VARNOLINE, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VARNOLINE, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Désogestrel..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............0,150 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,030 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire VARNOLINE doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à VARNOLINEen comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voirrubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés doivent être pris selon l’ordre indiqué sur la plaquette,chaque jour au même moment de la journée (éventuellement avec un peud’eau). Un comprimé doit être pris chaque jour pendant 21 joursconsécutifs suivis d'un arrêt de 7 jours entre chaque plaquette. Unehémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après la prisedu dernier comprimé et peut se poursuivre après le début de la plaquettesuivante.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de VARNOLINE n’ont pas été étudiéeschez les adolescentes de moins de 18 ans.

Modalités d'instauration du traitement par VARNOLINE, comprimé

· Absence de contraception hormonale le mois précédent :

Prendre le 1er comprimé le 1er jour des règles.

· Relais d’une autre méthode contraceptive estroprogesta­tive(contracep­tif oral combiné (COC), anneau vaginal ou système transdermique(pat­ch)) :

Prendre de préférence le 1er comprimé de VARNOLINE le jour suivant laprise du dernier comprimé actif du contraceptif précédent ou au plus tard lejour qui suit la période habituelle d'arrêt des comprimés ou de prise decomprimés placebo. En relais d’un anneau vaginal ou d’un patch, prendre le1er comprimé de VARNOLINE de préférence le jour du retrait ou au plus tard lejour prévu pour la nouvelle pose.

· Relais d’une contraception progestative seule (pilule microdosée, formeinjectable, implant) ou d’un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif :

Le relais d’une contraception microdosée peut se faire à tout moment ducycle et VARNOLINE devra être débuté le lendemain de l'arrêt. Le relais d'unimplant ou d'un SIU contenant un progestatif se fait le jour du retrait, ou lejour prévu pour la nouvelle injection s'il s'agit du relais d'un contraceptifin­jectable. Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthodecomplé­mentaire de contraception non hormonale pendant les 7 premiers jours detraitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre :

Il est possible de débuter VARNOLINE immédiatement. Il n'est pasnécessaire d'utiliser une méthode complémentaire de contraception.

· Après un accouchement ou après une interruption de grossesse dudeuxième trimestre :

Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risquethrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pasêtre débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou uneinterruption de grossesse du deuxième trimestre. Si le traitement est débutéplus de 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse dudeuxième trimestre, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentairede contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de traitement.Ce­pendant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurerde I'absence de grossesse avant le début de prise de contraceptif oralestroproges­tatif ou d'attendre les premières règles.

En cas d'allaitement : voir rubrique 4.6.

Cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés

L’oubli d’un comprimé expose à un risque de grossesse.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubliparticu­lièrement si cet oubli augmente l'intervalle de temps entre le derniercomprimé de la plaquette en cours et le 1er comprimé de la plaquettesuivante.

Si l’oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suiventl’heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié,et poursuivre la prise du COC normalement en prenant le comprimé suivant àl’heure habituelle.

Si l’oubli d'un comprimé est constaté plus de 12 heures après l’heurenormale de la prise, l'efficacité contraceptive peut être réduite. En casd'oubli de comprimés, les deux règles suivantes doivent être connues carnécessaires pour choisir la conduite à tenir:

1. L'intervalle entre 2 plaquettes ne doit jamais dépasser 7 jours ;

2. Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind'obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne :

· Semaine 1

II devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Unecontraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) estcependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels onteu lieu au cours des 7 jours précédant l'oubli, il existe un risque degrossesse.

Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimésoubliés est important ou que la date de l'oubli est proche de l'intervalleha­bituel sans prise de comprimé.

· Semaine 2

II devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurscomprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautionscom­plémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de l'arrêt de 7 jours. II est cependant possible d'empêcher ladiminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit les modalités deprise des comprimés :

o Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 joursprécédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentairen'est nécessaire. II est possible de suivre l'un des 2 schémas de prisedécrits ci-dessous.

o Dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre lepremier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive­complémentaire pendant les 7 jours suivants :

Schéma 1 :

II sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dèsque cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris enmême temps. Les comprimés suivants seront ensuite pris à l'heure habituelle.La plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la précédente,c'est-à-dire sans arrêt entre les deux plaquettes. Une hémorragie deprivation est peu probable avant la fin de la seconde plaquette, mais desspottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies peuvent êtreobservés pendant la durée de prise des comprimés.

