BENAZEPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 10 mg/12,5 mg, comprimépelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate debénazépril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......12,50 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 139,5 mg de lactosemonohydraté et de l'huile de ricin hydrogénée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé sécable, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé de forme ovale, rose avec une barre de cassure et gravé « BH »sur les deux faces.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l’adulte, traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échecthérape­utique d'une monothérapie par un inhibiteur de l'enzyme deconversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 10 mg de bénazépril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Fonction rénale normale

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale

· clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 ml/min : laposologie initiale habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne. Chezces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique dupotassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période destabilité thérapeutique ;

· clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie­supérieure à 250 µmol/l : contre-indication.

Sujet âgé

Il est recommandé d'initier le traitement à la posologie d'undemi-comprimé.

BENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW peut être pris pendant le repas ouen-dehors du repas.

Il est préférable de prendre la dose quotidienne prescrite deBENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW le matin, avec un grandverre d’eau.

Durée de traitement

La durée du traitement est déterminée par le médecin.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, aux diurétiques thiazidiques, auxsulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié ou non à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;

· au 2ème et 3ème trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par BENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan(voir également rubriques 4.4 et 4.5).

L’association de BENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

L’association de BENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW à desmédicaments contenant du racécadotril est contre-indiquée chez les patientsprésentant des antécédents d’angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de :

· associations avec l’aliskiren, les diurétiques épargneurs depotassium, les sels de potassium, l'estramustine, le lithium et le racécadotril(voir rubrique 4.5),

· sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique,

· hyperkaliémie.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :

· hypersensibilité aux sulfamides,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min),

· encéphalopathie hépatique.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avec lelithium et les médicaments non anti-arythmiques donnant des torsades de pointes(voir rubrique 4.5).

BENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW est contre-indiqué dans les cassuivants :

· dialyse,

· patients ayant subi une transplantation rénale,

· sténose aortique ou mitrale hémodynamiquement importante oucardiomyopathie hypertrophique

· insuffisance cardiaque décompensée,

· hyperaldostéronisme primaire,

· trouble hépatique primaire ou insuffisance hépatique,

· déséquilibres électrolytiques cliniquement importants (hypercalcémi­e,hyponatrémi­e, hypokaliémie).

Pendant le traitement, aucune dialyse ou hémofiltration utilisant desmembranes de haute perméabilité (copolymère acrylonitrile etsodium-2-methylsulfonate (eg AN 69)) ne doit être effectuée.

Si, en situation d’urgence, une dialyse ou une hémofiltration s’avèrenécessaire, le traitement de l’hypertension ou de l’insuffisance cardiaquedoit être modifié – en évitant les inhibiteurs de l'enzyme deconversion – ou bien une membrane de dialyse différente doit êtreutilisée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La fonction rénale doit être évaluée avant l’utilisation deBENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW.

LIEES AU BENAZEPRIL

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC,d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaientadminis­trés :

· à doses élevées,

· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système(colla­génoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie),avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur del'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, lerapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Hypersensibili­té/angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, bénazépril inclus. Dans de telscas, BENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW doit être arrêté immédiatementet le patient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution esten général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aientété utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

L'incidence des angio-œdèmes lors du traitement par enzyme de conversionest supérieure chez les patients noirs par rapport aux patients non noirs.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud'angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de bénazépril. Letraitement par bénazépril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angio-œdème (par exemple gonflement desvoies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voirrubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en routed’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez lespatients traités par IEC. Ces patients présentent des douleurs abdominales(avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas l'angio-œdèmeintestinal n'est ni précédé d'un angio-œdème de la face, ni associé à untaux de C-1 estérase anormal. L'angio-œdème intestinal est diagnostiquélors d'un scanner abdominal, d'une échographie ou lors d'une interventionchi­rurgicale.

Les symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. L'angio-œdèmeintestinal doit être un diagnostic différentiel chez les patients traités parIEC se présentant pour douleur abdominale.

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez les patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant lavie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse deslipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar l'IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (parexemple avec du venin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes.Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompanttran­sitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sontréapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Hépatite et insuffisance hépatique

De rares cas d'hépatite cholestatique et également des cas isolésd'insuf­fisance hépatique aiguë, parfois mortels, ont été rapportés chez lespatients recevant des IEC. Le mécanisme n'est pas élucidé.

Les patients recevant des IEC qui développent une jaunisse ou uneélévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter les IEC et êtreplacés sous surveillance médicale.

