BALCOGA 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BALCOGA 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient du citrate de sildénafil équivalant à20 mg de sildénafil.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés blancs, ronds (diamètre : 7,1 mm) biconvexes, avecl’inscription «20» sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire chez les patientsadultes en classe fonctionnelle II et III de l'OMS, afin d'améliorer lacapacité d'effort. L'efficacité a été démontrée dans l'hypertensio­nartérielle pulmonaire idiopathique et dans l'hypertension artériellepul­monaire associée à une maladie du tissu conjonctif.

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire chez les patientspédia­triques âgés de 1 an à 17 ans.

L’efficacité en termes d’amélioration de la capacité d’effort ou del’hémodynamique pulmonaire a été montrée dans l’hypertension artériellepul­monaire idiopathique et dans l’hypertension artérielle pulmonaireassociée à une cardiopathie congénitale (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être uniquement initié et contrôlé par un médecinexpérimenté dans la prise en charge de l’hypertension artériellepul­monaire. En cas de détérioration de l'état clinique malgré le traitementpar le sildénafil, des alternatives thérapeutiques doivent êtreenvisagées.

Adultes

La dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour. Les médecins doiventprévenir les patients qu’en cas d’oubli d’une prise du traitement, ilsdevront prendre dès que possible la dose oubliée et continuer ensuite selon laposologie prescrite. Les patients ne doivent pas prendre une dose double pourcompenser celle oubliée.

Population pédiatrique (de 1 an à 17 ans)

Chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans, la doserecommandée pour les patients de poids corporel ≤ 20 kg est de 10 mg troisfois par jour et pour les patients de poids corporel > 20 kg elle est de20 mg trois fois par jour. Des doses supérieures à celles recommandées nedoivent pas être utilisées en pédiatrie dans le traitement de l’HTAP (voirégalement rubriques 4.4 et 5.1).

Les comprimés à 20 mg ne doivent pas être utilisés chez les patientsplus jeunes chez qui la posologie préconisée est de 10 mg trois fois parjour. D'autres formes pharmaceutiques sont disponibles pour l'administrati­onchez les patients de poids corporel ≤ 20 kg ou les patients plus jeunes quine peuvent pas avaler des comprimés.

Patients utilisant des traitements concomitants

D’une façon générale, toute adaptation de la posologie ne seraenvisagée qu’après avoir évalué le rapport bénéfice/risque del'association médicamenteuse. Une diminution de la posologie à 20 mg deuxfois par jour doit être envisagée lorsque le sildénafil est administré enassociation à un traitement par des inhibiteurs du CYP3A4 tels quel’érythromycine ou le saquinavir. Une diminution de la posologie à 20 mgune fois par jour est recommandée en cas d’administration concomitante avecdes inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que la clarithromycine, latélithromycine et la néfazodone. Pour une utilisation du sildénafil avec lesinhibiteurs du CYP3A4 les plus puissants, voir rubrique 4.3. Une adaptation dela dose de sildénafil peut être nécessaire en cas d’administrati­onconcomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Un ajustement de la posologie n’est pas requis chez les sujets âgés.L’efficacité clinique, évaluée par la distance de marche parcourue en6 minutes, peut être moindre chez les sujets âgés.

Insuffisants rénaux

Un ajustement de la posologie initiale n’est pas requis en casd’insuffisance rénale, y compris en cas d’insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min). Une diminution de la posologie à20 mg deux fois par jour doit être envisagée après une évaluationminu­tieuse du rapport bénéfice/risque seulement si le traitement n’est pasbien toléré.

Insuffisants hépatiques

Un ajustement de la posologie initiale n’est pas requis chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A et B). Unediminution de la posologie à 20 mg deux fois par jour doit être envisagéeaprès une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque seulement si letraitement n’est pas bien toléré.

Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (classe Child- Pugh C) (voirrubrique 4.3).

Population pédiatrique

Chez l’enfant âgé de moins de 1 an, l’efficacité et la sécurité dusildénafil n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Interruption du traitement

Des données limitées suggèrent que l’interruption brutale du sildénafiln’est pas associée à un effet rebond avec aggravation de l’hypertensio­nartérielle pulmonaire. Cependant, afin d’éviter l’éventuelle survenued’une dégradation clinique brutale au moment de l’interruption, laposologie doit être réduite de façon progressive. Une surveillance accrue estrecommandée durant la période d’interruption.

BALCOGA 20 mg, comprimé pelliculé est destiné à être utilisé par voieorale uniquement. Les comprimés doivent être pris toutes les 6 à 8 heuresenviron avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Une association avec les produits dit « donneurs de monoxyde d’azote »(tels que le nitrite d’amyle) ou avec des dérivés nitrés sous quelle queforme que ce soit, en raison des effets hypotenseurs des nitrates (voirrubrique 5.1).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tel que lesildénafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tel que leriociguat, est contre-indiquée en raison du risque de survenue d’hypotension­symptomatique (voir rubrique 4.5).

Association avec les inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4 (par exemple :kétoconazole, itraconazole, ritonavir) (voir rubrique 4.5).

Patients ayant une perte de la vision d’un œil due à une neuropathieoptique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événementait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de laPDE5 (voir rubrique 4.4).

La sécurité du sildénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupesde patients suivants et son utilisation est par conséquentcontre-indiquée :

En cas d’insuffisance hépatique sévère,

D’antécédent récent d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctusdu myocarde

D’hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) àl’initiation.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’efficacité du sildénafil n’a pas été établie chez les patientsprésentant une hypertension artérielle pulmonaire sévère (classefoncti­onnelle IV). Si l’état clinique se détériore, les traitementsre­commandés au stade sévère de la maladie (par exemple époprosténol)do­ivent être envisagés (voir rubrique 4.2). Le rapport bénéfice/risque dusildénafil n’a pas été établi chez les patients en classe fonctionnelle I(classification OMS de l’hypertension artérielle pulmonaire).

Les études avec le sildénafil ont été menées dans l’hypertensio­nartérielle pulmonaire primitive (idiopathique), dans l’hypertensio­nartérielle pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif ou à unemaladie cardiaque congénitale (voir rubrique 5.1). L’utilisation dusildénafil dans les autres formes d’HTAP n’est pas recommandée.

Au cours d’une étude d’extension du suivi pédiatrique à long terme,une augmentation des décès a été observée chez les patients recevant desdoses supérieures à celles recommandées. En conséquence, les dosesutilisées en pédiatrie dans le traitement de l’hypertension artériellepul­monaire ne devront pas dépasser les doses recommandées (voir égalementrubriques 4.2 et 5.1)

Rétinite pigmentaire

La tolérance du sildénafil n’a pas été étudiée chez les patientsprésentant des troubles dégénératifs héréditaires connus de la rétinecomme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent destroubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) et par conséquent,l’u­tilisation du sildénafil est déconseillée.

Effet vasodilatateur

Lors de la prescription de sildénafil, les médecins doivent évaluer avecattention la possibilité de survenue d’un effet délétère lié auxpropriétés vasodilatatrices légères à modérées du sildénafil, chez lespatients présentant certaines pathologies sous-jacentes telles qu’unehypotension, une déplétion hydrique, une obstruction sévère à l’éjectionven­triculaire gauche ou une dysfonction du système nerveux autonome (voirrubrique 4.4).

Facteurs de risque cardiovasculaires

Au cours de l’expérience acquise depuis la mise sur le marché dusildénafil dans la dysfonction érectile chez l’homme, des événementscar­diovasculaires graves tels que, infarctus du myocarde, angor instable, mortsubite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragiecérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension ethypotension ont été rapportés lors de l'utilisation du sildénafil. Laplupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risquecardiovas­culaire préexistants. De nombreux événements ont été rapportéscomme étant survenus au cours ou peu de temps après un rapport sexuel etquelques-uns comme étant survenus après l'utilisation du sildénafil sansactivité sexuelle. Il n’est pas possible de déterminer si ces événementssont directement liés à ces facteurs ou à d’autres facteurs.