Schéma 2 :

Un arrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peutalternativement être conseillé aux femmes dans cette situation. Dans ce cas,un arrêt de 7 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimésont été oubliés, devra être respecté avant de commencer la plaquettesuivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absenced'hé­morragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher uneéventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète etdes mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures suivant la prise ducomprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès quepossible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 12 heuresqui suivent l'heure habituelle de prise. Si plus de 12 heures se sontécoulées, les mêmes consignes que celles données pour les oublis decomprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2. « Cas d'oubli d'un ou deplusieurs comprimés »).

Dans le cas d'épisodes prolongés, une autre méthode contraceptive fiabledoit être envisagée.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors dela prise d'un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4).

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine).

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Pancréatite ou antécédent de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie sévère.

· Présence ou antécédent d'affection hépatique sévère tant que lesparamètres de la fonction hépatique ne sont pas normalisés.

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne.

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : organesgénitaux ou seins).

· Hyperplasie endométriaIe.

· Hémorragies génitales non diagnostiquées.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

VARNOLINE est contre-indiqué en association avec le millepertuis (voirrubrique 4.5).

VARNOLINE est contre indiqué lors d’une utilisation concomitante avec lesmédicaments contenant de l’ombitasvir / paritaprevir / ritonavir et dudasabuvir ou avec les médicaments contenant du glecaprevir/pi­brentasvir (voirrubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par VARNOLINE doit êtrediscutée avec elle.

En cas d'aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs derisque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de VARNOLINE doit êtrediscutée entre le médecin et la patiente.

· Troubles circulatoires :

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que VARNOLINE, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. Ladécision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV leplus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patienteafin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à VARNOLINE,l’in­fluence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime[1] que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dudésogestrel, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 6[2] chez les femmes qui utilisentun CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d'autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines etartères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

VARNOLINE est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiplesfacteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thromboseveineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteurde risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à lasomme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans cecas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapportbénéfi­ce/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit(voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). VARNOLINE est contre-indiqué chez lesfemmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs derisque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle(voir rubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possibleque l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugédéfavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

· Cancers :

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifses­troprogestatifs pourraient être associés à une augmentation du risque decancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de CHC à long terme (>5 ans). Il n'est cependant pas établi si ces pathologies sont dues à d'autresfacteurs comme le comportement sexuel et le papillomavirus virushumain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous contraception estroprogestative. Cette majoration du risquedisparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l'arrêt d'unecontraception estroprogestative.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une contraception orale reste faible par rapport aurisque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. II estpossible que, chez les utilisatrices de contraception estroprogestative, cetteaugmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer dusein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l'association desdeux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance àêtre moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez desfemmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs estroprogestatifs. Dans des cas isolés, cestumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu lepronostic vital. Chez les femmes sous contraceptifs oraux, la survenue dedouleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foieou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeurhépatique.

L'utilisation de contraceptifs estroprogestatifs plus fortement dosés(50 µg éthinylestradiol) diminue le risque de cancer de l'endomètre et del'ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les contraceptifses­troprogestatifs plus faiblement dosés.

· Augmentation des ALAT

Lors des études cliniques réalisées chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, uneaugmentation des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois la limite supérieurede la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmesutilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que lescontraceptifs hormonaux combinés (CHCs) De plus, une augmentation destransaminases a également été observée chez les patientes prenant desmédicaments à base d’éthinylestradiol tels que les contraceptifs hormonauxcombinés (CHC) et traitées par le glécaprévir/pi­brentasvir (voir sections4.3 et 4­.5).

· Autres pathologies :

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'une contraceptiones­troprogestati­ve.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous contraception estroprogestative : rarementclini­quement significative. Une interruption immédiate de la contraceptionorale n'est justifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant une contraception estroprogestative doit faire interromprecelle-ci.

Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisationdes chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifses­troprogestatif­s, bien que la responsabilité des estroprogestatifs n'ait puêtre établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire,porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique,chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angioedème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angioedème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des contraceptifs estroprogestatifs jusqu'à la normalisation desparamètres hépatiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter les contraceptifses­troprogestatif­s.

