BENAZEPRIL ARROW 5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENAZEPRIL ARROW 5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate debénazépril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......5,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 76 mg de lactosemonohydraté, de l'huile de ricin hydrogénée et est essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé de forme ovale, jaune clair avec une barre de cassure sur lesdeux faces.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

· Ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale chez lespatients atteints d'une néphropathie glomérulaire avec hypertension etprotéinurie et ayant une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/mn. Lerisque de survenue d'hyperkaliémie chez ces patients doit être pris en compte,une surveillance adaptée est indispensable.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le bénazépril, comprimés, peut être pris avant, pendant ou après lesrepas, la prise d'aliments ne modifiant pas la biodisponibilité mais retardantl'ab­sorption.

Le bénazépril est administré en une prise quotidienne.

Hypertension artérielle essentielle

Adultes

· En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance­rénale (soit en pratique courante) :

La posologie efficace est de 10 mg par jour en une prise unique.

Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé, afind'obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

· Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée pardiurétiques :

o soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire parla suite si nécessaire,

o soit administrer des doses initiales de 2,5 mg et les ajuster en fonctionde la réponse tensionnelle obtenue.

Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avantle traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en route dutraitement.

· Chez les sujets âgés de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4, Précautionsd'em­ploi), instaurer le traitement par une posologie plus faible (5 mg/jour),au­gmentée, si nécessaire, jusqu'à 10 mg/jour au bout d'un mois detraitement.

L’arrêt brutal de bénazépril n’a pas été associé à uneaugmentation rapide de la pression artérielle (voir égalementrubrique 5.1).

· Dans l'hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter letraitement à la posologie de 2,5 mg/jour, pour l'ajuster par la suite à laréponse tensionnelle du patient.

La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecterl'appa­rition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (voir rubrique4.4, Précautions d'emploi).

· En cas d'insuffisance rénale, la posologie de bénazépril est ajustéeau degré de cette insuffisance :

o si la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à 30 ml/min,il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.

o si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, uneposologie quotidienne de 5 mg par jour est recommandée.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique.

Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques dits del'anse.

Le bénazéprilate est faiblement dialysable (voir rubrique 4.4 :hémodialyse).

Dans le ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale chez lespatients atteints d'une néphropathie glomérulaire avec hypertension etprotéinurie et ayant une clairance de la créatinine entre 30 et60 ml/mn.

La dose recommandée est de 10 mg par jour. Une surveillance de la kaliémieest indispensable. D'autres thérapies anti hypertensives peuvent êtreassociées au BENAZEPRIL ARROW si nécessaire.

Enfants de 7 à 16 ans atteints d'hypertension (poids corporel ≥25 kg)

La dose initiale habituellement recommandée de BENAZEPRIL ARROW est de0,2 mg / kg (jusqu'à un maximum de 10 mg) une fois par jour. La posologiedoit être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle obtenue.

Les comprimés de BENAZEPRIL ARROW ne sont pas recommandés pour les enfantsde moins de 7 ans et pour les enfants plus âgés qui ne peuvent pas avaler lescomprimés ou pour lesquels la dose calculée (mg/kg) ne correspond pas auxdosages disponibles. Le traitement avec BENAZEPRIL ARROW n'est pas recommandéchez les enfants ayant une clairance de la créatinine < 30 ml, car lesdonnées disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose dans ce groupede patients. Les effets à long terme de BENAZEPRIL ARROW sur la croissance etle développement n'ont pas été étudiés.

La sécurité et l'efficacité des comprimés pelliculés de BENAZEPRIL ARROWn'ont pas été établies chez les enfants atteints d'insuffisance rénalechronique.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié ou non à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,

· Au 2ème et 3ème trimestre de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan.BENAZEP­RIL ARROW ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

L’association de BENAZEPRIL ARROW à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

L’association de BENAZEPRIL ARROW à des médicaments contenant duracécadotril est contre-indiquée chez les patients présentant desantécédents d’angio-œdème sous IEC (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de :

· Associations avec l’aliskiren, les diurétiques épargneurs depotassium, les sels de potassium, l'estramustine et le lithium (voirrubrique 4.5),

· Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique,

· Hyperkaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC,d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Réactions anaphylactoïdes

Comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC)altèrent le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, y compris celuide la bradykinine endogène, les patients traités par IEC (comme bénazépril)peuvent rencontrer des problèmes de réactions anaphylactoïdes ou d’autresréactions d’hypersensibilité, certaines pouvant être graves.

