BELUSTINE 40 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BELUSTINE 40 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lomustine....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............40,0 mg

Pour une gélule

Excipients à effet notoire : amidon de blé (gluten), lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Tumeurs cérébrales primitives et secondaires,

· Cancers bronchopulmonaires épidermoïdes et à petites cellules,

· Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens,

· Myélomes,

· Mélanomes malins.

BELUSTINE est utilisée en mono ou en polychimiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de BELUSTINE chez l’adulte et l’enfant est de130 mg/m² en une seule prise par voie orale toutes les 6 semaines.

Chez les patients présentant une insuffisance médullaire la dose devraêtre réduite à 100 mg/m² toutes les 6 semaines.

Les doses de BELUSTINE ne devront être répétées qu’une fois les valeursde l’hémogramme redevenues acceptables (taux de plaquettes supérieur à100 000/mm3, taux de leucocytes supérieur à 4 000/mm3). Une numération dela formule sanguine sera effectuée toutes les semaines et le traitement suivantne sera pas administré avant un délai de 6 semaines, du fait de la toxicitéhémato­logique retardée et cumulative du produit.

Une fois la dose initiale administrée, les doses suivantes seront ajustéesen fonction de la réponse hématologique du patient à la dose précédente. Lesuivant peut servir de guide à l’ajustement.

En cas d’utilisation concomitante de BELUSTINE avec des médicamentsmy­élosuppresseur­s, les doses de BELUSTINE doivent être ajustées enconséquence.

Population pédiatrique

La posologie est identique chez l’adulte et chez l’enfant.

Insuffisance rénale

Le profil d’efficacité et de tolérance de BELUSTINE chez les patientsinsuf­fisants rénaux n’a pas été établi. Un contrôle périodique de lafonction rénale est recommandé pendant le traitement (voir rubriques4.4 et 4­.8)

Insuffisance hépatique

Le profil d’efficacité et de tolérance de BELUSTINE chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique n’a pas été établi. Un contrôlepériodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Administration par voie orale.

A administrer de préférence le soir ou 3 heures après un repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement.

· En association avec un vaccin vivant atténué et jusqu’à au moins sixmois après l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5)

· Une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

BELUSTINE ne doit être administré que par des professionnels de santéexpérimentés dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

L’aplasie médullaire, en particulier la thrombopénie et la leucopéniepouvant entraîner des hémorragies et des infections multiples chez un patientdéjà immunodéprimé, constitue la toxicité la plus fréquente et la plussévère de la lomustine.

Des numérations sanguines hebdomadaires devront être effectuées pendant aumoins 6 semaines après administration du produit (voir rubrique 4.8). Auxposologies recommandées, il convient de respecter un délai strict d’au moins6 semaines entre chaque traitement.

Les patients doivent être impérativement informés de ne pas utiliser desdoses plus fortes de BELUSTINE que celles indiquées par leur médecin. Ilsdoivent en outre être informés que BELUSTINE doit être administré en uneseule prise, avec un délai strict entre deux doses de 6 semaines minimum (voirrubrique 4.2)

La toxicité médullaire de la lomustine étant cumulative, un ajustementposo­logique doit être envisagé en fonction de la réponse hématologique(na­dir) du patient à la dose précédente (voir tableau d’ajustement desdoses en rubrique 4.2)

En raison de la toxicité hématologique spécifique de ce produit, il peutêtre nécessaire de réduire la posologie lorsque le produit est administré enassociation à d'autres cytostatiques hématotoxiques.

Des précautions doivent être prises en cas d’administration de BELUSTINEaux patients présentant une insuffisance plaquettaire (voir rubrique 4.2),leucocytaire (voir rubrique 4.2) ou érythrocytaire.

Les données suggèrent une toxicité pulmonaire dose-dépendante de lalomustine (voir rubrique 4.8). Des tests de la fonction respiratoire seronteffectués avant l’administration de la dose initiale, puis répétésfréquemment pendant le traitement. Les patients présentant une capacitévitale forcée (CVF) ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco)initiales inférieures à 70 % des valeurs théoriques sont particulièrementà risque.

La lomustine pouvant être à l’origine d’une insuffisance hépatique, uncontrôle régulier des paramètres de la fonction hépatique est recommandépendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Des contrôles réguliers de la fonction rénale devront également êtreeffectués (voir rubrique 4.8).

Toute manipulation de produits anticancéreux impose de prendre desprécautions : éviter l’exposition de la peau à ces produits en portant unéquipement de protection (par ex. des gants) et laver les mains à l’eau etau savon après manipulation.

