthoprime, dans la proportion de 5/1.

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime agissent en synergie dans lesproportions incluses entre : 100/1 et 10/1.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Triméthoprime – sulfaméthoxazole : S £ 2 mg/l et R > 8 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

L'association sulfamides-triméthoprime présente un effet fortementsynergique vis à vis de la plupart des bactéries, y compris les souchesrésistantes à l'un des deux produits. Ceci explique l'activité del'association sur les Nocardia et les Stenotrophomonas mais aussi surEscherichia coli ayant une résistance acquise aux sulfamides (résistance mêmede haut niveau).

Cette synergie est maximale dans le rapport de leur CMI, c'est à dire 1/20triméthoprime-sulfamide pour les entérobactéries et staphylocoques. Enrevanche, vis à vis des bactéries naturellement résistantes au triméthoprime(No­cardia, Stenotrophomonas, Neisseria) le rapport optimal doit être de 1/1 ou2/1 triméthoprime-sulfamide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie intraveineuse d'une seule dose de cemédicament (400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime), lesconcentrations plasmatiques maximales sont de 40 µg/ml pour lesulfaméthoxazole et d'environ 1 µg/ml pour le triméthoprime.

La demi-vie du sulfaméthoxazole est de 9 – 11 heures et celle dutriméthoprime de 10 – 12 heures ; la demi-vie des deux constituants estplus courte chez l'enfant.

Ce médicament diffuse rapidement dans les tissus et les sécrétions : leliquide céphalo-rachidien, l'oreille moyenne, les amygdales et la salive, lespoumons et les sécrétions bronchiques, la prostate et le liquide séminal, lessécrétions vaginales, l'os.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 66 % pour le sulfaméthoxazoleet 45 % pour le triméthoprime.

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime traversent le placenta et passentdans le lait maternel (voir rubrique 4.6).

Dans le sang et l'urine on retrouve le sulfaméthoxazole sous sa formeinitiale et sous forme métabolisée (environ 85 %) ; les métabolites seraientbacté­riologiquement inactifs. On retrouve le triméthoprime principalement sousforme non métabolisée ainsi que métabolisée (25% environ) ; certainsdérivés seraient bactériologiquement actifs.

Le triméthoprime est un inhibiteur du transporteur de cations organiques(OCT2), et un inhibiteur faible du CYP2C8. Le sulfaméthoxazole est uninhibiteur faible du CYP2C9.

L'élimination de ce médicament est essentiellement urinaire (80 % de ladose administrée en 72 heures) sous forme métabolisée et sous formeinchangée (20% pour le sulfaméthoxazole et 50% pour le triméthoprime). Unepartie est excrétée par la bile où les concentrations sont proches desconcentrations plasmatiques mais, étant donné la réabsorption intestinale,seule une faible fraction de triméthoprime (4 %) est éliminée dansles fécès.

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime sont hémodialysables.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine comprise entre 15 et 30 ml/min), les demi-vies d'éliminationdu triméthoprime et du sulfaméthoxazole sont augmentées et nécessitent unajustement de la dose administrée.

Enfants (jusqu’à l’âge de 12 ans)

La pharmacocinétique des deux composants de Bactrim, le triméthoprime et lesulfaméthoxazole, dans la population pédiatrique avec une fonction rénalenormale, est âge-dépendante. L’élimination de Bactrim est réduite chez lesnouveau-nés au cours des deux premiers mois de la vie, celle-ci est augmentéepar la suite, à la fois pour le triméthoprime et le sulfaméthoxazole, avecune élimination plus élevée, donc une demi-vie d’élimination plus courte.Les différences sont plus importantes chez les nourrissons (> 1,7 moisjusqu’à 24 mois) et diminuent avec l’âge, en comparaison aux jeunesenfants (de 1 an à 3,6 ans), aux enfants (7,5 ans et <10 ans) et auxadultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

A des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées chezl'homme, sont observées chez le rat, avec le triméthoprime et lesulfaméthoxazole, des fentes palatines et d'autres anomalies fœtales typiquesdes antagonistes des folates. Ces effets, lorsqu'ils sont induits par letriméthoprime, peuvent être prévenus par la prise de folates. Chez le lapin,des pertes fœtales ont été observées à des doses de triméthoprime­supérieures aux doses thérapeutiques chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanolamine, hydroxyde de sodium, propylèneglycol, éthanol, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

· Ne pas mélanger d'autres médicaments dans le même flacon de cemédicament.

· Ne pas utiliser de solutions bicarbonatées.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation après ouverture/dilution : voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre de 5 ml ; boîte de 5, 6, 12, 30 ou 60.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution de triméthoprime-sulfaméthoxazole doit être diluée avantl'adminis­tration intraveineuse.

Les solutions les plus couramment utilisées comme diluants sont :

· Glucose à 5 % ou à 10 %, lévoglucose à 10 %, lévulose à5 % ;

· Chlorure de sodium à 0,9 %, chlorure de sodium à 0,45 % + glucose à2,5 %.

La solution de triméthoprime-sulfaméthoxazole et le diluant serontmélangés juste avant la mise en route de la perfusion, dans la proportiond'une ampoule de 5 ml de triméthoprime-sulfaméthoxazole pour 125 ml dediluant pour l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans. Chez l'enfant de moins de12 ans, 1 ml de triméthoprime-sulfaméthoxazole sera diluée dans 25 ml dediluant.

Après avoir ajouté le triméthoprime-sulfaméthoxazole au diluant, agiterle flacon en le retournant pour assurer un mélange parfait. S'il se produit untrouble ou une cristallisation dans la solution avant la perfusion ou au coursde celle-ci, le mélange doit être rejeté (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EUMEDICA PHARMACEUTICALS GMBH

BASLER STRAßE 126

79540 LÖRRACH

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 5566373 7 : 5 ml en ampoule (verre) (boîte de 5 ampoules).

· 34009 5571612 9 : 5 ml en ampoule (verre) (boîte de 6 ampoules).

· 34009 3260405 0 : 5 ml en ampoule (verre) (boîte de 12 ampoules).

· 34009 3168361 2 : 5 ml en ampoule (verre) (boîte de 30 ampoules).

· 34009 3168378 0 : 5 ml en ampoule (verre) (boîte de 60 ampoules).

· 34009 5554022 9 : 5 ml en ampoule (boîte de 12 ampoules en emballageunitaire).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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