BASCELLEX 50 mg/g, crème - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BASCELLEX 50 mg/g, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 12,5 mg d'imiquimod dans 250 mg de crème(5 %).

1 g de crème contient 50 mg d’imiquimod.

Excipients à effet notoire :

Hydroxybenzoate de méthyle (E 218) 2,0 mg/g de crème

Hydroxybenzoate de propyle (E 216) 0,2 mg/g de crème

Alcool cétylique 22,0 mg/g de crème

Alcool stéarylique 31,0 mg/g de crème

Alcool benzylique 50,0 mg/g de crème

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème

Crème blanche à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Imiquimod crème est indiqué pour le traitement topique des Kératosesactiniques cliniquement typiques, non hypertrophiques, non hyperkératosiques duvisage ou du cuir chevelu, chez l’adulte immunocompétent lorsque la taille oule nombre des lésions limite l’efficacité et/ou la tolérance de lacryothérapie et si les autres traitements topiques sont contre-indiqués oumoins appropriés.

Veuillez également consulter la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié et suivi par un médecin. La crèmeimiquimod doit être appliquée 3 fois par semaine (par exemple : lundi,mercredi et vendredi) pendant 4 semaines avant l’heure du coucher et resteren contact pendant une huitaine d’heures. Il convient d'appliquer unequantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter. Ladisparition de la kératose doit être évaluée 4 semaines après la périodede traitement. Si des lésions persistent, le traitement doit être répétépendant quatre autres semaines.

La dose maximale recommandée est de un sachet.

Une interruption du traitement doit être envisagée si les réactionsinflam­matoires locales intenses se développent (voir rubrique 4.4) ou si uneinfection est observée au site d’application. Dans ce dernier cas, il estnécessaire de prendre d’autres mesures appropriées. Même en cas d’oubliou de périodes de repos le traitement ne doit pas être étendu au-delà de4 semaines.

Si la zone traitée n’apparait pas complètement guérie lors de l’examende suivi à environ 8 semaines après le dernier traitement de 4 semaines, untraitement additionnel de 4 semaines par l’imiquimod peut êtreenvisagé.

Une autre thérapie est recommandée si la (les) lésion(s) traitée(s)mon­tre(nt) une réponse insuffisante à l’imiquimod.

Les lésions de kératose actinique guéries après une ou deux périodes detraitement et qui réapparaissent ultérieurement peuvent être retraitées avecla crème imiquimod pendant une ou deux autres périodes de traitement aprèsune période de repos d’au moins 12 semaines (voir rubrique 5.1).

En cas d’oubli d’une administration, le patient devra appliquer la crèmedès que possible puis continuer le rythme habituel d’applications. Cependant,il convient de ne pas appliquer la crème plus d’une fois par jour.

Population pédiatrique

L'utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée. Aucune donnée surl'utilisation de l'imiquimod chez l'enfant et l'adolescent n'est disponible dansl’indication approuvée. Imiquimod ne doit pas être utilisé chez les enfantsprésentant un molluscum contagiosum en raison de l'absence d'efficacité danscette indication (voir rubrique 5.1).

Avant d'appliquer la crème imiquimod, les patients doivent nettoyer la zoneà traiter avec de l'eau et un savon doux et la sécher soigneusement. Ilconvient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute lazone à traiter. Masser pour faire pénétrer la crème dans la zone à traiter.La crème doit être appliquée avant l'heure normale du coucher et rester encontact avec la peau pendant une huitaine d'heures. Il convient d'éviter lesdouches et les bains pendant cette période. Il est indispensable ensuited'enlever la crème imiquimod avec de l'eau et un savon doux. Les sachets nedoivent pas être réutilisés une fois ouverts. Il est nécessaire de bien selaver les mains avant et après l'application de la crème.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipientsde la crème mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Eviter tout contact avec les yeux, les lèvres et les narines.

La crème imiquimod est susceptible d'exacerber les affections cutanéesinflam­matoires.

La crème imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patientsayant une maladie auto- immune (cf. rubrique 4.5). Le rapport bénéfice risquedu traitement par imiquimod doit être évalué chez ces patients au regard durisque d’aggravation de leur condition auto-immunitaire.

La crème imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patientsayant une transplantation d’organe (cf. rubrique 4.5). Le rapport bénéficerisque du traitement par imiquimod doit être évalué chez ces patients auregard de la possibilité de risque de rejet de greffe ou d’une réaction dugreffon contre l’hôte.

