BELARA 0,03 mg/2 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BELARA 0,03 mg/2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de chlormadinone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2,000 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........0,030 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté: 69,5 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond, de couleur rose clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception hormonale orale.

La décision de prescrire BELARA doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à BELARA encomparaison aux autres Contraceptifs Hormonaux Combinés (CHC) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé doit être pris chaque jour à peu près au même moment, (depréférence le soir) pendant 21 jours consécutifs, suivi d'un arrêt de7 jours entre chaque plaquette. Les règles apparaissent dans les 2 à4 jours suivant la prise du dernier comprimé. Après l'arrêt de 7 jours, letraitement est poursuivi en entamant la plaquette suivante de BELARA, que lesrègles soient ou non terminées.

Les comprimés doivent être sortis du blister en face du jour de la semaineindiqué sur la plaquette correspondant à la prise et doivent être avalés,éventu­ellement avec un peu d'eau. Les comprimés sont pris quotidiennement ensuivant le sens des flèches.

Modalités d'instauration du traitement :

Absence de contraception hormonale antérieure (au cours du moisprécédent) :

La prise du premier comprimé doit commencer le premier jour du cycle naturelde la femme, c'est à dire le premier jour des règles. Si le comprimé est bienpris le premier jour des règles, l'efficacité contraceptive commence dès lepremier jour de prise et est maintenue pendant l'arrêt de 7 jours.

La prise du premier comprimé peut également commencer entre le 2ème et le5ème jour des règles, que les règles aient cessé ou non. Dans ce cas, uneméthode contraceptive mécanique complémentaire est nécessaire pendant les7 premiers jours.

Au-delà du 5ème jour du cycle, la femme doit attendre les prochainesrègles pour démarrer la contraception sous BELARA.

Relais d'une autre contraception hormonale :

Relais d'un contraceptif hormonal combiné :

La femme doit prendre le premier comprimé de BELARA le premier jour qui suitl'intervalle habituel sans comprimé, ou la prise des comprimés placebos duprécédent contraceptif COC.

Relais d'un contraceptif par progestatif seul :

Le premier comprimé de BELARA doit être pris le lendemain de l'arrêt de lapilule progestative. Durant les 7 premiers jours, une méthode de contraception­mécanique complémentaire doit être utilisée.

Relais d'un contraceptif hormonal injectable ou un implant :

L'administration de BELARA peut commencer le jour du retrait de l'implant, oule jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une forme injectable.

Cependant, durant les 7 premiers jours, il est recommandé d'utiliser uneméthode de contraception mécanique complémentaire.

Après une interruption de grossesse (fausse couche ou avortement) au coursdu premier trimestre de grossesse :

Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre degrossesse, la prise de BELARA peut commencer immédiatement. Dans ce cas, aucuneméthode contraceptive complémentaire n'est nécessaire.

Après une interruption de grossesse au cours du 2ème trimestre degrossesse :

Les femmes qui n'allaitent pas peuvent commencer la contraception entre21 et 28 jours après l'accouchement. Dans ce cas, aucune méthodecontra­ceptive mécanique complémentaire n'est nécessaire.

Si la contraception débute au-delà de 28 jours après l'accouchement, unecontraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours estnécessaire.

Si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer del'absence d'une grossesse ou d'attendre les premières règles avant decommencer la contraception.

Allaitement (voir rubrique 4.6.) :

BELARA ne doit pas être pris au cours de l'allaitement.

Après l'arrêt de BELARA :

Après l'arrêt de BELARA, le premier cycle peut être allongé d'environ1 semaine.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés

Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures, aucune autreméthode contraceptive n'est nécessaire. La femme doit prendre le compriméoublié dès qu'elle constate cet oubli et prendre les comprimés suivants commed'habitude.