Fonction hépatique altérée

BENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW doit être utilisé avec prudencechez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou unemaladie évolutive du foie car des modifications mineures de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique (voir « Hépatiteet insuffisance hépatique »).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Différences ethniques

Tout comme les autres IEC et les antagonistes de l’Angiotensine II,bénazépril semble avoir un effet hypotenseur moins important chez les patientsnoirs que chez les autres patients. Ceci est probablement dû à une plus forteprévalence de patients présentant de faibles taux de rénine dans ce type depopulation.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, le traitement parBENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW doit être immédiatementin­terrompu.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementest indispensable il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Lupus érythémateux disséminé

Il a été rapporté que les diurétiques thiazidiques pouvaient exacerber ouactiver un lupus érythémateux disséminé.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent causer une réactionidiosyn­cratique aboutissant à un épanchement choroïdien avec anomalie duchamp visuel, une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé.L’hydrochlo­rothiazide étant un sulfonamide, seuls quelques cas isolés deglaucome aigu à angle fermé ont été rapportés à ce jour sans lien decausalité définitive avec la prise de l’hydrochlorot­hiazide.

Les symptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution del’acuité visuelle ou les douleurs oculaires surviennent en général quelquesheures ou quelques semaines qui suivent l’initiation du traitement. Unglaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitivede la vision. Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement quepossible l’hydrochlorot­hiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales­doivent être envisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée.Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermépourraient inclure des antécédents d’allergie à la pénicilline ou auxsulfonamides.

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, BENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 10 mg/12,5 mg, comprimépelliculé sécable doit être retiré et un traitement approprié doit êtreadministré. L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être administré à despatients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

LIEES AUX EXCIPIENTS

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient de l’huile de ricin hydrogénée et peut causer desmaux d’estomac et la diarrhée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé sécable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

LIEES AU BENAZEPRIL

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme.

Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversions'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Enfant

L'efficacité et la tolérance du bénazépril chez l'enfant n'ont pas étéétablies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

· Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostéroneest observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique ;

· Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfoisaiguë ;

· Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alorsêtre progressive (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les malades dont la clairance de la créatinine est supérieure à30 ml/min et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratiquemédicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine (voir rubrique 4.2).

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible.

Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Chez les patients hypertendus atteints d'insuffisance coronarienne, ne pasinterrompre un traitement par bêta-bloquant : l'IEC sera ajouté aubêta-bloquant.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique,lor­squ'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'interventionpour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, commele bénazépril.

Kaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients recevant untraitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le bénazépril.Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée, les patients diabétiques, et/ou prenantdes suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiquesépar­gneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole), d’autres médicaments hyperkaliémian­ts(par exemple l’héparine), et en en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Si l'administration concomitante de ces produitsest considérée comme nécessaire, il est recommandé de surveiller lakaliémie régulièrement (voir rubrique 4.5). Les diurétiques épargneurs depotassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doiventêtre utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et lakaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voirrubrique 4.5).

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Equilibre hydroélectrolytique

Chez tout patient traité par un diurétique une surveillance régulière desélectrolytes plasmatiques sera effectuée. Les diurétiques thiazidiquespeuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hyponatrémie,hy­pokaliémie, hypercalcémie, hypomagnésémie, alcalose hypochlorémique).

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite.

Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, auxconséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant êtreinitialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable etdoit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentéespar les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (voir rubriques4.8 et 4­.9).

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les patients présentant un espace QT long à l'ECG sont également àrisque, que l'origine en soit congénitale ou médicamenteuse.

L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteurfavorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier destorsades de pointes, potentiellement fatales. Dans tous les cas, des contrôlesplus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle dupotassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit lamise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapportavec une hyperparathyroïdie méconnue.

Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Un traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance auglucose. Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie, notammenten présence d'hypokaliémie. Un diabète peut se révéler à l'occasion d'untraitement par thiazidique.

Un contrôle strict des patients diabétiques est nécessaire : éviter lesfluctuations importantes des taux de glucose dans le sang. Les symptômesd’une hyperglycémie peuvent être masqués.

Uricémie

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptéeen fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

Fonction rénale

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée.

Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon laformule de Cockroft*, par exemple :

*Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec :

· l'âge exprimé en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver uneinsuffisance rénale préexistante.

Contrôles antidopage

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que la spécialitécontient un principe actif pouvant induire, une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

LIEES A L'ASSOCIATION

· Insuffisance rénale fonctionnelle ;

· Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, letraitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduitesoit avec un seul des constituants ;

· Hypotension et déséquilibre hydroélectroly­tique.

