BELANETTE 0,02 mg/3 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BELANETTE 0,02 mg/3 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,020 mg

sous forme d’éthinylestradiol betadex clathrate.

Drospirénone.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....3 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose 46 mg (sous forme de lactosemonohydraté 48,18 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose pâle, rond, à faces convexes, marqué avec leslettres « DS » dans un hexagone régulier sur l’une des faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire BELANETTE doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à BELANETTEen comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voirrubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d’administration :

Voie orale.

Posologie :

Mode d'emploi de BELANETTE :

Les comprimés doivent être pris chaque jour, à peu près au même moment,éventu­ellement avec un peu de liquide, en respectant l'ordre indiqué sur laplaquette.

Prendre un comprimé chaque jour pendant 21 jours consécutifs.

Commencer la plaquette suivante après un arrêt de 7 jours pendant lequelse produit habituellement une hémorragie de privation. Celle-ci débutegénéralement 2 ou 3 jours après le dernier comprimé. Il est possible quecette hémorragie de privation ne soit pas terminée au moment d'entamer laplaquette suivante.

Modalités d’instauration du traitement par BELANETTE :

· Absence de contraception hormonale antérieure le mois précédent :

· La prise des comprimés doit commencer le 1er jour du cycle, c'est-à-direle premier jour des règles.

· Relais d'une méthode contraceptive estroprogestative (contraception oralecombinée / COC, anneau vaginal ou patch transdermique) :

Commencer le traitement par BELANETTE de préférence le jour qui suit laprise du dernier comprimé actif (dernier comprimé contenant les substancesactives) de la précédente COC, ou au plus tard le jour qui suit la périodehabituelle d’arrêt des comprimés, ou le jour suivant la prise du derniercomprimé placebo de la précédente COC. En cas de relais d’un anneau vaginalou d’un patch transdermique, prendre le 1er comprimé de BELANETTE depréférence le jour du retrait, ou au plus tard le jour prévu pour lanouvelle pose.

· Relais d'une contraception progestative (pilule progestative seule, formeinjectable, implant) ou par un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif :

Chez une femme, le relais peut se faire :

o à tout moment du cycle s'il s'agit d'une pilule progestative seule,

o le jour du retrait s'il s'agit d'un implant ou d'un SIU,

o ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une formeinjectable.

Dans tous les cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser une méthode decontraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours de prisede BELANETTE.

· Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre :

· Il est possible de commencer une contraception immédiatement chez cesfemmes. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode de contraception­complémentaire.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours dudeuxième trimestre :

Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception que 21 à28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours dudeuxième trimestre. Si cette contraception est démarrée plus tardivement, illeur sera recommandé d'utiliser une méthode de contraception mécaniquecomplé­mentaire pendant les 7 premiers jours de traitement. Cependant, si desrapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence degrossesse avant le début de la prise de contraceptif oral estroprogestatif oud'attendre les premières règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés :

Un retard de moins de 12 heures dans la prise d'un comprimé ne modifie pasl'efficacité contraceptive.

Il sera conseillé aux femmes de prendre le comprimé oublié immédiatementdès que cet oubli est constaté ; la prise des comprimés suivants s'effectuantà l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 12 heures, l’efficacité contraceptive peutêtre diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantesdoivent être connues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir :

1. L'intervalle entre 2 plaquettes ne doit jamais dépasser 7 jours ;

2. Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind’obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne.

· Semaine 1 :

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heurehabituelle.

Une contraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) estcependant nécessaire pendant les 7 jours suivants.

Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédantl'oubli, il existe un risque de grossesse.

Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimésoubliés est important ou que la date de l'oubli est proche du début de laplaquette.

· Semaine 2 :

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l’oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurscomprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautionscom­plémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3 :

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de l’arrêt de 7 jours.