Si l'oubli est supérieur à 12 heures, l'efficacité de la contraceptionpeut être réduite. Vous devez dans ce cas tenir compte des 2 règles de basesuivantes pour choisir la conduite à tenir:

1/ la prise de comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours,

2/ 7 jours de prises ininterrompues sont nécessaires pour obtenir uneinhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Le dernier comprimé oublié devra être pris immédiatement, même si celaimplique la prise de 2 comprimés en même temps. Les comprimés suivantsdevront être pris à l'heure habituelle. Une contraception mécaniquecomplé­mentaire (par exemple, préservatifs) est cependant nécessaire pendantles 7 jours suivants.

Si les comprimés oubliés correspondent à la première semaine du cycle etsi un rapport sexuel a eu lieu dans les 7 jours qui précèdent l'oubli descomprimés (incluant l'intervalle libre), il existe un risque de grossesse. Lerisque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimésoubliés est important ou que la date de l'oubli est proche de la fin de laplaquette.

S'il reste sur la plaquette de BELARA moins de 7 comprimés, la plaquettesuivante doit être commencée dès la fin de la plaquette en cours, c'est àdire sans interruption de prise entre les plaquettes. Dans ce cas, les règlesn'apparaîtront probablement que lors du cycle suivant; cependant quelquessaignements pourront survenir pendant la prise de comprimés. Si, après la finde la seconde plaquette, les règles n'apparaissent pas, un test de grossessedoit être effectué.

Conduite à tenir en cas de vomissement ou de diarrhées

Si des vomissements ou diarrhées se produisent dans les 4 heures quisuivent la prise d'un comprimé, il est possible que son absorption ne soit pascomplète et que l'effet contraceptif ne soit plus assuré. Dans ce cas, sereporter au paragraphe ci-dessus « Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou deplusieurs comprimés ». La prise de BELARA devra continuer.

Comment retarder les hémorragies de privation ?

Pour retarder l'hémorragie de privation, la femme doit commencer unenouvelle plaquette de BELARA sans intervalle libre de 7 jours. Ce décalage desrègles peut être maintenu aussi longtemps que la femme le souhaite, jusqu'àla fin de la seconde plaquette. Pendant cette période, des spottings ou dessaignements irréguliers peuvent survenir.

La prise régulière de BELARA est alors reprise après un intervalle librede 7 jours.

Pour décaler les hémorragies de privation à un autre jour de la semaine,la femme peut raccourcir l'intervalle libre du nombre de jours qu'elle souhaite.Plus l'intervalle est court, plus le risque d'absence d'hémorragie de privationest important, avec l'éventualité de spottings et de saignementsirré­guliers.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

BELARA devra être interrompu immédiatement si l'un de ces troublesapparaît au cours de son utilisation :

Diabète déséquilibré ;

Hypertension artérielle non contrôlée ou augmentation significative etconstante de la pression (valeurs constamment > 90/140 mm Hg) ;

Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4)

Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiplesfacteurs de risque (voir rubrique 4.4)

Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine)

Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux

Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

diabète avec symptômes vasculaires

hypertension artérielle sévère

dyslipoprotéinémie sévère

Hépatite, ictère, anomalies de la fonction hépatique, tant que les testsfonctionnels hépatiques ne se sont pas normalisés ;

Prurit généralisé, cholestase, en particulier lors d'une précédentegrossesse ou d'un traitement antérieur par œstrogènes ;

Maladie de Dubin-Johnson, maladie de Rotor, troubles du flux biliaire ;

Tumeurs hépatiques ou antécédents ;

Douleur épigastrique aiguë, hypertrophie du foie ou symptômesd'hé­morragie intra- abdominale (voir rubrique 4.8) ;

Première apparition ou réapparition de porphyrie (les trois formes, enparticulier la porphyrie acquise) ;

Tumeurs malignes hormono-dépendantes connues ou présumées (de l'utérus oudes seins) ;

Troubles graves du métabolisme lipidique ;

Pancréatite ou antécédent de pancréatite, si associée à unehypertrigly­céridémie sévère ;

Symptômes primaires de maux de tête migraineux ou apparition plusfréquente de maux de tête exceptionnellement aigus ;