Priapisme

Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, unesclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patientsprésentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (commeune drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Depuis la mise sur le marché du sildénafil, des cas d’érectionprolongée et de priapisme ont été rapportés. Si une érection dure plus de4 heures, le patient doit immédiatement demander une aide médicale. Si lepriapisme n’est pas traité immédiatement, il peut en résulter des lésionsdu tissu pénien et une impuissance permanente (voir rubrique 4.8).

Crises vaso-occlusives chez des patients ayant une anémie falciforme

Le sildénafil ne doit pas être utilisé chez des patients ayant unehypertension pulmonaire secondaire à une anémie falciforme. Dans une étudeclinique, des événements de crises vaso-occlusives nécessitant unehospitalisation ont été plus fréquemment rapportés chez des patientsrecevant du sildénafil que chez ceux recevant un placebo conduisant àl’arrêt prématuré de cette étude.

Effets indésirables visuels

Des cas d’anomalies visuelles ont été rapportés spontanément suite àla prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Des cas deneuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, une affectionrare, ont été notifiés spontanément ainsi que dans le cadre d’une étudeobservati­onnelle suite à la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs dela PDE5 (voir rubrique 4.8). En cas d’apparition de toute anomalie visuellesoudaine, le traitement doit être immédiatement interrompu et une alternativethé­rapeutique doit être envisagée (voir rubrique 4.3).

Traitement concomitant avec un médicament alpha-bloquant

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à despatients recevant un alpha-bloquant car l’administration concomitante estsusceptible de conduire à une hypotension symptomatique chez les personnesprédis­posées (voir rubrique 4.5). Afin de réduire le risque de survenued’hypo­tension orthostatique, les patients doivent être stabilisés sur leplan hémodynamique avec leur traitement par alpha-bloquant avant d’instaurerun traitement par le sildénafil. Les médecins doivent informer leurs patientsde la conduite à tenir en cas de survenue de symptômes d’une hypotensionor­thostatique.

Troubles hémorragiques

Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafilpoten­tialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Iln’existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patientsprésentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénalévolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patientsqu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

Traitement concomitant avec un antivitamine K

Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, lerisque de saignement peut être augmenté lorsque le sildénafil est initiéchez des patients utilisant déjà un médicament antivitamine K (AVK),notamment chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonairesecon­daire à une maladie du tissu conjonctif.

Maladie veino-occlusive

Aucune donnée n’est disponible pour le sildénafil chez les patientsprésentant une hypertension pulmonaire associée à une maladie pulmonaireveino-occlusive. Cependant, des cas d’œdèmes pulmonaires menaçant lepronostic vital ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement laprostacycline) lorsque ces derniers sont utilisés chez ce type de patients. Parconséquent, si des signes d’œdème pulmonaire apparaissent lorsque lesildénafil est administré à des patients présentant une hypertensionpul­monaire, l’éventualité d’une maladie veino-occlusive associée doitêtre envisagée.

Association du sildénafil avec le bosentan

L’efficacité du sildénafil chez des patients déjà traités par bosentann’a pas été démontrée de façon concluante (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Utilisation concomitante avec d’autres inhibiteurs de la PDE5

La sécurité et l’efficacité de l’association du sildénafil avecd’autres médicaments contenant un inhibiteur de la PDE5, n’ont pas étéétudiées dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Le recours à detelles associations n’est donc pas recommandé (voir rubrique 4.5).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d’autres médicaments sur le sildénafil

Études in vitro

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voieprincipale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent,les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance du sildénafil,tandis que les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance dusildénafil. Pour les recommandations concernant les adaptations de dose, voirrubriques 4.2 et 4.3.

Études in vivo

L’administration concomitante de sildénafil par voie orale etd’époprosténol par voie intraveineuse a été étudiée (voir rubriques4.8 et 5­.1).

L’efficacité et la sécurité du sildénafil administré en association àd’autres traitements de l’hypertension artérielle pulmonaire (par exempleambrisentan, iloprost) n’ont pas été étudiées par des essais cliniquescontrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en casd’association de traitements.

La sécurité et l’efficacité du sildénafil administré en association àd’autres inhibiteurs de la PDE5 n’ont pas été étudiées chez les patientsatteints d’hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.4).

L’analyse pharmacocinétique de population des données des essaiscliniques réalisés dans l’hypertension artérielle pulmonaire a montré unediminution de la clairance du sildénafil et/ou une augmentation de sabiodisponibilité orale en cas d’administration concomitante avec dessubstrats du CYP3A4 seuls ou associés à des bêta-bloquants. Ils étaient lesseuls facteurs pour lesquels un effet statistiquement significatif sur lapharmacocinétique du sildénafil a été mis en évidence chez les patientsprésentant une hypertension artérielle pulmonaire. L’exposition systémiqueau sildénafil chez les patients sous traitement par substrats du CYP3A4 seulset par substrats du CYP3A4 associés aux bêta-bloquants était plus élevée de43 % et 66 %, respectivement, par rapport aux patients ne recevant pas cesclasses de médicaments. L’exposition au sildénafil a été 5 fois plusélevée à une dose de 80 mg trois fois par jour en comparaison avecl’exposition à une dose de 20 mg trois fois par jour. Cette différence deconcentration correspond à l’augmentation de l’exposition au sildénafilobservée au cours des études d’interactions médicamenteuses spécifiquesavec les inhibiteurs du CYP3A4 (à l’exception des inhibiteurs du CYP3A4 lesplus puissants, tels que kétoconazole, itraconazole, ritonavir).

Les inducteurs du CYP3A4 ont semblé avoir un impact important sur lapharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une hypertensionar­térielle pulmonaire ; ce qui a été confirmé lors de l’étuded’inte­raction in vivo avec le bosentan, un inducteur du CYP3A4.

L’administration concomitante de bosentan (un inducteur modéré du CYP3A4,du CYP2C9 et probablement du CYP2C19) à la dose de 125 mg deux fois par jouret de sildénafil à la dose de 80 mg trois fois par jour (à l’étatd’équilibre) durant 6 jours à des volontaires sains a entraîné unediminution de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques dusildénafil de 63 %. Une analyse pharmacocinétique de population a étémenée sur des données concernant l’utilisation du sildénafil chez despatients adultes présentant une HTAP et ayant participé à des essaiscliniques, notamment à une étude de 12 semaines visant à évaluerl’efficacité et la sécurité d’une dose de 20 mg de sildénafiladmi­nistrée trois fois par jour par voie orale associé à une dose stable debosentan (62,5 mg à 125 mg deux fois par jour). Cette analyse a indiqué quel'administration concomitante du bosentan entraînait une baisse del’exposition au sildénafil du même ordre que celle observée chez lesvolontaires sains (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’efficacité du sildénafil doit être étroitement surveillée chez lespatients recevant simultanément un inducteur puissant du CYP3A4, tel que lacarbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis et larifampicine.

L'administration concomitante de sildénafil (100 mg en prise unique) et del’inhibiteur de protéase ritonavir, un inhibiteur très puissant ducytochrome P450, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), aentraîné une augmentation de 300 % (4 fois) de la Cmaxdu sildénafil et uneaugmentation de 1000 % (11 fois) de l'ASC du sildénafil plasmatique. Après24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encored'environ 200 ng/ml, alors qu'elles étaient d'environ 5 ng/ml lorsque lesildénafil était administré seul.