L'emploi de la crème imiquimod est déconseillé tant que la peau n'a pascicatrisé après un traitement médicamenteux ou chirurgical antérieur.L’ap­plication sur peau lésée pourrait entraîner une augmentation del’absorption systémique avec un risque accru d’effets indésirables (voirrubriques 4.8 et 4.9)

L'utilisation d'un pansement occlusif est déconseillée avec le traitementpar la crème imiquimod.

Les excipients suivants méthylhydroxy­benzoate (E 218) etpropylhydro­xybenzoate (E216) peuvent entraîner des réactions allergiques(é­ventuellement retardées). L'alcool cétylique et l'alcool stéaryliquepeuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple dermatite decontact).

Rarement, des réactions locales inflammatoires intenses, tel qu’un exsudatou une érosion, peuvent apparaître après quelques applications seulement dela crème imiquimod. Ces réactions inflammatoires locales peuvent êtreaccompagnées ou précédées de signes pseudo grippaux et de symptômes telsque malaise, fièvre, nausée, myalgie et frissons. L’interruption dutraitement doit être envisagée.

L’imiquimod doit être utilisé avec précaution chez les patients ayantune réserve hématologique réduite (voir rubrique 4.8d).

Les lésions cliniquement atypiques de KA ou évoquant un cancer doiventêtre biopsiées pour établir le traitement le plus approprié.

L'imiquimod n'a pas été évalué pour le traitement des kératosesactiniques des paupières, de l’intérieur des narines ou des oreilles, ou dela zone des lèvres à l’intérieur du vermillon.

Il existe très peu de données disponibles sur l’utilisation del’imiquimod dans le traitement des kératoses actiniques situées ailleurs quesur le visage et le cuir chevelu. Les résultats obtenus dans le traitement desavant-bras et des mains ne confirmant pas son efficacité dans cette indication,son utilisation dans ce cadre n’est pas recommandée.

L’imiquimod n’est pas recommandé pour le traitement des lésions de KAavec hyperkératose ou hypertrophie marquée comme dans le cas des cornescutanées.

Pendant le traitement et jusqu'à la cicatrisation, la peau peut avoir unaspect très différent de celui de la peau saine. Les réactions cutanéeslocales sont fréquentes, mais leur intensité diminue généralement en coursde traitement ou elles cessent après l'arrêt de l'application de la crèmeimiquimod. Une relation a été établie entre le taux d'élimination complèteet l'intensité des réactions cutanées locales (un érythème par exemple).Ces réactions cutanées locales peuvent être liées à la stimulation de laréponse immunitaire locale. Si la gêne occasionnée ou l'intensité de laréaction cutanée locale le requièrent, une période de repos de plusieursjours peut être prescrite. Le traitement par la crème imiquimod peut êtrerepris après atténuation de la réaction cutanée.

Chaque période de traitement ne doit pas être prolongée au-delà de4 semaines, même en cas d’oublis de doses et de périodes de repos.

Le résultat clinique du traitement peut être déterminé après larégénération de la peau traitée, environ 4 à 8 semaines après la fin dutraitement.

Nous n’avons aucune expérience clinique de l'utilisation de la crèmeimiquimod chez les patients immunodéprimés.

Les informations sur le re-traitement des lésions de kératose actinique quiont guéri après une ou deux cures de traitement et qui réapparaissen­tultérieurement sont présentées dans les rubriques 4.2 et 5.1.

Les données d'un essai clinique réalisé en ouvert suggèrent que laprésence de plus de 8 lésions de KA a moins de chance de répondre autraitement par imiquimod.

La zone traitée doit être protégée de l’exposition solaire.

Ce médicament contient 12,5 mg d’alcool benzylique par sachet équivalentà 50 mg/g. L’alcool benzylique peut provoquer des réactionsaller­giques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec lesimmunosuppres­seurs. De telles interactions avec des médicaments administréspar voie générale seraient limitées du fait de l'absorption percutanéeminime de la crème imiquimod.

Du fait de ses propriétés immunostimulantes, la crème imiquimod doit êtreutilisée avec précaution chez les patients recevant un traitementimmu­nosuppresseur (cf. rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’imiquimod chez lafemme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effetsdélétères directs ou indirects sur la gestation, le développementem­bryonnaire ou fœtal, accouchement ou le développement post-natal (voirrubrique 5.3). Imiquimod ne sera prescrit qu’avec prudence chez la femmeenceinte.