Troubles sensoriels aigus, notamment troubles de la vue ou del'audition ;

Troubles moteurs (en particulier, parésie) ;

Crises d'épilepsie répétées ;

Dépression sévère ;

Antécédents d'otospongiose survenue au cours de grossessespré­cédentes ;

Aménorrhées inexpliquées ;

Hyperplasie endométriale ;

Saignements vaginaux d'origine inconnue ;

Hypersensibilité à l'un des composants actifs ou des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

L'existence d'un ou de plusieurs facteurs de risque de thrombose veineuse ouartérielle constitue une contre-indication (voir rubrique 4.4)

L'association de BELARA avec d'autres médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir et dasabuvir ou des médicaments contenantgleca­previr/pribren­tasvir est contre-indiqué (voir rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le tabagisme augmente le risque d'effets secondaires cardio-vasculairessévères au cours de la contraception hormonale combinée (CHC). Le risqueaugmente avec l'âge et la consommation de tabac de façon plus prononcée chezles femmes âgées de plus de 35 ans. Chez ces dernières, une autre méthodecontra­ceptive est recommandée.

L'utilisation de CHC est associée à une augmentation du risque de survenuede maladies graves telles que infarctus du myocarde, maladiesthrombo-emboliques, AVC ou néoplasies hépatiques. D'autres facteurs de risquestels que l'hypertension, l'hyperlipidémie, l'obésité, le diabète augmententles risques de morbidité et de mortalité.

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par BELARA doit êtrediscutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de BELARA doit êtrediscutée entre le médecin et la patiente.

Maladies thrombo-emboliques et autres maladies vasculaires :

Les études épidémiologiques ont établi un lien entre l'utilisation d'uncontraceptif hormonal et un risque accru de maladies thromboemboliques veineuseou artérielle (infarctus du myocarde, apoplexie, thromboses veineusesprofondes, embolie pulmonaire). Ces évènements demeurent rares. De façonextrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez desutilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines etartères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. On ne connait pas encore le niveau derisque de TEV de BELARA par rapport à celui des CHC associés au risque le plusfaible. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque deTEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec lapatiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé auxCHC, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le faitque le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation­.Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de lareprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

Les études épidémiologiques concernant les femmes qui utilisent descontraceptifs oraux combinés faiblement dosés (< 50 μgd’éthiny­lestradiol) ont montré que, sur 10 000 femmes, environ 6 à12 développeront une TEV sur une période d’un an.

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 6 1 développeront une TEV sur une périoded’un an.

On ignore encore à quel niveau se situe le risque associé aux CHC contenantde la chlormadinone par rapport au risque associé aux CHC contenant dulévonorgestrel.

Le nombre de TEV par année associé aux CHC faiblement dosés (< 50 µgd’éthiny­lestradiol) est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ouen période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

BELARA est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteursde risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risqueest jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voirrubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

1 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’enposition debout ou lors de la marche ;

sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de lajambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

douleur thoracique aiguë ;

étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). BELARA est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses,d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Les utilisatrices de CHC doivent consulter leur médecin dès les premierssignes de thromboses. BELARA doit être arrêté sur suspicion ou confirmationde thrombose.

Tumeurs

Certaines études épidémiologiques ont rapporté une augmentation del'incidence du cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de CHC à longterme (plus particulièrement en cas d'infections par le papillomavirus HumainHPV). Cependant, il n'existe aucun consensus quant à l'influence d'autresfacteurs, tels que le comportement sexuel ou l'utilisation de méthodescontra­ceptives mécaniques (voir Examen médical).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a rapporté qu'il existeune légère augmentation du risque relatif de cancer du sein chez les femmessous CHC (RR = 1,24). Cette majoration du risque disparaît progressivement aucours des 10 ans qui suivent l'arrêt des CHC. Ces études ne donnent aucuneinformation quant à la cause. Le cancer du sein étant rare chez les femmes demoins de 40 ans, le nombre plus élevé de diagnostic de cancers du sein chezles utilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatrices est faible par rapportau risque global de cancer du sein.