Il est cependant possible d'empêcher la diminution de l'effet contraceptifen ajustant comme suit les modalités de prise des comprimés :

o Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 joursprécédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentairen'est nécessaire. Il est alors possible de suivre l'un des 2 schémas de prisedécrits ci-dessous.

o Dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre lepremier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive­complémentaire pendant les 7 jours suivants.

Schéma 1 :

Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dèsque cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris enmême temps.

Les comprimés suivants seront ensuite pris à l'heure habituelle.

La plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la précédente,c'est-à-dire sans arrêt entre les deux plaquettes.

Une hémorragie de privation est peu probable avant la fin de la secondeplaquette, mais des « spottings » (gouttes ou taches de sang) ou desmétrorragies peuvent être observés pendant la durée de prise descomprimés.

Schéma 2 :

Un arrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peutalternativement être conseillé aux femmes dans cette situation. Dans ce cas,un arrêt de 7 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimésont été oubliés, sera respecté avant de commencer la plaquette suivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absenced'hé­morragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher uneéventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète ; desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

· Si des vomissements se produisent dans les 3 à 4 heures qui suivent laprise d'un comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dèsque possible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les12 heures qui suivent l’heure habituelle de prise.

· Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2 «Conduite à tenir en cas d’oubli d’un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) d'une autre plaquette devrontêtre pris.

Comment retarder les règles ?

La survenue des règles peut être retardée en commençant une nouvelleplaquette de BELANETTE sans respecter d'intervalle libre.

Les règles peuvent être retardées jusqu'à la fin de la seconde plaquettesi nécessaire.

Pendant cette période, des métrorragies ou des « spottings » peuvent seproduire.

BELANETTE peut ensuite être repris de manière habituelle aprèsl’intervalle libre de 7 jours.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de lasemaine en raccourcissant la durée de l'intervalle libre du nombre de joursnécessaires.

Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle entre deux plaquettes estcourt, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation et de survenue demétrorragies ou de « spottings » lors de la prise des comprimés de laplaquette suivante est important.

Informations supplémentaires concernant les populationspar­ticulières :

Population pédiatrique

BELANETTE est indiqué uniquement après l’apparition des premièresrègles.

Patientes âgées

BELANETTE n’est pas indiqué après la ménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

BELANETTE est contre‑indiqué chez les femmes ayant une affectionhépatique sévère (voir également les rubriques 4.3 et 5.2).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

BELANETTE est contre‑indiqué chez les femmes ayant une insuffisancerénale sévère ou une insuffisance rénale aiguë (voir également lesrubriques 4.3 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors dela prise d’un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S ;

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine) ;

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique) ;

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux ;

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques.

· Insuffisance rénale sévère ou aiguë.

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne.

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : organesgénitaux ou seins).

· Saignements vaginaux d'origine inconnue.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation concomitante de BELANETTE avec des médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ ritonavir et dasabuvir ou avec des médicamentscon­tenant glécaprévir/pi­brentasvir est contre-indiquée (voir rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par BELANETTE doit êtrediscutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de BELANETTE doitêtre discutée entre le médecin et la patiente.

En cas de survenue ou de suspicion de TEV ou de TEA, la contraception oraledoit être interrompue. En raison du potentiel tératogène d'un traitementanti-coagulant par dérivés coumariniques, une autre méthode contraceptive­appropriée doit être instaurée.

· Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que BELANETTE, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. Ladécision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV leplus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patienteafin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à BELANETTE,l’in­fluence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime[1] que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de ladrospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 6[2] chez les femmes qui utilisentun CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales, ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

BELANETTE est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiplesfacteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thromboseveineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteurde risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à lasomme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans cecas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapportbénéfi­ce/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit(voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse etallaitement », voir rubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). BELANETTE est contre-indiqué chez lesfemmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs derisque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle(voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque,il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

· Cancers :

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs orauxcombinés (COC) pourraient être associés à une augmentation du risque decancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (>5 ans). Il n'est cependant pas établi si ces pathologies sont dues à d'autresfacteurs comme le comportement sexuel et le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'une COC.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une COC reste faible par rapport au risque global decancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de COC, cette augmentation du risque soitdue à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques decette contraception ou à l'association des deux. Les cancers du seindiagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évoluéscliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayantjamais utilisé. Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans deplus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chezdes utilisatrices de COC.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous COC,la survenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation duvolume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquerune tumeur hépatique.