Ces observations sont en accord avec les effets marqués du ritonavirobservés sur un grand nombre de substrats du cytochrome P450. Au regard de cesrésultats pharmacocinétiques, l’administration concomitante de sildénafilet de ritonavir est contre-indiquée chez les patients présentant unehypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de sildénafil (100 mg en prise unique) et del'inhibiteur de protéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'étatd'équilibre (1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de140 % de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de l'ASC dusildénafil. Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique dusaquinavir. Pour les recommandations concernant les adaptations de dose, voirrubrique 4.2.

Une augmentation de 182 % de l’exposition systémique au sildénafil (ASC)a été observée lors de l’administration d’une dose unique de 100 mg desildénafil avec l’érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, àl’état d’équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours). Pour lesrecommandations concernant les adaptations de dose, voir rubrique 4.2.

Chez des volontaires sains de sexe masculin, aucun effet de l’azithromyci­ne(500 mg par jour pendant 3 jours) n'a été observé sur l’ASC, sur la Cmax,sur le tmax, sur la constante de vitesse d’élimination ou sur la demi-vie dusildénafil ou de son principal métabolite circulant. Il n’y a pas lieu depréconiser une adaptation de la posologie.

Chez le volontaire sain, l’administration conjointe de sildénafil (50 mg)et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteurnon spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % desconcentrations plasmatiques du sildénafil. Aucune adaptation de la posologien’est requise.

Des effets similaires à celui exercés par le ritonavir sont attendus avecles inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole etl’itraconazole (voir rubrique 4.3). Avec les inhibiteurs du CYP3A4 comme laclarithromycine, la télithromycine et la néfazodone un effet intermédiaireentre celui du ritonavir et celui des inhibiteurs du CYP3A4 comme le saquinavirou l’érythromycine est attendu, une augmentation de l’exposition d’unfacteur 7 étant supposée. Par conséquent, des ajustements de la posologiesont recommandés lors de l’utilisation d’inhibiteurs du CYP3A4 (voirrubrique 4.2).

L’analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentantune hypertension artérielle pulmonaire, a suggéré que l’administrati­onconcomitante de bêta-bloquants avec des substrats du CYP3A4 pourrait entraînerune augmentation supplémentaire de l’exposition au sildénafil,com­parativement à l’administration de substrats du CYP3A4 seuls.

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du métabolisme induit par leCYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et peut entraîner une légèreaugmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil. Aucune adaptationde la posologie n’est requise mais la prise concomitante de jus depamplemousse et du sildénafil n’est pas recommandée.

Des doses uniques d’anti-acides (hydroxyde de magnésium / hydroxyded’alu­minium) n’ont pas d’effet sur la biodisponibilité dusildénafil.

L’administration concomitante de contraceptifs oraux (30 µgd’éthiny­lestradiol et 150 µg de lévonorgestrel) n’a pas d’effet sur lapharmacocinétique du sildénafil.

Le nicorandil est un composé hybride, à la fois activateur des canauxpotassiques et dérivé nitré. En raison de la composante dérivé nitré, ilpeut entraîner une interaction grave avec le sildénafil (voirrubrique 4.3).

Effets du sildénafil sur d’autres médicaments

Études in vitro

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 et 3A4 (IC50 > 150 µM) du cytochrome P450.

Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et les inhibiteurs nonspécifiques des phosphodiestérases tels que la théophylline ou ledipyridamole n'est disponible.

Études in vivo

Aucune interaction significative n’a été observée en casd’administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide(250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par leCYP2C9.

Le sildénafil n’a pas d’effet significatif sur l’exposition àl’atorvastatine (augmentation de 11 % de l’ASC), ce qui suggère que lesildénafil n’entraîne pas d’effet cliniquement significatif sur leCYP3A4.

Aucune interaction n’a été observée entre le sildénafil (dose unique de100 mg) et l’acénocoumarol. Il n'a pas été mis en évidence depotentialisation par le sildénafil (50 mg) de l’allongement du temps desaignement induit par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Il n'a pas été mis en évidence de potentialisation par le sildénafil(50mg) de l'effet hypotenseur induit par l’alcool chez des volontaires sainsayant une concentration sanguine moyenne maximale d’alcool de 80 mg/dl.

Au cours d’une étude portant sur des volontaires sains, le sildénafil(80 mg trois fois par jour) a entraîné à l'état d'équilibre uneaugmentation de 50 % de l’ASC des concentrations plasmatiques du bosentan(administré à la dose de 125 mg deux fois par jour). Une analysepharma­cocinétique de population a été menée sur des données issues d’uneétude portant sur des patients adultes présentant une HTAP et recevant untraitement à dose stable par bosentan (62,5 mg à 125 mg deux foispar jour).

Cette analyse a mis en évidence une augmentation de l’ASC du bosentan(20 % (IC 95 %: 9,8 – 30,8), lorsqu’il est associé à une dosed’équilibre de sildénafil (20 mg trois fois par jour), d’une plus faibleimportance que celle observée chez les volontaires sains lorsqu’il estassocié à 80 mg de sildénafil trois fois par jour (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) aété administré avec l'amlodipine chez des sujets hypertendus, il a étéobservé une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique enposition couchée de 8 mmHg. La diminution supplémentaire de la pressionartérielle diastolique correspondante en position couchée était de7 mmHg.

Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle systémiqueétaient similaires à celles observées lors de l’administration dusildénafil seul à des volontaires sains.

Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactionsmé­dicamenteuses, l’alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et lesildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément àdes patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP)stabilisée par un traitement par la doxazosine. Dans ces études, il a étéobservé des réductions supplémentaires moyennes de la pression artériellesys­tolique et diastolique en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg,respecti­vement, et des réductions supplémentaires moyennes de la pressionartérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg,respecti­vement. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administréssi­multanément chez des patients stabilisés avec le traitement par ladoxazosine, une hypotension orthostatique symptomatique a été observée dansde rares cas. Parmi ces cas étaient décrits des sensations vertigineuses etd’étourdisse­ments, mais aucune syncope.

L’administration concomitante de sildénafil à des patients recevant untraitement par alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chezles personnes prédisposées (voir rubrique 4.4).

Le sildénafil (100 mg en une prise unique) n’a pas d’effet sur lapharmacocinétique à l'état d'équilibre de l’inhibiteur de protéasesaquinavir, substrat/inhibiteur du CYP3A4.

En accord avec la connaissance de son mode d’action au niveau de la voiemonoxyde d’azote / guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique5.1), il a été mis en évidence une potentialisation de l’effet hypotenseurdes dérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avecdes donneurs de monoxyde d’azote ou avec des dérivés nitrés sous quelqueforme que ce soit est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Riociguat : les études précliniques ont montré un effet additif sur ladiminution de la pression artérielle systémique lorsque les inhibiteurs desPDE5 étaient associés avec le riociguat. Dans les études cliniques, il aété démontré que le riociguat augmentait les effets hypotenseurs desinhibiteurs des PDE5. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice del’association dans la population étudiée. L’utilisation concomitante duriociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tel que le sildénafil, estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le sildénafil n’a pas d’effet cliniquement significatif sur lesconcentrations plasmatiques des contraceptifs oraux (30 µgd’éthiny­lestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison d’un manque de données chez la femme enceinte, l’utilisationdu sildénafil n’est pas recommandée chez les femmes en âge de procréersauf si des mesures contraceptives appropriées sont utilisées.

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du sildénafil chez lafemme enceinte. Les études chez l’animal ne montrent pas d’effet nocifdirect ou indirect sur la gestation et le développement embryo-fœtal. Lesétudes chez l’animal ont montré une toxicité sur le développementpost-natal (voir rubrique 5.3).

En raison d’un manque de données, le sildénafil ne doit pas êtreutilisé chez la femme enceinte sauf en cas d’extrême nécessité.