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rarementmalignes, ont été rapportées chez des femmes sous contraceptifs oraux. Dansde rares cas isolés, ces tumeurs ont conduit à une hémorragieintra-abdominale pouvant compromettre le pronostic vital. En cas de douleursabdominales sévères accompagnées d'hépatomégalie ou de signesd'hémorragies intra abdominales, une tumeur hépatique doit être suspectée etle traitement par BELARA doit être arrêté.

Autres pathologies

Trouble psychiatrique

L'état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l'utilisation de contraceptif hormonal (voir rubrique 4.8). Ladépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changement d'humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Bien qu'une légère augmentation de la pression artérielle ait étérapportée chez de nombreuses femmes sous contraception hormonale, lesélévations cliniquement significatives sont rares. Aucune relationsysté­matique n'a été établie entre l'utilisation de CHC et une hypertensionar­térielle clinique. Si, au cours d'une CHC, chez une femme présentant unehypertension artérielle, les valeurs tensionnelles restent constammentélevées de façon significative, le traitement par BELARA devra êtreinterrompu et un traitement de l'hypertension artérielle sera instauré. Lareprise de BELARA pourra être envisagée après normalisation des valeurstension­nelles sous anti-hypertenseur.

Une récidive d'herpès gestationnel peut survenir au cours d'une CHC.

Le risque de pancréatite augmente chez les femmes sous CHC ayant desantécédents d'hyperlipidémies. Des altérations aiguës ou chroniques du foienécessitent l'arrêt de prise de la CHC jusqu'au retour à la normale desparamètres biologiques hépatiques. La récurrence d'un ictère cholostatique­précédemment apparu au cours d'une première grossesse ou sous hormonessexuelles impose l'arrêt de la prise de CHC.

L'administration de CHC peut exercer un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Par conséquent, lesfemmes diabétiques doivent être attentivement surveillées, en particulierlors de l'instauration d'une contraception hormonale.

Un chloasma peut parfois se produire, en particulier chez les femmes ayantdes antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédispositionau chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux ultra-violetslorsqu'elles prennent une contraception hormonale.

Précautions d'emploi

L'administration d'estrogènes ou d'associations estrogène/pro­gestatifspeut avoir des effets négatifs sur certaines maladies. Une surveillancemé­dicale est nécessaire dans les situations pathologiques suivantes:

· Epilepsie ;

· sclérose en plaques ;

· tétanie ;

· migraine (voir rubrique 4.3.) ;

· asthme ;

· insuffisance cardiaque ou rénale ;

· chorée mineure ;

· diabète sucré (voir rubrique 4.3.) ;

· troubles hépatiques (voir rubrique 4.3.) ;

· dyslipoprotéinémie (voir rubrique 4.3.) ;

· maladies auto-immune (notamment, lupus érythémateux disséminé) ;

· obésité ;

· hypertension artérielle (voir rubrique 4.3.) ;

· endométriose ;

· varices ;

· phlébite (voir rubrique 4.3.) ;

· troubles de la coagulation (voir rubrique 4.3.) ;

· mastopathie ;

· myome utérin ;

· herpès gestationnel ;

· dépression ;

· maladie inflammatoire chronique intestinale (maladie de Crohn, coliteulcérative, voir rubrique 4.8).

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par BELARA, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4).

Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informationsre­latives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associéà BELARA comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV etde la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas desuspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l'efficacité

L'efficacité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubli de comprimé(voir rubrique ' Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou de plusieurscompri­més'), de vomissements, de troubles intestinaux y compris diarrhées(voir rubrique 4.2), de prise concomitante de certains médicaments (voirrubrique 4.5) ou, très rarement, de troubles métaboliques.

Altération du contrôle du cycle

Saignements irréguliers (spottings).