Dans la mesure où aucune concentration quantifiable d’imiquimod (>5 ng/ml) ne peut être détectée dans le sérum après administration localeunique ou réitérée, aucun conseil spécifique ne peut être donné pour uneutilisation éventuelle chez les femmes allaitantes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Imiquimod n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a) Description générale

Dans les études pivot utilisant une application de crème imiquimod 3 foispar semaine pendant 2 cures de 4 semaines chacune, 56 % des patients ontrapporté au moins un événement indésirable. Les réactions indésirables lesplus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputablesau traitement par la crème imiquimod ont été des réactions locales au sited’application (22 % des patients traités avec imiquimod). Quelquesréactions indésirables systémiques, à type de myalgies (2 %) ont égalementété rapportées.

Les réactions indésirables rapportées chez les 252 patients traités parla crème imiquimod pour une kératose actinique dans des études cliniques dephase III contrôlées contre placebo sont présentées ci- après.L'imputa­bilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimodest jugée au moins possible.

b) Tableaux des événements indésirables

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100). Les fréquences moindres observées dans les essais cliniques ne sontpas rapportées ici.

c) Evénements indésirables fréquents

Dans les essais cliniques avec application de la crème imiquimod 3 fois parsemaine pendant 4 ou 8 semaines les réactions indésirables les plusfréquentes au site d’application étaient les démangeaisons (14 %) et lesbrûlures (5 %). Les érythèmes sévères (24 %) et l'excoriation/la­desquamation sévères (20 %) ont été très fréquents. Les réactionscutanées locales, tel que l'érythème, sont probablement une conséquence deseffets pharmacologiques de la crème imiquimod. Voir 4.2 et 4.4 pour plus dedétails sur les périodes de repos.

Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement parimiquimod. Bien qu’aucunes séquelles graves n’aient été observées lapossibilité d’infection de la peau endommagée doit toujours êtreenvisagée.

Des cas d'hypopigmentation et d'hyperpigmentation localisées ont étérapportés après utilisation de la crème imiquimod. Les données de suivisuggèrent que ces modifications de la coloration de la peau pourraient êtredéfinitives chez certains patients.

Les études cliniques examinant l’utilisation de l’imiquimod dans letraitement de la kératose actinique ont détecté l'apparition d'une alopéciedans 0,4 % des cas (5/1214) au site d’application ou la zoneenvironnante.

Des diminutions de l'hémoglobine, du nombre de leucocytes, du nombre absolude granulocytes neutrophiles et du nombre de plaquettes ont été observéesdans les essais cliniques. Ces diminutions ne sont pas jugées cliniquementsig­nificatives chez les patients ayant une réserve hématologique normale. Lespatients présentant des réserves hématologiques réduites n'ont pas étéétudiés dans les essais cliniques. Les rapports de pharmacovigilance ont faitétat de diminutions des paramètres hématologiques nécessitant uneintervention clinique. Des cas d’élévation des enzymes hépatiques ont étésignalés après la mise sur le marché.

De rare cas de poussées de maladies auto-immunes ont été rapportés.

De rares cas de réactions dermatologiques éloignées du sited’application, incluant l’érythème multiforme ont été reportés dans lesessais cliniques. Depuis sa première mise sur le marché, imiquimod a faitl’objet de rapports de réactions cutanées graves, dont d’érythèmemul­tiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou de lupus érythémateuxcutané.

d) Population pédiatrique

L’imiquimod a été étudié dans des études cliniques contrôlées chezdes enfants (voir rubriques 4.2 et 5.1). Il n’a pas été observé deréactions systémiques. Des réactions au site d’application sont apparuesplus fréquemment avec l’imiquimod qu’avec l’excipent, néanmoins lafréquence et l’intensité de ces réactions n’ont pas été différentes decelles qui sont observées chez l’adulte dans les indications approuvées. Iln’a pas été constaté d’effets indésirables graves causés parl’imiquimod chez l’enfant.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’absorption percutanée étant minime, un surdosage systémique est peuprobable après application locale de la crème imiquimod. Les étudesréalisées chez le lapin ont mis en évidence une dose létale par voiecutanée supérieure à 5 g/kg. Un surdosage cutané persistant de la crèmeimiquimod pourrait conduire à des réactions cutanées locales sévères.