Il n’existe pas d’études pertinentes et contrôlées de manièrecorrecte menées auprès de femmes qui allaitent. Les données obtenues chez unefemme qui allaitait ont révélé une excrétion du sildénafil et de sonmétabolite actif, le n-desméthylsildé­nafil, à de très faiblesconcen­trations dans le lait maternel. Aucune donnée clinique n’est disponiblecon­cernant les effets indésirables chez les nourrissons allaités. Néanmoins,les quantités ingérées ne seraient a priori pas susceptibles de provoquer deseffets indésirables chez le nouveau-né allaité. Les prescripteurs devrontévaluer le besoin clinique de la mère pour le sildénafil ainsi que toutéventuel effet indésirable chez l’enfant qui est allaité.

Les études précliniques conventionnelles de fertilité n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ayant étérapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doiventtester au préalable leur réaction individuelle à Revatio avant de conduire unvéhicule ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours de l’étude pivot contrôlée contre placebo du sildénafil dansle traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, un total de207 patients a été randomisé et traité avec 20 mg, 40 mg ou 80 mg, troisfois par jour de sildénafil et 70 patients ont été randomisés dans legroupe placebo. La durée du traitement était de 12 semaines. La fréquenceglobale d’interruptions de traitement chez les patients traités par lesildénafil aux doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg trois fois par jour a étérespectivement de 2,9 %, 3,0 % et 8,5 %, comparativement à 2,9 % sousplacebo. Sur les 277 patients randomisés dans l’étude pivot, 259 ont étéinclus dans une étude d’extension à long terme. Des doses allant jusqu’à80 mg trois fois par jour (soit 4 fois la dose recommandée de 20 mg troisfois par jour) ont été administrées et après 3 ans, 87 % des 183 patientsrestés sous traitement recevaient du sildénafil 80 mg trois foispar jour.

Au cours d’une étude contrôlée contre placebo utilisant du sildénafilen association avec l’époprosténol par voie intraveineuse dans le traitementde l’hypertension artérielle pulmonaire, un total de 134 patients a ététraité par le sildénafil (selon un schéma posologique consistant enl’administration de doses croissantes partant de 20 mg, puis 40 mg, puis80 mg, trois fois par jour, en fonction de la tolérance) et époprosténol, et131 patients ont été traités par placebo et époprosténol. La durée dutraitement était de 16 semaines. La fréquence globale d’interruptions detraitement chez les patients traités par sildénafil/épo­prosténol en raisond’effets indésirables était de 5,2 % contre 10,7 % chez les patientstraités par placebo/épopros­ténol. Les effets indésirables nouvellementrap­portés survenus plus fréquemment dans le groupe traité parsildénafil/é­poprosténol, ont été : hyperhémie oculaire, vision trouble,congestion nasale, sueurs nocturnes, douleurs dorsales et sécheresse buccale.La fréquence des effets indésirables déjà connus, tels que céphalées,bouffées congestives, douleur des extrémités et œdème était supérieurechez les patients traités par sildénafil/épo­prostenol par rapport auxpatients traités par placebo/épopros­tenol. Parmi les sujets qui ont terminél’étude initiale, 242 ont été inclus dans l’étude d’extension à longterme. Des doses jusqu’à 80 mg trois fois par jour ont été administréeset après 3 ans, 68 % des 133 patients restés sous traitement recevaient dusildénafil 80 mg trois fois par jour.

Au cours de deux études contrôlées versus placebo, les effetsindésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée. Leseffets indésirables les plus fréquemment signalés (fréquence supérieure ouégale à 10 %) sous sildénafil par rapport au placebo ont été descéphalées, des bouffées congestives, une dyspepsie, des diarrhées et desdouleurs des extrémités.

Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés dansl’étude pivot ou dans l’ensemble des études contrôlées contre placeboréalisées dans l’hypertension artérielle pulmonaire à des doses de 20,40 ou 80 mg trois fois par jour, et survenus chez plus de 1 % des patientstraités par le sildénafil et plus fréquemment observés que dans le groupeplacebo (différence de plus de 1 %). Les effets indésirables sontrépertoriés par classe et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)et non déterminé (ne peut être estimé à partir des données disponibles).Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les notifications rapportées depuis la mise sur le marché sont indiquéesen italique.

* Ces effets/réactions indésirables ont été rapportés chez les patientsprenant du sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile chezl’homme.

Dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients âgés de 1 à17 ans ayant une hypertension artérielle pulmonaire, 174 patients ont ététraités trois fois par jour avec soit des doses faibles de sildénafil (10 mgchez les patients > 20 kg ; aucun patient ≤ 20 kg n’a reçu la faibledose), soit des doses moyennes (10 mg chez les patients ≥ 8–20 kg ; 20 mgchez les patients ≥ 20–45 kg ; 40 mg chez les patients > 45 kg), soitdes doses élevées (20 mg chez les patients ≥ 8–20 kg ; 40 mg chez lespatients ≥ 20–45 kg ; 80 mg chez les patients > 45 kg) et 60 patientsont reçu un placebo.

Le profil de tolérance observé dans cette étude pédiatrique correspondglo­balement à celui de l’adulte (voir tableau ci-dessus). Les effetsindésirables (EI) les plus fréquemment rapportés chez les patients prenant dusildénafil (fréquence de survenue ≥ 1 %, toutes doses confondues) et dontla fréquence était > 1 % par rapport au placebo ont été : fièvre(11,5 %), infections des voies respiratoires supérieures (11,5 %),vomis­sements (10,9 %), augmentation de l’érection (incluant des érectionspéniennes spontanées chez les patients masculins) (9,0 %), nausées (4,6 %),bronchite (4,6%), pharyngite (4 %), rhinorrhée (3,4 %), pneumonie (2,9 %),rhinite (2,9 %).

Sur les 234 patients pédiatriques traités dans le cadre de l'étude àcourt terme contrôlée contre placebo, 220 enfants ont été inclus dans laphase d'extension à long terme. Les enfants qui avaient reçu le sildénafilont continué le traitement avec le même schéma posologique, alors que lesenfants du groupe placebo ont été randomisés dans les groupessildénafil.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours desétudes à court et à long terme étaient, d'une façon générale, similairesà ceux observés lors de l'étude à court terme. Les effets indésirablesrap­portés chez > 10 % des 229 enfants traités par le sildénafil (toutesdoses confondues et incluant 9 patients n'ayant pas continué l’étude àlong terme) étaient : infections des voies respiratoires supérieures (31 %),maux de tête (26 %), vomissements (22 %), bronchite (20 %), pharyngite(18 %), fièvre (17 %), diarrhée (15 %), grippe (12 %) et épistaxis(12 %). La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légèreà modérée.

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 94 (41 %) des229 enfants recevant le sildénafil. Parmi les 94 enfants rapportant un effetindésirable grave, 14/55 (25,5 %) enfants faisaient partie du groupe à dosefaible, 35/74 (47,3 %) du groupe à dose moyenne, et 45/100 (45 %) du groupeà dose élevée. Les effet indésirables graves les plus fréquemmentrap­portés avec une fréquence ≥ 1% chez les patients sous sildénafil (toutesdoses confondues) étaient : pneumonie (7,4 %), insuffisance cardiaque(5,2 %), hypertension pulmonaire (5,2 %), infection des voies respiratoires­supérieures (3,1 %), insuffisance ventriculaire droite (2,6 %),gastro­entérite (2,6 %), syncope (2,2 %), bronchite (2,2 %) bronchopneumo­nie(2,2 %), hypertension artérielle pulmonaire (2,2 %), douleur thoracique(1,7 %), caries dentaires (1,7 %), choc cardiogénique (1,3 %),gastro­entérite virale (1,3 %), infection urinaire (1,3 %).