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaientadminis­trés :

· à doses élevées,

· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système(colla­génoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie),avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur del'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, lerapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Hypersensibilité / Angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, bénazépril inclus. Dans certainscas, les symptômes ont été observés jusqu’à deux ans après le début dutraitement. Dans de tels cas, le bénazépril doit être arrêté immédiatementet le patient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution esten général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aientété utilisés pour soulager les symptômes. Le patient doit être surveilléjusqu'à disparition de l'œdème.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

L'incidence des angio-œdèmes lors du traitement par enzyme de conversionest supérieure chez les patients noirs par rapport aux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez lespatients traités par IEC. Ces patients présentent des douleurs abdominales(avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas l'angio-œdèmeintestinal n'est ni précédé d'un angio-œdème de la face, ni associé à untaux de C-1 estérase anormal. L'angio-œdème intestinal est diagnostiquélors d'un scanner abdominal, d'une échographie ou lors d'une interventionchi­rurgicale.

Les symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. L'angio-œdèmeintestinal doit être un diagnostic différentiel chez les patients traités parIEC se présentant pour douleur abdominale.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud'angio-œdème. Sacubitril/val­sartan ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de BENAZEPRIL ARROW. Le traitement parBENAZEPRIL ARROW ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors d’un traitement de désensibilisation

Deux patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ontéprouvé des réactions anaphylactoïdes, potentiellement mortelles, lorsd’un traitement de désensibilisation aux venins des insectes(hymé­noptères).

Chez ces mêmes patients, de telles réactions ont pu être évitées grâceau retrait temporaire de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, mais elles sontréapparues lors d'une nouvelle exposition effectuée par inadvertance.

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés pendantl’exposition aux membranes

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez les patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Des réactions anaphylactoïdes ont été également observées lors del'aphérèse des lipoprotéines de faible densité (LDL) par sulfate dedextran.

Hypotension symptomatique

Comme avec les autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, de rares casd’hypotension symptomatique ont été signalés, en particulier chez despatients présentant une déplétion sodique ou plasmatique à la suite d'untraitement prolongé par des diurétiques, d'un régime alimentaire hyposodé,d'une dialyse, de diarrhée ou de vomissements.

La déplétion sodique et/ou plasmatique doit être corrigée avant decommencer le traitement par bénazépril. Si une hypotension se produit, lepatient doit être mis en position allongée et une perfusion saline peut êtreadministrée si nécessaire.

Le traitement par bénazépril peut se poursuivre lorsque la pressionartérielle et la volémie ont été rétablies. Chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère, la thérapie par des inhibiteurs del'enzyme de conversion, peut provoquer une hypotension excessive accompagnéepar une oligurie, et/ou azotémie progressive, et (rarement) une insuffisancerénale aiguë. Chez ces patients, le traitement doit débuter sous surveillancemé­dicale étroite, en particulier pendant les 2 premières semaines detraitement et lors d’une augmentation de dose de bénazépril ou dudiurétique.

Agranulocytose/Ne­utropénie

Des cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire ont été rapportéslors d’un traitement par captopril, un autre inhibiteur de l’enzyme deconversion. Ces effets surviennent plus fréquemment chez des patientsprésentant une insuffisance rénale, en particulier s’ils présentent en plusune maladie collagèno-vasculaire telle que le lupus érythémateux disséminéou la sclérodermie. Les essais cliniques n’ont pas permis d’établirl’in­cidence de l’agranulocytose associée au bénazépril. La surveillancedu nombre de globules blancs chez des patients ayant une maladiecollagèno-vasculaire, en particulier associée à une insuffisance rénale, està considérer.