Tous les contraceptifs hormonaux peuvent entraîner des saignementsirré­guliers (métrorragies/spot­tings) en particulier au cours des premiersmois. Les saignements irréguliers ne sont donc significatifs qu'après uncertain temps d'adaptation, d'environ 3 cycles. Si pendant la prise de BELARA,les saignements irréguliers persistent ou se produisent après des cyclesjusque là réguliers, des examens supplémentaires appropriés devront êtrepratiqués afin d'exclure une grossesse ou un dysfonctionnement organique. Unefois exclus, la prise de BELARA pourra alors être poursuivie ou un switchpourra se faire vers un autre produit.

L'hémorragie inter-menstruelle peut être un signe d'une baisse del'efficacité contraceptive (voir les rubriques 4.2 „Conduite à tenir en casd'oubli d'un ou de plusieurs comprimés“, „Conduite à tenir en cas devomissements ou de diarrhées“ et voir rubrique 4.5).

Absence de saignements de privation

Après 21 jours de prise de pilule, les hémorragies de privation peuventsurvenir normalement. Très rarement et en particulier pendant les premiersmois, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenir au cours del'intervalle libre. Cependant cela n'entraîne pas de diminution de l'effetcontra­ceptif. Si la prise de CHC a été suivie correctement, sans oubli decomprimé, sans prolongation de l'intervalle libre, sans traitement concomitant,sans vomissement ni diarrhée, la conception est peu probable et BELARA peutêtre continué. Cependant, si la prise de BELARA n'a pas été suiviecorrectement avant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deuxhémorragies de privations successives ne se produisent pas, il convientd'éliminer une grossesse avant de poursuivre la prise de CHC.

Les produits à base de millepertuis (hypericum perforatum) ne doivent pasêtre administrés pendant la prise de BELARA (voir rubrique 4.5).

Augmentation des ALAT (ALanine-Amino-Transférase).

Lors d'études cliniques menées chez des patients traités pour uneinfection par le virus de l'hépatite C (VHC) et recevant des médicamentscon­tenant ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir, avec ou sansribavirine, il a été observé des augmentations de transaminase (ALAT)supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN),signifi­cativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant de l'éthinylestradiol, tel que les contraceptifs hormonaux combinés(CHC). De plus, chez des patients traités par le glecaprevir/pi­brentasvir,des augmentations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant desmédicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC (voir lesrubriques 4.3 et 4.5).

Excipients

Ce médicament contient du lactose (lactose monohydraté). Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Note : l'information relative à la prescription de médicaments associésdoit être consultée pour identifier les interactions potentielles.

Interactions pharmacodynamiques

La prise concomitante de médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, ouglecaprevir/pri­bentasvir peut augmenter le risque d'élévation de l'ALAT(voir les rubriques 4.3 et 4.4).

Par conséquent, les femmes prenant BELARA doivent passer à une autreméthode de contraception (par exemple, une contraception uniquementpro­gestative ou une contraception non hormonale) avant de commencer untraitement avec cette association de médicaments. BELARA peut être repris2 semaines après la fin du traitement avec cette association demédicaments.

Interactions pharmacocinétiques

Effets d'autres médicaments sur BELARA

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments inducteurs desenzymes microsomales avec pour conséquence une augmentation de la clairance deshormones sexuelles qui peut conduire à une hémorragie de privation et/ou unéchec de la contraception o­rale.

Prise en compte de l'effet inducteur enzymatique

L'induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours detraitement. L'induction enzymatique maximale est généralement atteinte enquelques semaines. Après l'arrêt de la prise du médicament inducteurenzy­matique, l'induction enzymatique peut être maintenue pendant environ4 semaines.

Traitement de courte durée

Les femmes prenant un médicament inducteur enzymatique doivent utilisertempo­rairement une contraception mécanique ou autre contraception­supplémentaire en plus du COC. La contraception mécanique doit être utiliséependant toute la durée du traitement et pendant 28 jours après l'arrêt dutraitement.