Les effets indésirables graves suivants ont été considérés comme liésau traitement : entérocolite, convulsion, hypersensibilité, stridor, hypoxie,surdité neurosensorielle et arythmie ventriculaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allantjusqu’à 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu’aux dosesplus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. A ladose de 200 mg l'incidence des effets indésirables (céphalées, boufféesconges­tives, sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale etaltération de la vision) était augmentée.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être mises en œuvre selon les besoins. Le sildénafil étant fortementlié aux protéines plasmatiques et non éliminé par les urines, il est peuprobable que la clairance du sildénafil soit augmentée par la dialyserénale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Urologie, Médicaments utilisés dans lestroubles de l'érection, code ATC: G04BE03.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique de la guanosine monophosphate­cyclique (GMPc), l’enzyme qui est responsable de la dégradation de la GMPc.Outre la présence de cette enzyme dans les corps caverneux du pénis, la PDE5est également présente dans le système vasculaire pulmonaire. Parconséquent, le sildénafil accroît la GMPc présente au sein des cellulesmusculaires lisses des vaisseaux pulmonaires, ce qui se traduit par unerelaxation du muscle lisse. Chez les patients présentant une hypertensionar­térielle pulmonaire, cet effet peut conduire à une vasodilatation du litvasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, à une vasodilatation de lacirculation générale.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour laPDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autresphospho­diestérases connues. Il y a une sélectivité 10 fois plus importantepar rapport à la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de larétine. La sélectivité est de 80 fois par rapport à la PDE1 et de plus de700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, lesildénafil est plus de 4000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3,l’isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc impliquée dans lecontrôle de la contractilité cardiaque.

Le sildénafil entraîne des diminutions faibles et transitoires de lapression artérielle, dans la plupart des cas, sans retentissement clinique.Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour àdes patients présentant une hypertension artérielle systémique, le changementmoyen par rapport à l’état initial de la pression artérielle systolique etdiastolique a été une diminution de 9,4 mmHg et de 9,1 mmHg respectivemen­t.Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour àdes patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, des effetsmoindres en terme de diminution de la pression artérielle systémique ont étéobservés (une diminution de 2 mmHg à la fois de la pression systolique etdiastolique). A la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour, aucunediminution des pressions artérielles systolique et diastolique n’a étéconstatée.

Il n’a pas été mis en évidence d’effet cliniquement significatif surl’ECG chez des volontaires sains ayant reçu des doses orales uniques desildénafil allant jusqu’à 100 mg. Il n’a pas été mis en évidenced’effet cliniquement significatif sur l’ECG après une administration­chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patients présentant unehypertension artérielle pulmonaire.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d’une dose oraleunique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant unecoronaropathie sévère (sténose > 70 % d’au moins une coronaire), lapression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminuérespec­tivement de 7 % et 6 % par rapport à l’état initial. La pressionsystolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Aucun effet du sildénafil surle débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artèrescoronaires sténosées n'ont été mis en évidence.

Des différences légères et passagères dans la différenciation descouleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisantle test des 100 teintes de Farnsworth-Munsell évaluant la distinction desnuances une heure après l’administration d’une dose de 100 mg ; deuxheures après l’administration, plus aucun effet n’était remarqué. Lemécanisme avancé de cette modification dans la distinction des couleurs estlié à l’inhibition de la PDE6, laquelle est impliquée dans la cascade dephototransduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur l’acuitévisuelle ou la sensibilité aux contrastes.

Dans une étude contrôlée versus placebo chez un petit nombre de patientsprésentant une forme documentée de dégénérescence maculaire précoce (n=9),le sildénafil (dose unique, 100 mg) n’a montré aucune modificationsig­nificative lors des tests visuels (acuité visuelle, grille d’Amsler,distin­ction des couleurs par simulation des feux de circulation, périmètre deHumphrey et photostress).

Données d’efficacité chez les patients adultes présentant unehypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo aété conduite chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaireidi­opathique, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et une HTAPconsécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaquescon­génitales.

Les patients étaient randomisés dans un des quatre groupes de traitement :placebo, sildénafil 20 mg, sildénafil 40 mg ou sildénafil 80 mg, troisfois par jour. Sur les 278 patients randomisés, 277 patients ont reçu aumoins 1 dose du médicament de l’étude. La population de l’étude étaitconstituée de 68 (25 %) hommes et de 209 (75 %) femmes, d’un âge moyen de49 ans (extrêmes : 18 à 81 ans) et capables initialement de parcourir en6 minutes une distance de marche comprise entre 100 et 450 mètres (moyenne :344 mètres). Lors du diagnostic, 175 patients (63 %) inclus présentaientune hypertension pulmonaire idiopathique, 84 (30 %) présentaient une HTAPassociée à une maladie du tissu conjonctif et 18 (7 %) présentaient une HTAPsuivant une chirurgie réparatrice de lésions cardiaques congénitales. Laplupart des patients étaient en classe fonctionnelle II de l’OMS (107/277,39 %) ou III (160/277, 58 %) ; avec, à l’état initial, une distance demarche moyenne parcourue en 6 minutes de 378 mètres et 326 mètresres­pectivement ; moins de patients étaient en classe I (1/277, 0,4 %) ou IV(9/277, 3 %) à l’état initial. Les patients présentant une fractiond’éjection ventriculaire gauche < 45 % ou une fraction deraccourcissement ventriculaire gauche < 0,2 n’ont pas été étudiés.

Le sildénafil (ou le placebo) a été ajouté au traitement de fond despatients, lequel était susceptible d’inclure une associationd’an­ticoagulants, de digoxine, d’inhibiteurs calciques, de diurétiques oud’oxygène. L’utilisation de prostacycline, d’analogues de laprostacycline et d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline n’étaitpas autorisée en traitement d’association, et pas plus que ne l’était unapport supplémentaire en arginine. Les patients précédemment non-répondeursà un traitement par bosentan étaient exclus de l’étude.

Le critère de jugement principal d’efficacité était l’évolution,entre l’état initial à l’inclusion et la 12ème semaine, de la distance demarche parcourue en 6 minutes. Une augmentation statistiquement significativede la distance parcourue en 6 minutes a été observée dans les 3 groupesrecevant une dose de sildénafil comparativement aux groupes recevant unplacebo. Les augmentations de la distance parcourue en 6 minutes ajustée parrapport à l’effet dans le groupe placebo, ont été de 45 mètres (p <0,0001), 46 mètres (p < 0,0001) et 50 mètres (p < 0,0001) pour lesgroupes recevant respectivement 20 mg, 40 mg et 80 mg de sildénafil 3 foispar jour. Aucune différence significative n’a été observée en termesd’effet entre les doses de sildénafil. Chez les patients dont la distance demarche à 6 minutes était initialement < 325 m, une amélioration a étéobservée avec des doses élevées (effet corrigé par rapport à l’effet dansle groupe placebo : 58 mètres, 65 mètres et 87 mètres avec respectivement20 mg, 40 mg et 80 mg 3 fois par jour).

Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue en6 minutes a été observée dans le groupe à la dose de 20 mg lors del’analyse en fonction de la classe fonctionnelle OMS. Pour la classefonctionnelle II et la classe fonctionnelle III, les augmentations de ladistance de marche ajustée par rapport à l’effet dans le groupe placeboétaient respectivement de 49 mètres (p = 0,0007) et de 45 mètres (p =0,0031).

L’amélioration de la distance parcourue en 6 minutes était apparenteaprès 4 semaines de traitement et cet effet était toujours présent auxsemaines 8 et 12. Les résultats étaient dans l’ensemble cohérents entreles sous-groupes déterminés en fonction de l’étiologie (HTAP idiopathiqueet associée à une maladie du tissu conjonctif), la classe fonctionnelle del’OMS, le sexe, la race, la localisation, la pression artérielle pulmonairemoyenne (PAPm) et l’index de résistance vasculaire pulmonaire.