Hépatite et insuffisance hépatique

De rares cas d'hépatite cholestatique, et également des cas isolésd'insuf­fisance hépatique aiguë, parfois mortels, ont été rapportés chez lespatients recevant des IEC. Le mécanisme n’est pas élucidé.

Les patients recevant des IEC qui développent une jaunisse ou uneélévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter les IEC et êtreplacés sous surveillance médicale.

Fonction hépatique altérée

BENAZEPRIL ARROW doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant une altération de la fonction hépatique ou une maladie évolutivedu foie car des modifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytiqu­epeuvent déclencher un coma hépatique (voir « Insuffisancehé­patique »).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Précautions d'emploi

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition àl'arrêt du traitement.

L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de cesymptôme.

Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversions'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

· Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostéroneest observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

· Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreprogressive (voir rubrique 4.2).

Sténose aortique ou mitrale

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, une attention particulière estindiquée chez les patients présentant une sténose aortique ou mitrale.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min), la posologie est réduite (voir rubrique 4.2).

Chez ces malades, et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, lapratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et dela créatinine (voir rubrique 4.2).Des modifications de la fonction rénalepeuvent survenir chez des patients sensibles. Chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère et dont la fonction rénale peutdépendre de l’activité du système rénine-angiotensine, le traitement parIEC peut provoquer une oligurie, et/ou azotémie progressive, et (rarement) uneinsuffisance rénale aiguë. Dans une étude clinique de petite taille, lebénazépril a provoqué des hausses de l’azote uréique sanguin et de lacréatinine chez des patients hypertendus ayant une sténose unilatérale oubilatérale de l'artère rénale. Les hausses ont été réversibles àl’arrêt du traitement par bénazépril ou du traitement par diurétique oudes deux. Chez ces patients, la fonction rénale doit être surveillée pendantles premières semaines de traitement par IEC.

Chez certains patients hypertendus, sans signe apparent de maladieréno-vasculaire, des hausses (généralement mineures et transitoires) del’azote uréique sanguin et de la créatinine sérique ont été rapportées,en particulier quand bénazépril a été administré avec un diurétique. Ceseffets surviennent plus fréquemment chez des patients ayant une insuffisancerénale préexistante. La réduction de la posologie de bénazépril et/oul’arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. L’évaluation d’unpatient hypertendu doit toujours inclure une évaluation de la fonction rénale(voir rubrique 4.2).

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation.

Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utilesaux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente del'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible.

Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Chez un patient hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne, ne pasinterrompre un traitement par bêta-bloquant : l'IEC sera ajouté aubêta-bloquant.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique,lor­squ'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'interventionpour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, commele bénazépril.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Huile de ricin

Ce médicament contient de l’huile de ricin et peut causer des mauxd’estomac et la diarrhée.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées),la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs derisque associés.

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Chez le patient diabétique ou insuffisant rénal (DFG<60 mL/min/1,73 m²)

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parbénazépril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de bénazépril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du bénazépril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème)

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie.

+ Indométacine

En cas d'administration simultanée d’un IEC et de médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens, une diminution de l’effetantihy­pertenseur peut survenir. L’utilisation concomitante d’un IEC etd’un AINS peut induire un risque accru d’altération supplémentaire de lafonction rénale, y compris de survenue éventuelle d’une insuffisance rénaleaiguë, et un risque accru d’augmentation des taux sériques de potassium, enparticulier chez les patients ayant une altération préalable de la fonctionrénale. L’association doit être administrée avec prudence, en particulierchez les patients âgés. Les patients doivent bénéficier d’une hydratationcorrecte et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée aprèsl’instauration du traitement concomitant, puis d’une manièrepériodique.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline ou sulfamides hypoglycémiants).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement,

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive : traitée par diurétiques,com­mencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y comprisl’acide acétylsalicylique utilisé en tant qu’agent anti-inflammatoire

En cas d'administration simultanée d’un IEC et de médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens, une diminution de l’effetantihy­pertenseur peut survenir. L’utilisation concomitante d’un IEC etd’un AINS peut induire un risque accru d’altération supplémentaire de lafonction rénale, y compris de survenue éventuelle d’une insuffisance rénaleaiguë, et un risque accru d’augmentation des taux sériques de potassium, enparticulier chez les patients ayant une altération préalable de la fonctionrénale.