Après ingestion accidentelle, des nausées, des vomissements, descéphalées, des myalgies et de la fièvre pourraient survenir après une priseunique de 200 mg d'imiquimod, ce qui correspond au contenu d'environ16 sachets. Les événements indésirables cliniques les plus graves,rapportés après prise orale réitérée de doses supérieures ou égales à200 mg, ont été représentés par des hypotensions corrigées paradministration orale ou intraveineuse de solutés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique: Chimiothérapie à usage topique, antiviraux,Code ATC : D06BB10.

L'imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire. Les étudesd’affinité évoquent l'existence d'un récepteur membranaire de l'imiquimodà la surface des cellules immunitaires répondeuses.

L'imiquimod n’a pas d'activité antivirale directe. Dans des modèlesanimaux, l'imiquimod est efficace contre les infections virales et se comportecomme un agent antitumoral, principalement par induction de l'interféron alphaet d'autres cytokines.

Des augmentations de la concentration systémique de l'interféron alpha etd'autres cytokines après application topique d'imiquimod ont été observéesdans une étude pharmacocinétique.

Efficacité clinique

Une étude clinique randomisée, en double aveugle, sur plusieurs sites,contrôlée contre placebo et réalisée en parallèle, a été conduite pourévaluer l'équivalence thérapeutique entre le produit à tester, BASCELLEX50 mg/g, crème et le produit de référence, Imiquimod 5% crème chez despatients atteints de Kératose Actinique. Les patients ont été randomisés ettraités pendant 8 semaines (deux sessions de 4 semaines).

Les évaluations d'efficacité étaient basées sur le nombre de lésions,observées par l'investigateur lors de toutes les visites cliniques. L'analysestatis­tique primaire d’intérêt a porté sur la proportion de patientsconsidérés comme complètement guéris, définie comme étant une disparitionà 100% de toutes les lésions AK dans la zone de traitement.

Pour l'évaluation de l'équivalence thérapeutique du critère principaldans les populations per protocole et en intention de traiter (ITT) modifiée,les résultats suivants ont été observés: l'intervalle de confiance à 95%pour la différence entre la proportion de patients considérés commecomplètement guéris dans le groupe du produit à tester et le groupe duproduit de référence a été compris dans l'intervalle d'équivalencede –20% à + 20% dans les deux populations. Concernant les analyses desupériorité du critère principal, les résultats suivants ont étéobservés: la proportion de patients considérés comme complètement guérisdans le groupe à tester et le groupe de référence était significative­mentplus élevée de 5% (p < 0,05) par rapport à la proportion de patientsconsidérés comme complètement guéris dans le groupe placebo.

L’IC à 95% est basé sur l’Ecart-type de la différence en utilisant lesréponses individuelles (non groupées); La valeur P est basée surl’Ecart-type de la différence en utilisant la réponse groupée.

Par conséquent, l'équivalence et la supériorité ont été démontréespour le critère principal.

Efficacité clinique

L’efficacité d’imiquimod appliqué 3 fois par semaine pendant une ou2 cures, séparé par une période de repos de 4 semaines, a été étudiéedans deux études cliniques menées en double aveugle contre excipient.Les­patients avaient des kératoses actiniques visibles, cliniquement typiques, nonconfluentes, non hypertrophiques, non hyperkératosiques, sur la calvitie ou surla face sur une surface traitée contiguë de 25 cm2. Quatre à huit lésionsont été traitées. La disparition complète (effet imiquimod moins effetexcipient) dans les essais cumulés est de 46.1% (IC 39.0%,53.1%).

Les données à un an issues de deux études observationnelles indiquent untaux de récidive de 27 % (35/128) chez les patients ne présentant plus delésions après une ou deux cures de traitement. Le taux de récidive deslésions individuelles était de 5,6 % (41/737). Le taux correspondant derécidive pour l’excipient était de 47% (8/17 patients) et de 7.5% (6/80lésions).

Deux études cliniques en ouvert, randomisées, contrôlées, ont comparéles effets à long terme de l'imiquimod avec ceux du diclofénac topique chezdes patients ayant une kératose actinique à l'égard du risque de progressionvers un carcinome à cellules squameuses in situ ou invasif (CCS).

Les traitements ont été administrés selon les recommandations officielles.Si la zone de kératose actinique traitée n'était pas complètement guériedes lésions, des cures de traitement additionnelles pouvaient être initiées.Tous les patients étaient suivis jusqu'à la sortie de l'essai ou jusqu'à3 ans après la randomisation. Les résultats sont issus d'une méta-analysedes deux études.