Les patients sous sildénafil toutes doses confondues ont obtenu unediminution statistiquement significative de leur PAPm et de la résistancevas­culaire pulmonaire (RVP) par rapport aux patients sous placebo. Les effetssur la PAPm, exprimés en valeur moyenne ajustée par rapport à la valeur del’effet dans le groupe placebo, ont été de –2,7 mmHg (p=0,04), de –3mmHg (p=0,01) et de –5,1 mmHg (p<0,0001) avec respectivement 20 mg,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour.

Les effets du traitement, corrigés par rapport au placebo, sur la RVPétaient respectivement de –178 dyne.sec/cm5 (p=0,0051), de –195dyne.sec/cm5 (p=0,0017) et de –320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001), avecrespectivement 20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour. Ladiminution de la RVP à la 12eme semaine avec 20 mg ,40 mg et 80 mg desildénafil trois fois par jour (11,2 %, 12,9 %, 23,3 % par rapport à lavaleur de base) a été proportionnellement plus importante que celle de larésistance vasculaire systémique (RVS) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). L’effet dusildénafil sur la mortalité n’est pas connu.

Avec chacune des doses de sildénafil, un pourcentage plus important depatients (soit 28 %, 36 % et 42 % des patients ayant reçu respectivement20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour) ont présenté uneamélioration d’au moins une classe fonctionnelle OMS à la 12eme semainecompara­tivement au placebo (7 %). Les odd ratio respectifs étaient de 2,92(p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) et 5,75 (p<0,0001).

Données de survie à long terme dans une population naïve

Les patients inclus dans l’étude pivot étaient éligibles pour participerà l’étude d’extension long terme en ouvert. A 3 ans, 87 % des patientsrecevaient la dose de 80 mg 3 fois par jour. Au total 207 patients ont ététraités avec du sildénafil dans l’étude pivot, et la survie a étémesurée sur une période d’au moins 3 ans. Dans cette population, lesestimations par la méthode de Kaplan-Meier des taux de survie à 1, 2 et3 ans ont été respectivement de 96 %, 91 % et 82 %. La survie à 1, 2 et3 ans des patients qui à l’inclusion étaient en classe fonctionnelle OMS IIa été respectivement de 99 %, 91 % et 84 %, et pour les patients de laclasse fonctionnelle OMS III à l’inclusion, la survie estimée étaitrespectivement 94 %, 90 % et 81 %.

Données d’efficacité chez les patients adultes présentant unehypertension artérielle pulmonaire (lors de l’association àl’époprosténol)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo aété conduite chez 267 patients présentant une HTAP, et stabilisés parl’administration intraveineuse d’époprosténol. Les patients présentantune HTAP incluaient ceux présentant une hypertension artérielle pulmonaireprimitive (212/267, 79 %) et une HTAP associée à une maladie du tissuconjonctif (55/267, 21 %). La plupart des patients étaient en classefonctionnelle II de l’OMS (68/267, 26 %) ou III (175/267, 66 %) ; moins depatients étaient en classe I (3/267, 1 %) ou IV (16/267, 6 %) à l’étatinitial ; la classe fonctionnelle de l’OMS de quelques patients (5/267, 2 %)était inconnue. Les patients étaient randomisés dans les groupes placebo ousildénafil (selon un schéma posologique consistant en l’administration dedoses croissantes partant de 20 mg, puis 40 mg, puis 80 mg, trois fois parjour en fonction de la tolérance) en cas d’administration combinéed’épo­prosténol par voie intraveineuse.

Le critère principal d’efficacité a été l’évolution, entre l’étatinitial et la semaine 16, du test de marche évaluant la distance parcourue en6 minutes. Une amélioration statistiquement significative de la distanceparcourue en 6 minutes a été observée pour le sildénafil par rapport auplacebo. Une augmentation moyenne de la distance de marche parcourue de26 mètres, corrigée par rapport au placebo, a été observée en faveur desildénafil (IC 95 % : 10,8, 41,2) (p=0,0009).

Pour les patients présentant une distance de marche initiale ≥325 mètres,l’effet du traitement a été de 38,4 mètres en faveur du sildénafil. Pourles patients présentant une distance de marche initiale <325 mètres,l’effet du traitement a été de 2,3 mètres en faveur du placebo. Pour lespatients présentant une HTAP primitive, l’effet du traitement a été de31,1 mètres comparé à 7,7 mètres pour les patients présentant une HTAPassociée à une maladie du tissu conjonctif. La différence de résultat entreces sous-groupes de randomisation peut être due au hasard, compte tenu de lapetite taille des échantillons de patients traités.

Les patients sous sildénafil ont obtenu une diminution statistiquemen­tsignificative de leur Pression Artérielle Pulmonaire moyenne (PAPm) par rapportaux patients sous placebo. Un effet moyen du traitement corrigé par rapport auplacebo de –3,9 mmHg était observé en faveur de sildénafil (95 % CI: –5,7, –2,1) (p=0,00003). Le délai d’apparition d’une aggravationclinique était un critère secondaire défini comme le délai entre larandomisation et la première apparition d'un événement caractérisant uneaggravation clinique (décès, transplantation pulmonaire, initiation d’untraitement par bosentan, ou détérioration clinique nécessitant unemodification du traitement par époprosténol). Le traitement par sildénafil asignificativement retardé le délai d’apparition d’une aggravation cliniquede l'HTAP par rapport au placebo (p = 0,0074). 23 patients ont présenté uneaggravation clinique dans le groupe placebo (17,6 %) contre 8 patients dans legroupe sildénafil (6,0 %).

Données de survie à long terme dans l’étude utilisant l’époprostenolen traitement de fond :

Les patients inclus dans l’étude associant le sildénafil avecl’époprosténol étaient éligibles pour participer à une étuded’extension à long terme en ouvert. A 3 ans, 68 % des patients recevaientla dose de 80 mg 3 fois par jour. Au total 134 patients ont été traitésavec du sildénafil dans l’étude initiale, et la survie à long terme a étéévaluée sur une période minimale de 3 ans. Dans cette population, lesestimations par la méthode de Kaplan-Meier des taux de survie à 1, 2 et3 ans ont été respectivement de 92 %, 81 % et 74 %.

Efficacité et sécurité chez des patients adultes présentant une HTAP (enassociation avec du bosentan)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo aété menée chez 103 sujets cliniquement stables, traités par bosentan depuisau moins trois mois pour une HTAP (classe fonctionnelle II et III de l’OMS).Ces patients présentaient une HTAP primitive ou une HTAP associée à untrouble du tissu conjonctif et ont été randomisés pour recevoir soit unplacebo, soit du sildénafil (20 mg trois fois par jour) en association avec dubosentan (62,5 à 125 mg deux fois par jour). Le critère principald’ef­ficacité était l’évolution de la distance parcourue au test de marchede 6 minutes entre le début de l’étude et la semaine 12.

Les résultats n’indiquent pas de différence significative en termesd’évolution moyenne de la distance parcourue par rapport au début del’étude entre le groupe traité par sildénafil à la dose de 20 mg troisfois par jour et le groupe traité par placebo (13,62 m (IC 95 %: –3,89 à 31,12) et 14,08 m (IC 95 % : –1,78 à 29,95),respec­tivement).

Des différences ont été observées sur le test de marche de 6 minutesentre les patients du groupe HTAP primitive et ceux du groupe HTAP associée àun trouble du tissu conjonctif. Chez les sujets du groupe HTAP primitive(67 su­jets), l’évolution moyenne par rapport à la valeur initiale était de26,39 m (IC 95 % : 10,70 à 42,08) et 11,84 m (IC 95 %: –8,83 à 32,52)respecti­vement pour le sildénafil et le placebo. Toutefois, chez les sujets dugroupe HTAP associée à un trouble du tissu conjonctif (36 sujets),l’é­volution moyenne par rapport au début de l’étude étaitde –18,32 m (IC 95 %: –65,66 à 29,02) et 17,50 m (IC95 %: –9,41 à 44,41) respectivement pour le sildénafil et le placebo.