L’association doit être administrée avec prudence, en particulier chezles patients âgés. Les patients doivent bénéficier d’une hydratationcorrecte et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée aprèsl’instauration du traitement concomitant, puis d’une manièrepériodique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d’IEC.

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d’éjection < 35 % et préalablement traitée parl’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risqued’hyper­kaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Amifostine, antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques, alphabloquantsà visée urologiques, anti-hypertenseurs alpha-bloquants, médicaments àl’origine d’une hypotension orthostatique

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru dedégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, etmajoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.

+ Autres hyperkalémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-œdèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction «nitritoïde » à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

Les paramètres pharmacocinétique du bénazépril ne sont pas modifiés parles principes actifs suivants : hydrochlorothi­azide, furosémide,chlor­thalidone, digoxine, propranolol, aténolol, nifédipine, amlodipine,na­proxène, acide acétylsalicylique, ou cimétidine. De même l'administrationde bénazépril ne modifie pas substantiellement les paramètresphar­macocinétiques de ces médicaments à l'exception de possible augmentationsdes taux plasmatiques de digoxine (les paramètres pharmacocinétique de lacimétidine n'ont pas été étudiés).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il a été signalé que l’utilisation des IEC pendant la grossesse peutentraîner un décès fœtal ou néonatal.

Des données pharmacocinétiques limitées ont montré des concentration­sbasses dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir d’incidence clinique, l’utilisation de BENAZEPRIL ARROWn’est pas recommandée pendant l’allaitement d’enfants prématurés etpendant les premières semaines après l’accouchement, à cause du risqueéventuel d’effets indésirables cardiovasculaires et rénaux et parce quel’expérience clinique est limitée.

Dans le cas d’un enfant en bas âge plus âgé, l’utilisation deBENAZEPRIL ARROW pendant l’allaitement peut être considérée si cetraitement est nécessaire pour la mère, et que le suivi de la survenue dumoindre effet indésirable chez l’enfant est effectué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En début de traitement, une prudence particulière devra être observéechez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines,en raison du risque de sensation de vertiges.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plusfréquents d'abord, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000),f­réquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontclassés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : anémie hémolytique, thrombocytopénie

Fréquence inconnue : agranulocytose/ne­utropénie (voir larubrique 4.4)

Affections du système immunitaire

Rare : angio-œdème, œdème de la lèvre, œdème de la face

Fréquence inconnue : réactions anaphylactoïdes (voir la rubrique 4.4)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue : hyperkaliémie (voir rubrique 4.4)

Affections psychiatriques

Rare : insomnie, nervosité, paresthésies

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, étourdissements

Rare : somnolence

Très rare : dysgueusie

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Très rare : acouphènes

Affections cardiaques

Fréquent : palpitations, symptômes orthostatiques

Rare : hypotension orthostatique, douleurs thoraciques, angine de poitrine,arythmie

Très rare : infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Fréquent : rougeurs

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, symptômes d'infection des voies respiratoires­supérieures

Affections gastro-intestinales

Fréquent : troubles gastro-intestinaux

Rare : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleursabdominales

Très rare : pancréatite

Fréquence inconnue : angio-œdème intestinal (voir rubrique 4.4)

Affections hépatobiliaires

Rare : hépatite essentiellement cholestatique, ictère cholestatique (voirrubrique 4.4)

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash, prurit, réaction de photosensibilité

Rare : pemphigus

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson

Fréquence inconnue : aggravation du psoriasis

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : arthralgie, arthrite, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : pollakiurie

Rare : augmentation de l’urée sanguine, élévation de la créatininesérique

Très rare : insuffisance rénale (voir rubrique 4.4)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue

Données biologiques :

Rares : augmentation des concentrations plasmatiques d'acide urique,d’urée et de créatinine, réversibles à l’arrêt du traitement. Lesaugmentations sont susceptibles de survenir plus fréquemment chez les patientsrecevant également des diurétiques ou chez les patients présentant unesténose de l'artère rénale (voir rubrique 4.4).