Un total de 482 patients ont été inclus dans les études, parmi lesquels481 patients ont reçu les traitements de l'étude, et dont 243 patientsétaient traités avec de l'imiquimod et 238 patients avec du diclofénactopique. La zone de kératose actinique traitée était localisée sur le cuirchevelu avec une calvitie ou sur le visage avec une surface contiguë d'environ40 cm2 pour les deux groupes de traitement présentant un nombre médian de7 lésions de kératose actinique cliniquement typiques à l'inclusion.90 pa­tients ont eu au moins 3 cures de traitement avec l'imiquimod,80 pa­tients ont reçu au moins 5 cures de traitement avec l'imiquimod durantles 3 ans d'étude.

En ce qui concerne le critère primaire, la progression histologique, auglobal 13 des 242 patients (5,4 %) du groupe imiquimod et 26 des237 patients (11,0 %) du groupe diclofénac ont montré une progressionhis­tologique vers un CCS in situ ou invasif dans les 3 ans, une différencede –5,6 % (95 % IC : –10,7 % à –0,7 %). De ceux-ci, 4 des242 patients (1,7 %) du groupe imiquimod et 7 des 237 patients (3,0 %) dugroupe diclofénac ont montré une progression histologique vers un CCS invasifdans les 3 ans.

Un total de 126 des 242 patients traités avec imiquimod (52,1 %) et84 des 237 patients traités par du diclofénac topique (35,4 %) ont montréune guérison clinique complète de la zone de kératose actinique traitée àla semaine 20 (à savoir environ 8 semaines après la fin de la cure detraitement initiale) ; une différence de 16,6 % (95 % IC : 7,7 % à25,1 %). La récurrence des lésions de kératose actinique a été évaluéechez les patients dont la zone traitée a été cliniquement complètementguérie. Un patient était considéré comme récurrent dans ces études si aumoins une lésion de kératose actinique était observée dans la zonecomplètement guérie et une lésion récurrente pouvait être une lésion quiapparaissait au même endroit que la lésion précédemment guérie ou unenouvelle lésion identifiée n'importe où dans la zone traitée. Le risque derécurrence des lésions de kératose actinique dans la zone traitée (commedéfinie ci-dessus) était de 39,7 % (50 des 126 patients) jusqu'à 12 moispour les patients traités avec de l'imiquimod comparé à 50,0 % (42 des84 patients) pour les patients traités avec du diclofénac topique, unedifférence de –10,3 % (95 % IC : –23,6 % à 3,3 %) ; et 66,7 %(84 des 126 patients) pour un traitement avec de l'imiquimod et 73,8 %(62 des 84 patients) pour le diclofénac topique jusqu'à 36 mois, unedifférence de –7,1 % (95 % IC : –19,0 % à 5,7 %).

Un patient avec des lésions de kératose actinique récurrentes (commedéfinies ci-dessus) dans la zone qui a été complètement guérie avait uneprobabilité d'environ 80 % d'obtenir à nouveau une guérison complète aprèsune cure de traitement additionnelle par imiquimod comparé à environ 50 %pour un retraitement avec du diclofénac topique.

L’indication approuvée kératose actinique n’est généralement pasobservée chez l'enfant et n'a pas été étudiée.

Imiquimod a été évalué dans quatre essais randomisés, contrôlés, endouble aveugle chez des enfants de 2 à 15 ans atteints de molluscumconta­giosum (imiquimod n = 576, excipient n = 313). Ces études n'ont pas permisde démontrer l'efficacité de l'imiquimod quelque-soit la posologie utilisée(3 x/se­maine pendant ≤ 16 semaines ou 7 x/semaine pendant ≤8 semaines).

Le bénéfice-risque de BASCELLEX 50 mg/g, crème dans les indications deverrues génitales et péri-anales externes et de petits carcinomesbaso-cellulaires superficiels, approuvés pour le produit de référenceimiquimod 5% crème est inconnu en raison de l’absence de données.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Moins de 0,9% d'une dose unique d'imiquimod radiomarqué appliquéelocalement a été absorbée à travers la peau des volontaires sains. La faiblequantité de principe actif retrouvé dans la circulation générale a étérapidement excrétée par voie rénale et digestive dans un rapport moyend'environ 3 à 1. Aucune concentration quantifiable (> 5 ng/ml) deprincipe actif n'a été détectée dans le sérum après application localeunique ou réitérée.

L’exposition systémique (pénétration percutanée) a été calculée àpartir de l’élimination dans les urines et les fèces de l’imiquimodmarqué au carbone 14.