Si la prise du médicament se poursuit au-delà du dernier comprimé, ilconviendra de commencer immédiatement la plaquette suivante sansintervalle li­bre.

Traitement de longue durée

Il est recommandé aux femmes qui prennent un médicament inducteurenzy­matique pendant une période longue de choisir une autre méthode fiable decontraception non hormonale.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COC (diminution de l’efficacité desCOC par induction enzymatique), ex. :

Les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la barbexaclone, laphenytoïne, la primidone, le modafinil, la rifampicine, la rifabutine, lesmédicaments utilisés pour traiter les infections par le HIV le ritonavir, lanévirapine et l'éfavirenz et aussi éventuellement le felbamate, lagriséofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate, et les préparationscon­tenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Médicaments/sub­stances actives qui peuvent réduire les concentration­ssériques d'éthinylestradiol en augmentant la motilité gastro-intestinale ouen altérant l'absorption :

Le métoclopramide, le charbon actif.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des COC :

La prise concomitante de COC en association avec des inhibiteurs de laprotéase du VIH et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase­inverse, dont les inhibiteurs du VHC, peut augmenter ou diminuer lesconcentrations plasmatiques de l’estrogène ou des progestatifs. L'effet deces changements peut avoir une incidence clinique dans certains cas.

Par conséquent, une attention particulière devra être portée auxco-prescriptions de médicaments utilisés pour traiter les infections parVIH/VHC afin d'identifier les interactions potentielles et de faire lesrecommandations nécessaires. En cas de doute, une méthode contraceptive­mécanique supplémentaire doit être utilisée par les femmes qui suivent unethérapie composée d'inhibiteur de protéase ou d'inhibiteur non nucléosidiquede la transcriptase inverse.

Les substances suivantes peuvent augmenter les concentrations sériquesd'éthi­nylestradiol :

les substances inhibant la sulfatation de l'éthinylestradiol au niveauintestinal (par ex. acide ascorbique ou paracétamol) ;

atorvastatine (augmentation de 20% de l'aire sous la courbe (ASC) del'éthinyles­tradiol) ;

les substances inhibitrices enzymatiques hépatiques telles que lesantimycosiques imidazolés (par ex. fluconazole), indinavir,tro­léandomycine.

Effets de BELARA sur d'autres médicaments.

Les contraceptifs oraux peuvent affecter le métabolisme de certaines autressubstances actives. Ainsi, les concentrations tissulaires ou plasmatiquespeuvent soit augmenter soit diminuer.

par inhibition enzymatique hépatique entraînant une augmentation desconcentrations sériques tel que diazépam (et autres benzodiazépines­métabolisées par hydroxylation), ciclosporine, théophylline,pred­nisolone;

par induction enzymatique hépatique (glucuroconju­gaison) entraînant unediminution des concentrations sériques : lamotrigine, clofibrate, paracétamol,mor­phine et lorazépam.

Le besoin en insuline ou en anti diabétique oral peut être modifié enraison des effets sur les niveaux de quantité de glucose tolérée (voirrubrique 4.4).

Ceci peut s'appliquer aux médicaments pris récemment.

Le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament prescrit devraêtre contrôlé en vue des interactions éventuelles avec BELARA.

Tests biologiques :

L'utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

BELARA n'est pas indiqué au cours de la grossesse. Toute grossessepoten­tielle doit être écartée avant le début de l'administration dumédicament. Si une grossesse survient au cours de la prise de BELARA, letraitement doit être immédiatement interrompu. De nombreuses étudesépidémi­ologiques n'ont montré aucune preuve clinique d'effets tératogènesou de toxicité fœtale lors de la prise accidentelle d'œstrogènes pendant lagrossesse en association avec d'autres progestatifs dans des doses similaires àcelles présentes dans BELARA. Bien que les expériences sur les animaux aientidentifié une toxicité reproductive (voir rubrique 5.3), les donnéescliniques sur plus de 330 femmes enceintes exposées à l'acétate dechlormadinone n'ont identifié aucun effet embryotoxique.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de BELARA (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'allaitement peut être affecté par les œstrogènes, ces derniers pouvantinfluer sur la quantité et la composition du lait maternel. De petitesquantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuventêtre excrétées dans le lait maternel et affecter l'enfant. Par conséquent,BELARA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

a/ Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours desétudes cliniques (> 20%) sont: saignements irréguliers au cours du cycle,spottings, céphalées et douleurs mammaires. Les saignements irréguliersdi­minuent habituellement avec la durée de la prise de BELARA.