L’utilisation de COC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradi­ol)diminue le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. Ceci demande àêtre confirmé avec les COC plus faiblement dosés.

· Autres pathologies :

BELANETTE contient un progestatif qui est un antagoniste de l'aldostéroneayant des propriétés d'épargne potassique. Dans la plupart des cas, aucuneaugmentation de la kaliémie n'est attendue. Cependant, dans une étudeclinique, une augmentation modérée non significative de la kaliémie a étéobservée chez des patientes présentant une insuffisance rénale légère àmodérée lors de la prise concomitante de drospirénone et de médicamentsépar­gneurs de potassium. De ce fait, il est recommandé de vérifier lakaliémie lors du premier cycle du traitement chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale pour lesquelles la kaliémie est située dans la limitesupérieure à la normale avant traitement, en particulier en cas de priseassociée de médicaments épargneurs de potassium (voir égalementrubrique 4.5).

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'une COC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous COC mais rarement cliniquement significative. Uneinterruption immédiate de la COC n’est justifiée que dans cesrares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant une COC doit faire interrompre celle-ci.

Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisationdes chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que laresponsabilité des estroprogestatifs n'ait pu être établie : ictère et/ouprurit dû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateuxdis­séminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpèsgravidique, hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angio-œdème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des COC jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter les COC.

Les COC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependant pas obligatoire demodifier le traitement chez des diabétiques utilisant une COC faiblement dosée(contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestra­diol). Les femmes diabétiquesdoivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors del'instauration d'une COC.

Des cas d'aggravations d'épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolitehé­morragique ont été observés sous COC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous COC doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayonsultra-violets.

Ce médicament contient 46 mg de lactose par comprimé. En tenir compte chezles patientes atteintes d'une pathologie héréditaire rare telles qu'uneintolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou en cas de régime dépourvu delactose.

Augmentations des ALAT

Lors des études cliniques réalisées chez des patients traités pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, desélévations des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois la limite supérieurede la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmesutilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que lescontraceptifs hormonaux combinés (CHCs). De plus, chez des patients traitéspar glécaprévir/pi­brentasvir, des élévations des ALAT ont également étéobservées chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol tels que les CHCs (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Consultation/examen médical :

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par BELANETTE, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à BELANETTE comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l'efficacité :

L'efficacité d'une COC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés(voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou deprise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle :

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous COC, en particulier au cours des premiers mois. Ces saignementsirré­guliers seront considérés comme significatifs s'ils persistent aprèsenviron 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telleque décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Cependant, si la COC n'a pas été suivie correctement avant l'absencede la première hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privationsucces­sives ne se produisent pas, il convient de s'assurer de l'absence degrossesse avant de poursuivre cette contraception.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

NB : le résumé des caractéristiques du produit des médicaments associésdoit être consulté pour identifier toute interaction éventuelle.

· Effets d'autres médicaments sur BELANETTE:

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments inducteurs desenzymes microsomales pouvant aboutir à une augmentation de la clairance deshormones sexuelles, ce qui peut provoquer des métrorragies et/ou conduire àl'échec de la contraception.

Conduite à tenir

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observéedans les premières semaines. Après l’arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques doiventutiliser temporairement une méthode de contraception mécanique ou une autreméthode de contraception, en complément du COC. La méthode de contraception­mécanique doit être utilisée pendant toute la durée du traitementcon­comitant et pendant les 28 jours après l’arrêt. Si le traitementcon­comitant se prolonge au-delà de la fin de la plaquette du COC, la plaquettesuivante doit être commencée juste après la précédente, sans respecter lapériode habituelle sans prise de comprimés.