De faibles augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sériqueréversibles à l’arrêt du traitement ont été observées chez des patientsrecevant du bénazépril ou à posologie supérieure (voir rubrique 4.4). Unelégère diminution du potassium sérique a été observée dans quelquesétudes cliniques et seulement 0,2 % des patients traités par bénazépril ontprésenté une hypokaliémie (plus de 0,5 mmol/L en dessous de la valeurnormale).

Une hyponatrémie, une augmentation de l’acide urique et une diminution del’hémoglobine ont également été rapportées chez des patients traités parbénazépril.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Même s’il existe une expérience limitée concernant le surdosage debénazépril, le principal signe auquel on doit s’attendre est une hypotensionmarquée, qui peut être associée à des troubles électrolytiques et à uneinsuffisance rénale.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le bénazéprilate, forme active du bénazépril, est faiblement dialysable(voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)non associés, code ATC : C09AA07.

Le bénazépril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du bénazépril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le bénazépril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lebénazéprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Le bénazépril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sansmodification du rythme cardiaque.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure, est maximale entre 2 et 4 heures et se maintient pendant24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est trèsélevé : il se situe aux environs de 90 % à 95 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas de rebond de l'hypertensio­nartérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémi­einduite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédentsde maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteintsd’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VANEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Une étude clinique a été menée chez des patients, hypertendus traitéspour la plupart, atteints d’une néphropathie glomérulaire avec protéinurieet dont la clairance de la créatinine était comprise entre 30 et 60 ml/mn,583 p­atients ont été randomisés pour être traités en double aveugle soitpar bénazépril 10 mg/jour soit par placebo pendant 24 voire 36 mois.

Le critère principal de jugement de l'efficacité était la progression del’insuffisance rénale : nombre de patients ayant soit un doublement de lacréatininémie soit l’indication à traitement rénal de suppléance.

Pendant la durée de l’étude, 88 patients ont atteint ce critère :57 sous placebo, 31 sous bénazépril, (p < 0,01) : 14 % des patients onteu, en cours d’étude, une kaliémie ≥ 6 mmol/l.

Dans une étude clinique portant sur 107 enfants, âgés de 7 à 16 ans,avec une pression systolique ou diastolique au-dessus du 95e percentile, lespatients ont reçu 0,1 ou 0,2 mg/kg de chlorhydrate de bénazépril ensuiteaugmenté jusqu'à 0,3 ou 0,6 mg/kg.

Pendant l'augmentation de dose, les patients ont reçu une faible dose dechlorhydrate de bénazépril pendant 8 jours, une dose moyenne pendant 7 jourset une forte dose pendant 14 jours. La pression artérielle systolique enposition couchée était significativement diminuée de 10,8 mm Hg par rapportà la valeur initiale pour tous les sujets. La pression artérielle diastoliqueen position couchée a également été diminuée de manière significative de9,3 mm Hg pour tous les sujets.

Après quatre semaines de traitement, 85 patients dont la pressionartérielle a été réduite grâce au traitement ont été ensuite randomiséspour recevoir soit un placebo soit bénazépril et ont été suivis pendant deuxsemaines supplémentaires. A la fin des deux semaines, la pression artérielle(sys­tolique et diastolique) chez les enfants traités par placebo a augmenté de4 à 6 mm Hg par rapport aux enfants recevant bénazépril. L'augmentation­moyenne de pression artérielle systolique en position couchée étaitsignifica­tivement plus élevée dans le groupe placebo (7,9 mm Hg) que dans legroupe recevant la dose moyenne (1,0 mm Hg), mais pas dans les groupes recevantla dose faible (3,9 mm Hg) ou la dose forte (2,2 mm Hg). Ainsi, aucunerelation dose-réponse n'a été observée pour les trois doses.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Par voie orale, le bénazépril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente au moins 37 % de la dose administrée etn'est pas influencée par la prise d'aliments, celle-ci retardant seulementl'ab­sorption.

Distribution

La liaison du bénazéprilate aux protéines plasmatiques est de 95 %.

Après administration répétée de bénazépril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours en moyenne. La demi-vieeffective d'accumulation du bénazéprilate est de 10 à 11 heures.