Les contraceptifs estroprogestatifs peuvent avoir un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et la tolérance au glucose; il n'est cependant pasobligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant unecontraception estroprogestative faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mgd'éthi­nylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant êtreétroitement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'unecontraception estroprogestative.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous contraceptifses­troprogestatif­s.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous contraceptifs estroprogestatifs doivent éviter de s'exposer ausoleil ou aux rayons ultra-violets.

Ce médicament contient du lactose monohyraté. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Consultation/examen médical :

Avant l'instauration ou la reprise d'un traitement par VARNOLINE, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à VARNOLINE comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

II doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l'infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l'efficacité :

L'efficacité de VARNOLINE peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés(voir rubrique 4.2), de troubles gastro‑intestinaux (voir rubrique 4.2) ou deprise concomitante de traitements qui diminuent la concentration plasmatiqued’ét­hinylestradiol et/ou d’étonogestrel, métabolite actif du désogestrel(voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle :

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs estroprogestatifs, en particulier au cours despremiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés commesignificatifs s'ils persistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telleque décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Cependant, si la contraception orale n'a pas été suivie correctementavant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragiesde privation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer del'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Note : les informations concernant les médicaments prescrits en associationdoivent être consultées afin d’identifier les interactions éventuelles.

Effets d’autres médicaments sur VARNOLINE :

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments ou les produits àbase de plantes inducteurs des enzymes microsomales, spécifiquement les enzymesdu cytochrome P450 (CYP), pouvant conduire à une augmentation de la clairancedes hormones sexuelles et entraîner des saignements irréguliers et/ou deséchecs contraceptifs.

Conduite à tenir

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observéeau bout de quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments ou produits à base de plantesinducteurs enzymatiques, doivent utiliser temporairement une méthode barrièreou une autre méthode de contraception en complément de VARNOLINE. La méthodebarrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitantet pendant les 28 jours après son arrêt.

Traitement à long terme

Chez les femmes prenant à long terme un traitement ayant un effet inducteursur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, nonhormonale et non affectée par des médicaments inducteurs enzymatique estrecommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance de VARNOLINE (induction enzymatique), parexemple

La phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, le bosentan, lacarbamazépine, la rifampicine, certains inhibiteurs de la protéase du VIH (ex.ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse(ex. éfavirenz, névirapine), et potentiellement aussi l’oxcarbazépine, letopiramate, la rifabutine, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, levemurafenib, le perampanel, le rufinamide ainsi que les produits contenant dumillepertuis.

Substances ayant des effets variables sur la clairance de VARNOLINE

Lors de l’administration concomitante avec des contraceptifs hormonaux, denombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH etd’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse , et/ou desassociations avec des médicaments contre le virus de l'hépatite C (VHC) (ex.bocéprévir, télaprévir), peuvent augmenter ou diminuer les concentration­splasmatiques des progestatifs, y compris l’étonogestrel, ou des estrogènes.Dans certains cas, l'impact de ces modifications peut être cliniquementsig­nificatif.

Par conséquent, les informations et les recommandations concernant lesmédicaments prescrits contre VIH / VHC en association doivent être consultéesafin d’identifier les interactions éventuelles. En cas de doute, une méthodecontra­ceptive barrière supplémentaire devrait être utilisée par les femmestraitées par un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidiquede la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance de VARNOLINE (inhibition enzymatique)

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue. L’administration concomitante d’inhibiteurs duCYP3A4 puissants (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) oumodérés (par exemple, fluconazole, diltiazem, érythromycine) peut augmenterles concentrations sériques des estrogènes ou des progestatifs, y comprisl’étono­gestrel.

L’administration d'étoricoxib à des doses de 60 mg à 120 mg par jour aentrainé une augmentation des concentrations plasmatiques d'éthinylestra­diolde 1,4 à 1,6 fois, respectivement, lors d’une prise concomitante avec uncontraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d'éthinylestradiol.

Effets de VARNOLINE sur d'autres médicaments :

Les contraceptifs hormonaux COC peuvent interférer avec le métabolismed'autres médicaments. En conséquent, les concentrations plasmatiques ettissulaires peuvent soit augmenter (ex. ciclosporine) soit diminuer (ex.lamotrigine).

Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairancedes substrats du CYP1A2 conduisant à une augmentation faible (par exemple lathéophylline) ou modérée (par exemple, la tizanidine) de leur concentration­plasmatique.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine,ou glecaprevir/pi­brentasvir peut augmenter le risque d’élévation des ALAT(voir sections 4.3 et 4.4). Ainsi, les utilisatrices VARNOLINE doivent passerà une méthode de contraception alternative (i.e., une contraception à base deprogestatifs seuls ou des méthodes non-hormonales), avant de commencer untraitement avec cette combinaison de médicaments. VARNOLINE peut êtreréutilisé 2 semaines après la fin du traitement par cette combinaison demédicaments.

Examens biologiques

L'utilisation d'associations estroprogestatives peut modifier les résultatsde certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

VARNOLINE n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossessesurvient au cours de l'utilisation de VARNOLINE, la prise de VARNOLINE doitimmédiatement être interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé d'augmentationdu risque d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayantutilisé un contraceptif oral avant la grossesse.

Aucun effet tératogène n'a été observé lorsqu'un contraceptif oralcombiné a été pris par erreur en début de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de VARNOLINE (voir rubriques 4.2 et 4.4).

En cas d’allaitement, l’utilisation de ce médicament est déconseilléeen raison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit êtreproposé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

VARNOLINE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables possiblement liés ayant été rapportés chez lesutilisatrices de VARNOLINE ou de CHC en général sont listés dans le tableauci-dessous1:

1 les termes MeDRA (version 11.0) les plus appropriés pour décrirecertaines réactions ont été repris. Les synonymes et les conditionsappa­rentées ne sont pas mentionnés mais devront être aussi pris encompte.

Un certain nombre des effets indésirables ayant été rapportés chez lesutilisatrices de contraceptifs oraux combinés, sont détaillés dans larubrique 4.4. :

· hypertension artérielle,

· tumeurs hépatiques,

· apparition ou aggravation d'affections dont l'association avec les CHCn'est pas certaine : maladie de Crohn, colite hémorragique, épilepsie,migraine, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpèsgravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémique hémolytique, ictèrecholesta­tique,

· chloasma,

· perturbations chroniques ou sévères de la fonction hépatique pouvantnécessiter l'arrêt d'une CHC jusqu'à normalisation des tests de la fonctionhépatique,

· survenue ou aggravation des symptômes d'angioedème par les estrogèneschez les femmes présentant un angioedème héréditaire.

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être lerésultat d’interactions entre d’autres médicaments (inducteursen­zymatiques) et les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec VARNOLINE.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinésmontre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont lessuivants : nausées, vomissements et chez les jeunes filles, petits saignementsva­ginaux. II n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purementsympto­matique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes en associationfixe, code ATC : G03AA09.

L'effet contraceptif des COC est basé sur l'interaction de divers facteurs,les plus importants étant l'inhibition de I' ovulation et les modifications dela glaire cervicale.

VARNOLINE est un contraceptif estroprogestatif combiné monophasiquecon­tenant 0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de désogestrel.

L'indice de Pearl de VARNOLINE (nombre de grossesse pour 100 années/fem­mes)étudié sur 15 222 cycles est de zéro.

Aucune donnée clinique concernant l'efficacité et la sécurité n'estdisponible chez les adolescentes de moins de 18 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· La demi-vie de l'éthinylestradiol est comprise entre 6 et31 heures.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu’un inhibiteur irréversible des CYP3A4/5, CYP2C8 etCYP2J2.

· La demi-vie du désogestrel est comprise entre 21 et 42,5 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont pas mis en évidence de risque particulierpour I' Homme lorsque les COC sont utilisés comme recommandé. Ceci est basésur des études conventionnelles de toxicité à doses répétées, degénotoxicité, du potentiel carcinogénique et de tératogénicité. Cependant,il faut garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser lacroissance de certains tissus hormono-dépendants et de tumeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alpha-tocophérol, amidon de pomme de terre, polyvidone excipient, silicecolloïdale, acide stéarique, lactose monohydraté

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium). Boîte de 1, 3 ou6 plaquette(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON France

106 Boulevard haussmann

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 325 497 1 9 ou 325 497–1 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/A­luminium). Boîte de 1.

· 34009 325 498 8 7 ou 325 498–8 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/A­luminium). Boîte de 3.

· 354 783–9 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium). Boîtede 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page