b/ Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del'utilisation de BELARA dans une étude clinique chez 1629 femmes.

*voir paragraphe « Description d’effets indésirablessé­lectionnés »

Des effets indésirables suivants ont aussi été rapportés associés auxsubstances actives éthinylestradiol et acétate de chlormadinone dansl’utilisation post marketing : asthénie et réactions allergiques, y comprisœdème de Quincke.

« Description d’effets indésirables sélectionnés »

Les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés chez des femmesutilisant des contraceptifs hormonaux combinés (CHC) contenant 0,03 mgd'éthi­nylestradiol et 2 mg d'acétate de chlormadinone :

une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4 ;

une augmentation du risque de troubles de la voie biliaire principale a étérapportés dans plusieurs études lors de l'utilisation de CHC au longcours ;

de rares cas de tumeurs hépatiques bénignes, et très rarement, malignes,ont été rapportés lors de l'utilisation de contraceptifs hormonaux et dansdes cas isolés une hémorragie intra-abdominale menaçant le pronostic vital aété observée (voir rubrique 4.4) ;

aggravation de maladie inflammatoire chronique intestinale (maladie de Crohn,colite ulcérative (voir rubrique 4.4).

Pour les autres effets secondaires tels que cancer du col de l'utérus ou dusein, voir rubrique 4.4.

Interactions

Des interactions entre les contraceptifs oraux et d’autres médicaments(in­ducteurs enzymatiques) peuvent entraîner des métrorragies et/ou un échecde la contraception (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information sur les effets indésirables graves n'a été rapportéeen cas de surdosage. Les symptômes suivants sont susceptibles d'apparaître :nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, petits saignements vaginaux.Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique. Unmonitoring des électrolytes et des paramètres hépatiques peut êtrenécessaire dans de rares cas.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormones sexuelles et modulateurs de lafonction génitale ; Progestatifs et estrogènes, associations fixes, code ATC:G03AA15.

La prise continue de BELARA sur 21 jours provoque la suppression de lasécrétion hypophysaire de FSH et de LH et donc une suppression de l'ovulation.L'en­domètre prolifère et est à l'origine de la transformation sécrétoire.De même, la consistance de la glaire cervicale change, ce qui réduit lamigration du sperme dans le canal cervical et modifie la motilité dusperme.

La dose journalière minimale d'acétate de chlormadinone nécessaire pourune suppression complète de l'ovulation est de 1,7 mg, celle pour unetransformation complète de l'endomètre est de 25 mg par cycle.

L'acétate de chlormadinone est un progestatif de synthèseanti-androgène.

Son effet est basé sur sa capacité à déplacer les androgènes de leursrécepteurs.

Lors de l'administration de BELARA dans les essais cliniques effectués sur1 655 femmes et sur une durée allant jusqu'à 2 ans (soit 22 000 cycles­menstruels), 12 grossesses ont été observées. Parmi ces grossesses, 7 sontdues à des erreurs d'administration ou des maladies associées entraînantnausées et vomissements, ou des prises de médicaments concomitants connus pourréduire l'effet contraceptif.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Acétate de chlormadinone (ACM)

Après l'administration orale, l'acétate de chlormadinone est rapidement etpresque totalement absorbé. Sa biodisponibilité est élevée car non soumis àl'effet de premier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale estatteinte au bout de 1,0 à 2,0 heures.