Biotransformation

Il est hydrolysé en bénazéprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesdu bénazéprilate est atteint en 1 h 30.

Élimination

Le bénazéprilate est éliminé essentiellement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques de bénazéprilate sont significative­mentplus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 40 ml/min.

Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques de bénazéprilate nesont pas augmentées.

La cinétique et la biodisponibilité du bénazéprilate ne sont pasmodifiées chez les patients atteints de cirrhose du foie.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Le bénazépril passe dans le lait maternel.

Allaitement

Après administration d'une dose quotidienne de 20 mg de bénazépriladmi­nistré par voie orale pendant 3 jours, chez 9 femmes (délais depuisl’accou­chement non précisé), les concentrations maximales de bénazéprildans le lait étaient de 0,9 µg/L 1 heure après la prise et de 2 µg/L pourle métabolite actif le bénazéprilate 1,5 heure après la prise. On estimequ'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé àune dose maximale correspondant à 0,14 % de la dose quotidienne debénazépril de la mère après ajustement au poids.

Enfants

Chez des enfants (n = 45) hypertendus, âgés de 7 à 16 ans, recevantquoti­diennement des doses multiples de chlorhydrate de bénazépril (0,1 à0,5 mg/kg), la clairance du bénazéprilate chez les enfants de 7 à 12 ansétait de 0,35 l/h kg, soit plus du double de celle rapportée chez des adultesen bonne santé, recevant une dose unique de 10 mg (0,13 l/h/kg). Chez lesadolescents (âgés de 13 à 16 ans), elle était de 0,17 l/h/kg, 27 % plusélevé que celle des adultes en bonne santé. La demi-vie d'élimination­terminale du bénazéprilate était environ 5 heures chez les patientspédia­triques, un tiers de celle observée chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, huilede ricin hydrogénée.

Pelliculage : OPADRY 03F22200 jaune : HPMC 2910/Hypromellose 6cP, dioxyde detitane (E171), macrogol PEG 8000, oxyde de fer jaune (E172), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (aluminium/alu­minium).

10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 84, 90, 98 ou 100 comprimés en flacon (PP)muni d'un bouchon (PEBD) avec dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 217 653 6 6 : 10 comprimés sous plaquette thermoformée(a­lu/alu).

· 34009 217 654 2 7 : 14 comprimés sous plaquette thermoformée(a­lu/alu).

· 34009 217 655 9 5 : 20 comprimés sous plaquette thermoformée(a­lu/alu).

· 34009 217 656 5 6 : 28 comprimés sous plaquette thermoformée(a­lu/alu).

· 34009 217 657 1 7 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée(a­lu/alu).

· 34009 217 658 8 5 : 42 comprimés sous plaquette thermoformée(a­lu/alu).

· 34009 217 659 4 6 : 50 comprimés sous plaquette thermoformée(a­lu/alu).

· 34009 217 660 2 8 : 84 comprimés sous plaquette thermoformée(a­lu/alu).

· 34009 217 661 9 6 : 90 comprimés sous plaquette thermoformée(a­lu/alu).

· 34009 581 432 2 9 : 98 comprimés sous plaquette thermoformée(a­lu/alu).

· 34009 580 961 1 2 : 100 comprimés sous plaquette thermoformée(a­lu/alu).

· 34009 217 662 5 7 : 10 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD) avec dessicant.

· 34009 217 663 1 8 : 14 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD) avec dessicant.

· 34009 217 664 8 6 : 20 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD) avec dessicant.

· 34009 217 665 4 7 : 28 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD) avec dessicant.

· 34009 217 666 0 8 : 30 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD) avec dessicant.

· 34009 217 667 7 6 : 42 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD) avec dessicant.

· 34009 217 668 3 7 : 50 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD) avec dessicant.

· 34009 217 670 8 7 : 84 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD) avec dessicant.

· 34009 217 671 4 8 : 90 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD) avec dessicant.

· 34009 581 433 9 7 : 98 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD) avec dessicant.

· 34009 580 962 8 0 : 100 comprimés en flacon (polypropylène) munisd'un bouchon (PEBD) avec dessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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