Traitement à long terme

Chez les femmes prenant à long terme un traitement ayant un effet inducteursur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, nonhormonale, est recommandée.

Les interactions suivantes ont été retrouvées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COC (efficacité des COC diminuée parinduction enzymatique), par exemple :

Les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la phénytoïne, laprimidone, la rifampicine, les médicaments contre le VIH : le ritonavir, lanévirapine et l’éfavirenz, et également potentiellement : le felbamate, lagriséofulvine, l'oxcarbazépine, le topiramate, et les produits contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum), une plante médicinale.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des COC :

Co-administrées avec les COC, de nombreuses associations d'inhibiteurs de laprotéase du VIH et d’inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase­inverse, y compris les associations avec les inhibiteurs du VHC peuventaugmenter ou diminuer la concentration plasmatique des estrogènes ouprogestatifs. L'effet net de ces modifications peut être cliniquementsig­nificatif dans certains cas.

Par conséquent, le résumé des caractéristiques du produit desmédicaments contre le VIH/VHC doit être consultée afin d’identifier lesinteractions potentielles et les recommandations associées. En cas de doute,une méthode contraceptive mécanique complémentaire doit être utilisée parles femmes traitées par un inhibiteur de protéase ou un inhibiteurnon-nucléosidique de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques):

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l'estrogène, du progestatif oudes deux.

Dans une étude à doses multiples avec une association drospirénone(3 mg/jou­r) / éthinylestradiol (0,02 mg/jour), la co-administration dekétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, pendant 10 jours a multipliél'ASC(0–24h) de la drospirénone par 2,7 et de l’éthinylestra­diolpar 1,4.

Il a été montré que des doses quotidiennes de 60 à 120 mgd’étoricoxib prises de manière concomitante avec un contraceptif hormonalcombiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol augmentaient respectivementde 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol.

· Effets de BELANETTE sur d'autres médicaments :

Les COC peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substancesactives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soitaugmentées (ex : ciclosporine) ou diminuées (ex : lamotrigine).

Sur la base d’études d’interaction in vivo réalisées chez des femmesvolontaires avec des substrats tels que l'oméprazole, la simvastatine et lemidazolam, une interaction cliniquement significative entre la drospirénone àdes doses de 3 mg et le métabolisme des médicaments faisant intervenir lecytochrome P450 est peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairancedes substrats du CYP1A2, entrainant ainsi une augmentation faible (ex.théophylline) ou modérée (ex. tizanidine) de leur concentration­plasmatique.

· Interactions pharmacodynamiques :

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir, dasabuvir, avec ou sans ribavirine, ouglécaprévir/pi­brentasvir peut augmenter le risque d’élévation des ALAT(voir rubriques 4.3 et 4.4). Ainsi, les utilisatrices de BELANETTE doiventpasser à une méthode de contraception alternative (par ex., une contraceptionà base de progestatifs seuls ou des méthodes non-hormonales), avant decommencer un traitement avec cette combinaison de médicaments. BELANETTE peutêtre réutilisé 2 semaines après la fin du traitement par cette combinaisonde médicaments.

Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association dedrospirénone avec un IEC ou un AINS n'a pas montré d'effet significatif sur lakaliémie. Néanmoins, l'utilisation de BELANETTE en association avec lesantagonistes de l'aldostérone ou des diurétiques épargneurs de potassium n'apas été étudiée. Dans ce cas, un dosage de la kaliémie pendant le premiercycle de traitement est recommandé (voir également la rubrique 4.4).