Excipients :

BELUSTINE contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez lespatients présentant une intolérance au galactose, déficit en lactase de Lappou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant del’amidon de blé) et est donc peu susceptible d’entraîner des problèmes encas de maladie cœliaque. Une gélule ne contient pas plus de 120 microgrammesde gluten. Si vous avez une allergie au blé (différente de la maladiecœliaque), vous ne devez pas prendre ce médicament.

Grossesse et contraception :

En raison des possibles effets génotoxiques et tératogènes de lalomustine, les patients des deux sexes en période d’activité génitaledoivent suivre une contraception efficace pendant et 6 mois après letraitement (voir rubrique 4.6).

Des azoospermie et aménorrhée été observés chez les patients traitéspar BELUSTINE (voir rubrique 4.8). Les Patients hommes et femmes doivent êtreinformés du risque d’atteinte des gamètes et des moyens de les préserverdoivent être envisagés avant le début du traitement (voir rubrique 4.6).

Ce médicament est déconseillé en association la phénytoïne ou lafosphénytoïne, et la cimétidine (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

L’association d’un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) estcontre-indiqué pendant et jusqu’au moins six mois après l’arrêt de lachimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800mg/J: peut se traduire par toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolismede la lomustine).

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effettératogène et génotoxique, (voir rubrique 5.3). En clinique, il n’existepas actuellement de donnés suffisamment pertinentes pour évaluer un éventueleffet malformatif ou fœtotoxique de BELUSTINE lorsqu’il est administrépendant la grossesse.

En conséquence BELUSTINE est déconseillé pendant la grossesse. Cetélément ne constitue pas l’argument pour conseiller une interruptionsys­tématique de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à unesurveillance prénatale.

Si BELUSTINE est utilisé durant la grossesse ou si une patiente devientenceinte alors qu’elle prend ce médicament, elle devra être informée desrisques potentiels encourus par le fœtus.

Le passage de la lomustine dans le lait maternel n’est pas connu. Enconséquence par mesure de prudence, l'allaitement est contre-indiqué pendantle traitement par BELUSTINE.

La lomustine diminue la fertilité chez les rats, aussi bien mâles quefemelles (voir rubrique 5.3). Des azoospermies et aménorrhées ont étéobservées chez les patients traités par BELUSTINE (voir rubrique 4.8). Lespatients hommes et femmes doivent être informés du risque d’atteinte desgamètes et des moyens de les préserver doivent être envisagés avant ledébut du traitement (voir rubrique 4.4).

Contraception

En raison des possibles effets génotoxiques et tératogènes de lalomustine, les patients des deux sexes en période d’activité génitaledoivent prendre une contraception efficace pendant le traitement. Il estpréconisé de poursuivre ces mesures contraceptives durant 6 mois après letraitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’a été conduite.

4.8. Effets indésirables

La fréquence et la sévérité des effets indésirables par classe desystèmes d’organes indiqués ci-dessous sont définies conformément à laconvention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000),très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Toxicité hématologique : la toxicité la plus fréquente et la plussévère de la lomustine est une toxicité médullaire retardée. Elle survienthabitu­ellement 4 à 6 semaines après l’administration du produit et estdose-dépendante. La thrombopénie apparaît environ 4 semaines aprèsl’adminis­tration de la lomustine et persiste une à deux semaines. Laleucopénie apparaît environ 5 à 6 semaines après l’administrati­ond’une dose et persiste 1 à 2 semaines. Environ 65 % des patients ayantreçu une dose de 130 mg/m² présentent un nombre de globules blancsinférieur à 5 000 globules blancs/mm3. 36 patients ont présenté unchiffre de globules blancs inférieur à 3 000/mm3. La thrombopénie estgénéralement plus sévère que la leucopénie. Toutefois, elles peuvent toutesdeux se révéler dose-limitantes.

La lomustine est susceptible d’être à l’origine d’une toxicitémédullaire cumulative se traduisant par une baisse plus importante et plusprolongée des différentes lignées de l’hémogramme à mesure que lestraitements se répètent.

Des cas de leucémies aiguës et de myélodysplasies ont été rapportéschez les patients traités par nitroso-urées de manière prolongée.

Une anémie peut également survenir, mais elle est généralement moinsfréquente et moins sévère que la thrombopénie ou la leucopénie.

Des cas d'agranulocytose ont été signalés en association avec d'autreschimi­othérapies anticancéreuses.

Toxicité pulmonaire: de rares cas de toxicité pulmonaire à typed’infiltration et/ou de fibrose pulmonaire ont été rapportés avec lalomustine. Cette toxicité est apparue après un délai de 6 mois ou plus suiteà l’instauration du traitement, avec des doses cumulatives de lomustinegéné­ralement supérieure à 1 100 mg/m². Un cas de toxicité pulmonaire àune dose cumulative de seulement 600 mg a été rapporté.