Une faible absorption systémique de la crème imiquimod à 5% à travers lapeau de 58 patients présentant une kératose actinique a été observée avecl'adminis­tration trois fois par semaine pendant 16 semaines. Le tauxd'absorption percutanée n'a pas varié significativement entre la première etla dernière dose de cette étude. Le pic de concentration sérique à la fin dela 16esemaine a été observé entre 9 à 12 heures et a été de 0,1, 0,2 et1,6 ng/ml respectivement pour les applications sur le visage (12,5 mg,1 sachet à usage unique), sur le cuir chevelu (25 mg, 2 sachets) et sur lesmains/bras (75 mg, 6 sachets). La surface de la zone d'application n'étaitpas contrôlée dans les groupes d'application sur le cuir chevelu et lesmains/bras. Aucune proportionnalité avec la dose n'a été observée. Unedemi-vie apparente a été calculée, qui a été 10 fois supérieure environà la demi-vie de deux heures observée après administration sous-cutanée dansune étude précédente, ce qui suggère une rétention prolongée dumédicament dans la peau. L'élimination urinaire a été inférieure à 0,6% dela dose appliquée à la semaine 16 chez ces patients.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'imiquimod ont été étudiéesaprès application locale unique ou répétée chez l'enfant atteint demolluscum contagiosum (MC). Les données d'exposition systémique démontrentque l'absorption de l'imiquimod après application locale sur des lésions de MCchez l'enfant de 6 à 12 ans est faible et comparable à celle qui estobservée chez le volontaire sain et l'adulte atteint de kératose actinique.Chez des patients plus jeunes de 2–5ans, l'absorption, évaluée par lesvaleurs de Cmax, est supérieure par rapport à celle de l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques obtenues dans des études classiques de lapharmacologie de la tolérance et du potentiel mutagène et carcinogène, n'ontrévélé aucun risque particulier chez l'homme.

Dans une étude de quatre mois de la toxicité dermique chez le rat, on aobservé une diminution significative du poids corporel et une augmentation dupoids de la rate avec les doses de 0,5 et 2,5 mg/kg; aucun effet comparablen'a été constaté dans une étude de quatre mois de la toxicité dermique chezla souris. Une irritation dermique locale a été observée dans ces deuxespèces, en particulier avec les doses élevées.

Lors d’une étude de carcinogénicité de deux ans réalisée chez lasouris, l'application cutanée 3 jours par semaine n'a pas entraînél'appa­rition de tumeurs dans la zone d'application. Chez les animaux traitéscependant, la fréquence des tumeurs hépatocellulaires a été plus élevéeque chez les témoins. Le mécanisme n’est pas connu, mais l'absorptionsys­témique de l'imiquimod à partir de la peau humaine étant minime etl'imiquimod n'étant pas mutagène, le risque pour l'homme résultant d'uneexposition systémique apparaît faible. De plus, aucune tumeur n'a étédécelée en quelque endroit que ce soit dans une étude de carcinogenicité parvoie orale pendant deux ans chez le rat.

La crème imiquimod a été évalué dans un test biologique de laphoto-carcinogénicité réalisé sur des souris albinos nues exposées à desrayons ultra-violets artificiels. Les animaux ont reçu la crème imiquimodtrois fois par semaine et ont été irradiés cinq jours par semaine pendant40 semaines. Les souris ont été conservées pendant 12 semaines de plus,soit un total de 52 semaines. Des tumeurs sont apparues plus précocement et enplus grand nombre dans le groupe des souris recevant la crème placebo que dansle groupe témoin exposé à un faible rayonnement UV. La signification de cetteobservation pour l'homme n’est pas connue. L'administration locale de lacrème imiquimod n'a pas entraîné d'augmentation des tumeurs, à quelque doseque ce soit, par rapport au groupe recevant la crème placebo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide isostéarique, alcool benzylique, alcool cétylique, alcoolstéarylique, vaseline blanche, polysorbate 60, stéarate de sorbitan,glycérol, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate depropyle (E216), gomme xanthane, eau purifiée

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réutiliser les sachets déjà ouverts.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 12 ou 24 sachets à usage unique en aluminium, contenant 250 mgde crème.

Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas êtrecommercia­lisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH, Hoofddorp

Pays-Bas

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 655 2 2 : Crème en sachet (Aluminium) de 250 mg ; boîtede 12.

· 34009 301 655 3 9 : Crème en sachet (Aluminium) de 250 mg ; boîtede 24.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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