· Autres formes d’interactions :

Examens biologiques :

L'utilisation de contraceptifs hormonaux stéroïdes peut modifier lesrésultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnelshé­patiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique desprotéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et desfractions lipidiques/li­poprotéiniques, les paramètres du métabolismeglu­cidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Lesmodifications restent en général dans les limites de la normale. En raison desa légère activité anti-minéralocorticoïde, la drospirénone accroîtl'activité rénine plasmatique et l'aldostéronémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

BELANETTE n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse sous BELANETTE, son utilisation devraêtre immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risqueaugmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayantutilisé un COC avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observési un COC a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables aucours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D'après cesdonnées, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principesactifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience del'utilisation des COC pendant la grossesse, un tel effet indésirable n'a pasété observé chez l'homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation de l’association­drospirénone et éthinylestradiol au cours de la grossesse sont trop peunombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes deBELANETTE sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucunedonnée épidémiologique ne permet à ce jour de conclure.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de BELANETTE (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les COC pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative dulait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu'à la fin dusevrage. L'utilisation de COC peut s'accompagner d'une excrétion de faiblesquantités de ces contraceptifs et/ou de leurs métabolites dans le lait pouvantavoir un effet chez l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée.

Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliserdes machines chez les utilisatrices de COC.

4.8. Effets indésirables

Consulter également la rubrique 4.4 concernant les effets indésirablesgraves chez les utilisatrices de COC.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del'utilisation de l’association drospirénone et éthinylestradiol :

Sur la base des essais cliniques, le tableau ci-dessous décrit parfréquence les effets indésirables selon la classification système-organeMedDRA.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certaintype de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants observés chez des femmesutilisatrices de COC sont également décrits à la rubrique 4.4. :

· accidents thromboemboliques veineux ;

· accidents thromboemboliques artériels ;

· hypertension ;

· tumeurs hépatiques ;

· survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec les COC n'estpas certaine : maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, épilepsie, fibromeutérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique,chorée de Sydenham, syndrome urémique hémolytique, ictèrecholesta­tique ;

· chloasma ;

· perturbations chroniques ou aigües de la fonction hépatique pouvantnécessiter l'arrêt de la contraception orale jusqu'à normalisation des testsde la fonction hépatique ;

· survenue ou aggravation des symptômes d'angio-œdème par les estrogèneschez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Comme lecancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans cette augmentationest faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation decausalité avec l'utilisation d'un COC reste inconnue. Pour plus d'informationse reporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être lerésultat d’interactions entre les contraceptifs oraux et d’autresmédicaments (inducteurs enzymatiques) (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec BELANETTE.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinésmontre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont lessuivants : nausées, vomissements et hémorragies de privation. L’hémorragiede privation peut également se produire chez les filles avant leur ménarche,si elles prennent accidentellement le médicament. Il n'existe pas d'antidote etle traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : Progestatifs et Estrogènes. AssociationsFixes, code ATC : G03AA12.

Indice de Pearl pour échec de la méthode : 0,11 (limite supérieure del’intervalle de confiance à 95 % bilatéral : 0,60)

Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente) : 0,31(limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % bilatéral: 0,91).

L'effet contraceptif de BELANETTE repose sur l'interaction de différentsfacteurs, les plus importants étant l'inhibition de l'ovulation et lesmodifications de l'endomètre.

BELANETTE est un contraceptif oral combiné associant l'éthinylestradiol etun progestatif, la drospirénone. Aux doses thérapeutiques, cette dernièrepossède également des propriétés anti-androgéniques et une légèreactivité anti-minéralocorticoïde. Elle n'a aucune activité œstrogénique,glu­cocorticoïde ou anti-glucocorticoïde. La drospirénone est donc dotée d'unprofil pharmacologique proche de celui de l'hormone naturelle, laprogestérone.

Les études cliniques indiquent que la légère activitéanti-minéralocorticoïde de BELANETTE entraîne un effetanti-minéralocorticoïde modéré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· DROSPIRENONE :

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide etpresque complète. Après administration unique, le pic de concentration­sérique de la substance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deuxheures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La priseconcomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de ladrospirénone.