Chez des patients atteints de tumeurs intracrâniennes ayant reçu desnitroso-urées proches de la lomustine au cours de leur enfance et despremières années de leur adolescence, des cas de fibrose pulmonaire ont étérapportés jusqu’à 17 ans après la fin du traitement.

Toxicité rénale: des anomalies se traduisant par une diminution de lataille des reins, une azotémie progressive et une insuffisance rénale ontété rapportées chez les patients ayant reçu de fortes doses cumulativesaprès un traitement prolongé par lomustine et autres nitroso-urées proches dela lomustine. Des cas de lésion rénale chez des patients ayant reçu des dosestotales inférieures ont parfois été également rapportés.

Troubles gastro-intestinaux: des nausées et des vomissements peuventsurvenir 3 à 6 heures après la prise de lomustine, et durent habituellementmoins de 24 heures. Leur fréquence et leur durée peuvent être diminuées parl’administration d’antiémétiques avant l’administration du produit,ainsi que par une administration de la lomustine à jeun.

Des stomatites ont parfois été signalées.

Toxicité hépatique: une forme réversible de toxicité hépatique, setraduisant par une élévation des transaminases, des phosphatases alcalines etde la bilirubine a été rapportée chez un faible pourcentage de patients souslomustine.

Des cas d'ictère cholestatique, d'atteinte mixte et d'atteinte cytolytiqueont également été signalés.

Effets sur les organes de reproduction: Aménorrhée, azoospermie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage accidentel, parfois d’issue fatale, ont étérapportés avec la lomustine. Les cas de surdosage accidentel ont entraîné unetoxicité médullaire, des douleurs abdominales, diarrhée, vomissements,a­norexie, léthargie, vertiges, anomalies de la fonction hépatique, toux etessoufflement. Il faut donc effectuer quotidiennement des numérations sanguinespour guider d’éventuels gestes symptomatiques. Il n’existe pas d’antidotespé­cifique de la lomustine.

En cas de surdosage, il convient d’instaurer un traitement symptomatique­assurant le maintien des fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGENT ALKYLANT, NITROSOUREES (L.ANTINEOPLASIQUE ET IMMUNOMODULATEUR)

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études de pharmacocinétique faites chez l’animal et chez l’homme enutilisant des échantillons de lomustine marquée au 14Csur les 3 groupementsde la molécule (carbonyle, cyclohexyle et chloroéthyle) ont montré que :

· l’absorption est rapide avec 70% de biodisponibilité. Les pics des tauxsanguins de radioactivité sont observés après l’ingestion des dérivésmarqués sur le cyclohexyle, le chloroéthyle et le carbonyle respectivement aubout de 3h, 4h et 1h ;

· du fait de la forte lipophilie de ce médicament, la radioactivité­apparaît rapidement dans le LCR (environ 30 minutes après l’absorption duproduit). Les pics des taux obtenus dans le LCR coïncident avec ceux obtenusdans le sang. Avec le composé marqué sur le groupement chloroéthyle, le picobtenu dans le LCR atteint le tiers de celui obtenu dans le sang ;

· l’excrétion urinaire des produits marqués est pratiquement complèteentre 48 et 72h (60% dans les urines de 48h) ;

· il n’est retrouvé que de très faibles quantités de lomustine nonmodifiée dans le sang, le LCR ou l’urine ;

· la métabolisation de lomustine est donc rapide et son activité semanifeste par l’intermédiaire de ses métabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

La lomustine diminue la fertilité chez les rats, aussi bien mâles quefemelles. La lomustine est tératogène et toxique pour l'embryon/le fœtus chezle rat et est toxique pour l'embryon/le fœtus à une dose maternelle toxiquechez le lapin. Une étude péri- et post-natale menée sur des rats n'arévélé qu'une réduction du poids corporel de la progéniture. Ces effets ontété constatés à des doses auxquelles une exposition dans la plagethérapeutique est envisagée.

Il ressort des publications que la lomustine est manifestement génotoxique.Chez le rat et la souris, la lomustine provoque une augmentation de l'incidencetumorale à des doses qui correspondent plus ou moins aux doses cliniquesretenues pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de blé, talc, stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule: dioxyde de titane (E 171), hypromellose (E464).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

42 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 gélules sous plaquette thermoformée (PVC-PVDC/aluminium); boîtede 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KYOWA KIRIN HOLDINGS B.V.

BLOEMLAAN 2

2132NP HOOFDDROP

PAYS BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 318 727 5 7 : 5 gélules sous plaquettes (PVC-PVDC/aluminium);boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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