Globalement, les effets indésirables étaient semblables dans les deuxgroupes de traitement (sildénafil plus bosentan contre bosentan seul) etcorrespondaient au profil de sécurité connu du sildénafil utilisé enmonothérapie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Un total de 234 patients âgés de 1 à 17 ans a été traité dans uneétude randomisée en double aveugle, multicentrique, contrôlée versusplacebo, en groupes parallèles, à doses croissantes.

Les patients (38 % masculins et 62 % féminins) avaient un poids corporel≥ 8 kg et une hypertension pulmonaire primitive (HPP) [33 %], ou une HTAPsecondaire à une cardiopathie congénitale [shunt gauche-droit 37 %, chirurgierépa­ratrice 30 %]. Au cours de cet essai, 63 patients sur 234 (27 %)étaient âgés de moins de 7 ans (sildénafil administré à la dose faible n= 2 ; dose moyenne n = 17 ; dose élevée n = 28 ; placebo n = 16) et 171 des234 patients (73 %) étaient âgés de 7 ans ou plus (sildénafil administréà dose faible n = 40 ; dose moyenne n = 38 ; dose élevée n = 49 ; placebo n =44). A l’inclusion, la plupart des patients étaient en classe fonctionnelleOMS I (75/234= 32 %) ou II (120/234= 51 %), peu de patients étaient en Classefonctionnelle OMS III (35/234= 15 %) ou IV (1/234= 0,4 %) ; pour quelquespatients (3/234 = 1,3 %), la classe fonctionnelle OMS était inconnue.

Les patients n’avaient jamais reçu de traitement spécifique pour l’HTAPau préalable et l’utilisation de prostacycline, des analogues de laprostacycline ou des antagonistes des récepteurs aux endothélines n’étaitpas autorisée dans l’étude, ni la supplémentation en arginine, nitrates,alpha-bloquants ou inhibiteurs puissants du CYP450 3A4.

L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’efficacité de16 semaines de traitement avec le sildénafil par voie orale dans unepopulation de sujets pédiatriques pour améliorer la capacité à l’exercicemesurée par l’épreuve d’effort cardio-respiratoire chez les sujetscapables de réaliser le test, n = 115). Les critères secondaires incluaient lesuivi des paramètres hémodynamiques, l’évolution des symptômes cliniqueset de la classe fonctionnelle selon la classification OMS, les modifications dutraitement conventionnel et la mesure de la qualité de vie.

Les patients inclus étaient répartis dans l’un des trois groupes detraitement par sildénafil, dose faible (10 mg), moyenne (10–40 mg) ouélevée (20–80 mg) de sildénafil administré trois fois par jour, ou dans legroupe placebo.

Les doses administrées dans chaque groupe étaient ajustées en fonction dupoids corporel (voir rubrique 4.8). La proportion de sujets recevant untraitement conventionnel à l’inclusion (anticoagulants, digoxine, inhibiteurscal­ciques, diurétiques et /ou oxygène) était similaire chez les sujetsrecevant du sildénafil toutes doses confondues (47,7 %) et dans le groupe dessujets recevant le placebo (41,7 %).

Le critère principal de jugement était le pourcentage de variation de laVO2 max entre la valeur initiale et la valeur mesurée à la 16eme semaine, parrapport au placebo toutes doses confondues (Tableau 2). Un total de 106 sujetssur 234 (45 %) était évaluable par le test d’effort cardio-respiratoirecom­prenant des enfants âgés de 7 ans ou plus et capables d’effectuerl’é­preuve du test. Les enfants âgés de moins de 7 ans (sildénafil toutesdoses confondues n = 47 ; placebo n = 16) étaient évaluables uniquement pourles critères secondaires.

La moyenne initiale de la VO2 max était similaire entre les groupes detraitement par sildénafil (17,37 à 18,03 ml/kg/min), et légèrement plusélevée dans le groupe placebo (20,02 ml/kg/min). Le résultat de l’analyseprincipale comparant sildénafil toutes doses confondues versus placebo nemontrait pas de différence statistiquement significative (p = 0.056) (voirTableau 2). La différence estimée entre la dose moyenne de sildénafil et leplacebo était de 11,33 % (IC 95 % : 1,72 à 20,94) (voir Tableau 2).

Tableau 2: Variation (%) corrigée par rapport au placebo de la valeurinitiale de la VO2 max en fonction de la dose de traitement actif

n=29 pour le groupe placebo

Estimation basée sur ANCOVA avec ajustement pour la valeur initiale de laVO2 max, l’étiologie et le groupe de poids.

Une corrélation de l’intensité de l’effet observé en fonction de ladose administrée était observée pour la résistance vasculaire pulmonaire etla pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm). Une réduction de larésistance vasculaire pulmonaire, de 18 % (IC 95 % : 2 % à 32 %) et de27 % (IC 95 % : 14 % à 39 %), par rapport au placebo était observéerespec­tivement dans le groupe sildénafil à dose moyenne et dans celui à doseélevée, alors qu’il n’était pas retrouvé de différence significativepar rapport au placebo (différence de 2 %) dans le groupe de patients recevantla faible dose. Les variations moyennes de la PAPm par rapport à l’inclusionet comparativement au placebo, ont été de – 3,5 mmHg (IC 95 %: –8,9,1,9) dans le groupe recevant sildénafil à dose moyenne et –7,3 mmHg (IC95 % : –12,4, –2,1) dans le groupe recevant sildénafil à dose élevée.Dans le groupe traité par faible dose, la différence observée par rapport auplacebo était faible (différence de 1,6 mmHg). Une amélioration de l’indexcardiaque a été observée pour les trois groupes de sildénafil par rapport auplacebo, de respectivement 10 %, 4 % et 15 % dans les groupes recevant unedose faible, moyenne ou élevée.

Des améliorations significatives de la classe fonctionnelle par rapport auplacebo ont été observées seulement chez les sujets à dose élevée desildénafil. Les odd-ratio par rapport au placebo des groupes de dose faible,moyenne ou élevée de sildénafil étaient respectivement de 0,6 (IC 95 %:0,18, 2,01), 2,25 (IC 95 %: 0,75, 6,69) et 4,52 (IC 95 % : 1,56, 13,10).

Données issues de l’étude d’extension à long-terme

Sur les 234 patients pédiatriques traités dans le cadre de l'étude àcourt terme contrôlée contre placebo, 220 ont été inclus dans la phased'extension à plus long-terme. Les enfants du groupe placebo ont étérandomisés dans les groupes sildénafil. Les enfants de poids corporel ≤20 kg ont été inclus dans les groupes à dose moyenne ou élevée (1:1),tandis que ceux dont le poids était > 20 kg ont été inclus dans lesgroupes à dose faible, moyenne ou élevée (1:1:1). Sur les 229 enfants ayantreçu le sildénafil, 55 ont été inclus dans le groupe à dose faible,74 dans le groupe à dose moyenne et 100 dans le groupe à dose élevée. Dansles études à court et à long terme, la durée totale du traitement depuis ledébut de l'étude en double aveugle allait de 3 à 3129 jours.

Dans les groupes d'enfants traités par sildénafil, la durée médiane detraitement était de 1696 jours (à l’exclusion des 5 enfants ayant reçu unplacebo au cours de la phase en double aveugle et qui n'ont pas participé àl’étude d'extension à long-terme).