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénonedi­minuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie àl'albumine sérique, mais pas à la SHBG (sex hormone binding globulin) ni à laCBG (corticosteroid binding globulin). Seulement 3 à 5 % des concentration­ssériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïdelibre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influence pasla liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume dedistribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Après administration orale, la drospirénone subit un métabolisme intense.Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide formée parouverture du noyau lactone et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospirénone formépar réduction puis sulfatation. La drospirénone subit également unmétabolisme oxydatif catalysé par le CYP3A4.

In vitro, la drospirénone est capable d'inhiber faiblement à modérémentles isoformes CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 du cytochrome P450.

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ±0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'àl'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés parvoies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie del'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, lesconcentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sontatteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénones'ac­cumulent selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vieterminale et de l'intervalle entre deux prises.

Effet sur l'insuffisance rénale :

A l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénalelégère (clairance de la créatinine Clcr : 50–80 ml/min), les concentration­ssériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant unefonction rénale normale.

Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr :30–50 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyennesupérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonctionrénale normale.

Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par lesfemmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun effetcliniquement significatif d'un traitement par drospirénone sur la kaliémie n'aété observé.

Effet sur l'insuffisance hépatique :

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuéed'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modéréepar rapport à ceux présentant une fonction hépatique normale.

Cette diminution ne s’est pas traduite par une différence apparente entermes de kaliémie. Aucune augmentation des concentrations sériques depotassium au-dessus de la limite supérieure de la normale n'a été observéeen cas de diabète et de traitement associé par la spironolactone (deuxfacteurs de risque d'hyperkaliémie). Il peut être conclu que la drospirénoneest bien tolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatiquelégère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes ethniques :

Aucune différence cliniquement significative des paramètresphar­macocinétiques de la drospirénone et de l'éthinylestradiol n'a étéobservée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

· ETHINYLESTRADIOL :

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapideet complète. Après administration orale unique, le pic de concentration­sérique de 33 pg/ml est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibili­téabsolue résultant d'une conjugaison pré-systémique et d'un premier passageest d'environ 60 %. La prise concomitante de nourriture diminue labiodisponibilité de l'éthinylestradiol d'environ 25 % chez les sujetstraités alors qu'aucun changement n'est observé chez les témoins.

Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent en 2 phases : la phaseterminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 24 heures.L'ét­hinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement à l'albuminesérique (environ 98,5 %) ; il induit une augmentation des concentration­ssériques de SHBG et de CBG (Corticosteroid binding Globulin). Le volumeapparent de distribution est d'environ 5 l/kg.

L'éthinylestradiol subit un métabolisme de premier passage intestinal ethépatique significatif. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé parhydroxylation aromatique et est transformé en de nombreux métaboliteshy­droxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métaboliteslibres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La clairance métabolique del'éthinyles­tradiol est d’environ 5 ml/min/kg.

In vitro, l'éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu'un inhibiteur irréversible des CYP3A4/5, du CYP2C8,et du CYP2J2

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous formeinchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec unratio d'excrétion rénale biliaire de 4/6. La demi-vie d'excrétion desmétabolites est d'environ 1 jour.

L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde partie d’un cyclede traitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteurd'environ 2,0 à 2,3.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, les effets de la drospirénone et de l’éthinylestradiol selimitent à ceux associés à l'action pharmacologique connue. En particulier,au cours des études de reproduction les effets embryo- et fœtotoxiques ontété considérés comme spécifiques à l'espèce animale. Avec une expositionà des doses supérieures à celles utilisées dans BELANETTE, un effet sur ladifférenciation sexuelle a été observé chez les fœtus du rat mais pas dusinge. Des études sur l’évaluation du risque environnemental ont montré quel’éthinyles­tradiol et la drospirénone ont le potentiel de présenter unrisque pour l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, stéarate de magnésium(E 470b).

Pelliculage : hypromellose (E 464), talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171),oxyde de fer rouge (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 1 × 21 comprimés, de 3 × 21 comprimés, de 6 × 21comprimés et de 13 × 21 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voirrubrique 5.3). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 418 1 4 : 21 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

· 34009 376 419 8 2 : 21 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

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