La fraction de l'ACM liée aux protéines plasmatiques humaines,prin­cipalement l'albumine, représente plus de 95 %. L'ACM n'a pas d'affinitéde liaison avec la SHBG. L'ACM est principalement stocké dans les tissusadipeux.

Après réactions de réduction, d'oxydation, de conjugaison (par leglucuronide et le sulfate), l'acétate de chlormadinone est métabolisé enplusieurs métabolites. Les principaux métabolites chez l'Homme sont le 3 α-et le 3β-hydroxy-ACM dont les demi- vies ne sont pas sensiblement différentesde celles de l'ACM non métabolisé. Les métabolites 3α- et 3β- hydroxyprésentent une activité anti androgène similaire à celle de la moléculemère. Dans l'urine, les métabolites se trouvent principalement sous formeconjuguée. Après clivage enzymatique, les autres métabolites sont le2a-hydroxy- ACM et les métabolites dihydroxy et 3-hydroxy.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique est d'environ 34 heures(après dose unique) et d'environ 36 à 39 heures (après doses multiples).L'ACM et ses métabolites sont excrétés par voie rénale et dans les fèces enquantités équivalentes après administration o­rale.

Ethinylestradiol (EE)

L'EE est rapidement et presque totalement absorbé après administratio­norale; le pic plasmatique est atteint au bout de 1 heure et demie. Après effetde premier passage hépatique, la biodisponibilité absolue est d'environ 40 %mais peut varier en fonction des individus (20 à 65 %).

Les concentrations plasmatiques en éthinylestradiol rapportées dans lalittérature varient considérablement. La fixation aux protéines plasmatiquesest d'environ 98 % (essentiellement l'albumine).

Comme les estrogènes naturels, l'EE est biotransformé par hydroxylation(cy­tochrome P- 450) et aboutit à la formation du métabolite principal, le2-hydroxy-EE, métabolisé en plusieurs métabolites et conjugués. L'EE estmétabolisé au niveau du foie et de l'intestin grêle. Dans l'urine, sontéliminés principalement des métabolites glucuroconjugués et dans la bile etle plasma, principalement des métabolites sulfates.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'EE est d'environ 12 à14 heures. L'EE est excrété dans les urines et dans les fèces avec unrapport d'excrétion urine/fèces de 2/3. Après hydrolyse par les bactériesintes­tinales et passage dans la circulation entéro-hépatique, l'EE estexcrété dans la bile sous forme de sulfate.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison des différencesmarquées entre les espèces animale et humaine, le résultat des expériencessur les animaux avec des estrogènes n'ont qu'une valeur prédictive limitéepour l'utilisation chez l'homme. Chez l'animal, des doses faiblesd'éthi­nylestradiol, produit de synthèse fréquemment utilisé dans lescontraceptifs hormonaux, ont montré un effet embryolétal, avec des anomaliesdes voies urogénitales et féminisation des fœtus mâles. Ces effets sontspécifiques aux espèces.

L'acétate de chlormadinone a présenté des effets embryoléthaux chez lelapin, le rat et la souris. De plus, un effet tératogène a été observé àdes doses embryotoxiques chez le lapin et à la plus faible dose testée(1 mg/kg/jou­r) chez la souris. L'extrapolation de ces données à l'espècehumaine reste incertaine.

D'après les études conventionnelles, les données précliniques sur latoxicité chronique, la génotoxicité et la carcinogénèse n'ont pas mis enévidence de risque particulier pour l'homme à part ceux qui sont déjàdécrits dans d'autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K30, stéarate demagnésium

Pelliculage: hypromellose, lactose monohydraté, macrogol 6000, propylèneglycol, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquettes en PVC/PVDC/Aluminium. Boîte de 1, 3, 6 ou13 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GEDEON RICHTER PLC.

GYÖMRŐI ÚT 19–21

1103 BUDAPEST

HONGRIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 500 8 5 : 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 1.

· 34009 369 501 4 6 : 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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