La survie à 3 ans estimée par la méthode de Kaplan-Meier, étaitrespectivement de 94 %, 93 % et 85 % dans les groupes de patients recevant lesildénafil à doses faible, moyenne et élevée chez les patients de poidscorporel > 20 kg. Chez les patients de poids corporel ≤ 20 kg àl’inclusion, elle était respectivement de 94 % et 93 % dans les groupesrecevant le sildénafil à doses moyenne et élevée (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Pendant l'étude, 42 décès sont survenus au total pendant la phase detraitement ou lors de la phase de suivi. Trente-sept d'entre eux sont survenusavant la décision prise par le Comité de contrôle des données, de réduireprogres­sivement la dose administrée aux enfants suite à l'observation d'undéséquilibre du taux de mortalité corrélé à la dose reçue. Sur ces37 décès, le nombre (%) de décès était respectivement de 5/55 (9,1 %),10/74 (13,5 %) et 22/100 (22 %) dans les groupes de sildénafil à dosefaible, moyenne et élevée. Cinq décès supplémentaires ont été rapportéspar la suite. Les causes des décès étaient liées à une HTAP. Les dosesutilisées en traitement de l'HTAP en pédiatrie ne doivent pas dépasser cellesrecommandées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’analyse de la VO2max a été réalisée à partir des données obtenueslors de la phase contrôlée versus placebo 1 an après le début del’étude. Chez les patients traités par le sildénafil, physiquement aptes àeffectuer le test d’effort cardio-respiratoire, 59/114 sujets (52 %) n’ontmontré aucune détérioration de la VO2 max par rapport à la valeur au débutdu traitement. De même, après 1 an d’évaluation 191 des 229 sujets(83 %) ayant reçu du sildénafil ont soit maintenu soit amélioré leur classefonction­nelle OMS.

L’obligation de soumettre les résultats des études avec du sildénafilchez les nouveau-nés avec hypertension artérielle pulmonaire a étédifférée à une date ultérieure par l’Agence Européenne du Médicament(voir rubrique 4.2 pour l’information sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiquesma­ximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) aprèsadministration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolueest de 41 % en moyenne (intervalle : 25 à 63 %). Après une administrationorale trois fois par jour de sildénafil, l’ASC et la Cmax augmententpro­portionnellement à la dose pour les doses se situant entre 20 et 40 mg.Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, une augmentationsu­périeure à une augmentation proportionnelle à la dose des concentration­splasmatiques de sildénafil a été observée. Chez des patients présentant unehypertension artérielle pulmonaire, la biodisponibilité orale du sildénafilaprès une dose de 80 mg trois fois par jour était en moyenne 43 % (IC 90 %: 27 %-60 %) supérieure comparativement aux doses plus faibles.

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitessed’absorption est diminuée avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes etune diminution moyenne de la Cmax de 29 %, cependant, l’étendue del’absorption n’a pas été significativement affectée (ASC diminuée de11 %).

Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre du sildénafilest de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Après des dosesorales de 20 mg trois fois par jour, la concentration plasmatique totalemaximale moyenne du sildénafil à l’état d’équilibre est d’environ113 ng/ml. Le sildénafil et son principal métabolite circulant N-déméthylésont approximativement liés à 96 % aux protéines plasmatiques. La liaisonaux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses­totales.

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomaleshé­patiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principalmétabolite circulant est produit par N- déméthylation du sildénafil. Leprofil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases estsimilaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d’inhibition vis àvis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Cemétabolite N-déméthylé est ensuite lui-même métabolisé avec une demi-vied’élimination terminale d’environ 4 heures.

Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, lesconcentrations plasmatiques du métabolite N-déméthylé représententap­proximativement 72 % de celles du sildénafil après une administration dedoses de 20 mg trois fois par jour (traduisant une contribution de 36 % auxeffets pharmacologiques du sildénafil). L’effet ultérieur surl’efficacité n’est pas connu.

Le coefficient d’épuration total du sildénafil est de 41 l/h avec unedemi-vie d’élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Aprèsadministration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous formede métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose oraleadministrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de ladose orale administrée).

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance dusildénafil était diminuée entraînant des concentrations plasmatiques desildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d’environ 90 %à celles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à45 ans). En raison de différences liées à l’âge en matière de liaisonaux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante des concentration­splasmatiques libres de sildénafil était d’environ 40 %.

Insuffisants rénaux

Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min), le profilpharmaco­cinétique du sildénafil n’était pas modifié après uneadministration unique de 50 mg par voie orale. Chez des volontaires présentantune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînait desaugmentations moyennes de l’ASC et de la Cmax de 100 % et 88 %respectivement par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisancerénale. De plus, l’ASC et la Cmax du métabolite N-déméthylé étaientsignifi­cativement augmentées, respectivement de 200 % et 79 % chez des sujetsprésentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets avec unefonction rénale normale.

Insuffisants hépatiques

Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère àmodérée (Classes Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil étaitdiminuée, entraînant une augmentation de l’ASC (85 %) et de la Cmax (47 %)par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance hépatique. De plus,les valeurs de l’ASC et de la Cmax du métabolite N-déméthylé étaientsignifi­cativement augmentées de 154 % et 87 % respectivement chez les sujetscirrhotiques par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Lescaractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n’ont pas étéétudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.

Pharmacocinétique de population

Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, lesconcentrations moyennes à l’état d’équilibre étaient de 20 à 50 %plus élevées que celles des volontaires sains sur l’échelle de dosesétudiée de 20 à 80 mg trois fois par jour. Un doublement de la Cmin a étéobservé par rapport aux volontaires sains. Ces deux observations suggèrent uneclairance inférieure et/ou une biodisponibilité orale supérieure dusildénafil chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonairepar rapport aux volontaires sains.

L’analyse du profil pharmacocinétique du sildénafil chez les patientsinclus dans les études cliniques pédiatriques, a montré que le poids corporelest un facteur prédictif de l’exposition systémique au médicament chezl’enfant. La demi-vie plasmatique du sildénafil est comprise entre 4,2 et4,4 heures pour des sujets de poids corporel allant de 10 à 70 kg, sans quesoit retrouvée de différence pouvant apparaître comme cliniquementsig­nificative. La Cmax après une dose unique de 20 mg de sildénafiladmi­nistrée per os a été estimée à 49, 104 et 165 ng/ml pour des patientsdont le poids corporel est respectivement de 70, 20 et 10 kg. La Cmax aprèsune dose unique de 10 mg de sildénafil administrée per os a été estimée à24, 53 et 85 ng/ml pour des patients dont le poids corporel est respectivementde 70, 20 et 10 kg. Le Tmax a été estimé à approximativement 1 heure etétait globalement indépendant du poids corporel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité et de cancérogénèse, de toxicité sur les fonctions dereproduction et sur le développement n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’Homme.

Chez des jeunes rats traités avant et après la naissance par 60mg/kg desildénafil, une diminution de la taille de la portée, du poids du nouveau-néau jour 1 et de la survie à 4 jours a été constatée à des expositions del’ordre de 50 fois l’exposition attendue chez l’homme pour une dose de20 mg trois fois par jour. Des effets dans les études non cliniques ont étéobservés à des expositions largement supérieures à l’exposition maximalelors de l’administration chez l’homme pour leur accorder une valeurprédictive pour l’utilisation en pratique clinique.

Il n’a pas été observé d’effets indésirables qui pourraient avoir unesignification clinique, chez l’animal à des niveaux d’expositioncli­niquement significatifs qui n’aient pas été également observés dans lesétudes cliniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium (anhydre),cros­carmellose sodique, copovidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 90, 100, 150 et 300 comprimés pelliculés sous plaquettes enPVC/Aclar/A­luminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 381 8 2 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Alu­minium).Boîte de 30.

· 34009 301 381 9 9 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Alu­minium).Boîte de 90.

· 34009 550 521 5 9 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Alu­minium).Boîte de 100.

· 34009 550 521 6 6 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Alu­minium).Boîte de 150.

· 34009 550 521 7 3 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Alu­minium).Boîte de 300.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en pneumologie, en cardiologie ouen médecine interne.

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