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou devomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulièredes électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitede traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétiquehypo­kaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier dupotassium plasmatique sera effectué.

Ce médicament doit être utilisé seulement après avoir soigneusementévalué la balance bénéfices/risques, et à condition de surveillerrégu­lièrement les paramètres cliniques et les paramètres représentatifs delaboratoire, en cas de :

· Protéinurie importante sur le plan clinique (supérieure à1 g/jour),

· Traitement simultané avec des immunosuppresseurs (corticoïdes, agentscytosta­tiques, anti-métabolites), ou allopurinol, ou procaïnamide, ou dulithium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LIEES AU BENAZEPRIL

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées),la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs derisque associés.

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Chez le patient diabétique ou insuffisant rénal

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

En cas d’antécédents d’angio-œdème sous IEC

+ Racécadotril

Risque de majoration des effets indésirables à type d’œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parbénazépril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemplespirono­lactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou lessubstituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentationssig­nificatives de la kaliémie (risque d’hyperkaliémie potentiellemen­tlétale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effetshyperka­liémiants)). Si l’association est justifiée, contrôle strict de lakaliémie et de le fonction rénale. Il convient également de faire preuve deprudence lors de l’administration de bénazépril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du bénazépril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d’une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants). Association déconseillée saufs’il existe une hypokaliémie.

+ Racécadotril

Risque de majoration des effets indésirables à type d’œdèmeangio-neurotique (angio-œdème). Association déconseillée en l’absenced’an­técédents d’angio-œdème sous IEC.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline ou sulfamides hypoglycémiants).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d’IEC.

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d’éjection < 35 % et préalablement traitée parl’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risqued’hyper­kaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru dedégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, etmajoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-œdèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction «nitritoïde » à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

+ Evérolimus

Majoration du risque d’angio-œdème.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement parun antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste del'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

+ Autres hypokaliémiants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveillance de la kaliémie et éventuellement de l'ECG et, s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Doses élevées de salicylates

Au niveau du SNC, l’hydrochlorot­hiazide peut majorer la toxicité dessalicylates.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement parun inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, etréintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaireulté­rieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenterprogres­sivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose dudiurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'IEC.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et éléctrocardio­graphique.

+ Médicaments diminuant l’acide urique

Diminution de l’effet par l’hydrochlorot­hiazide.

+ Méthyldopa

Cas isolés d’hémolyse par formation d’anticorps contre le composantactif hydrochlorothi­azide.

+ Myorelaxants de type curare

Majoration et prolongation de l’effet myorelaxant parl’hydrochlo­rothiazide (l’anesthésiste doit être informé du traitementpar bénazépril/hy­drochlorothia­zide).

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors d'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Tétracyclines

L’utilisation simultanée de tétracyclines et de diurétiques thiazidiquesau­gmente le risque d’élévation du taux d’urée causée par lestétracyclines. Il est probable que cette interaction ne s’applique pas à ladoxycycline.

+ Agents anticholinergiques (atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité de l’hydrochlorot­hiazide.

+ Calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée. Egalement, risque d'hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

LIEES A L'ASSOCIATION

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'usage d'un IEC est indispensable, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie du lithium.

+ AINS et acide acétylsalicylique pour des doses anti-inflammatoires ≥1 g/prise et/ou ≥ 3 g/par jour ou pour des doses antalgiques ouantipyrétiques (≥ 500 mg/prise et/ou < 3 g/j)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Baclofène

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Antihypertenseurs alphabloquants et alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension notamment orthostatique.

+ Sels

Diminution de l'effet antihypertenseur debénazépril/hy­drochlorothia­zide.

+ Nitrates, vasodilatateurs, barbituriques, phénothiazine, antidépresseur­stricycliques

Majoration de l'effet antihypertenseur debénazépril/hy­drochlorothia­zide.

+ Agents sympathomimétiques (noradrénaline, adrénaline)

Risque de diminution de l’effet thérapeutique.

+ Alcool

Majoration de l’effet hypotenseur et de l’effet de l’alcool.

+ Allopurinol, agents cytostatiques, immunosuppresseurs, corticoïdessys­témiques, procaïnamide

Diminution de la numération leucocytaire, leucopénie.

+ Agents cytostatiques (cyclophosphamide, fluorouracile, méthotrexate)

Majoration de la toxicité médullaire par l’hydrochlorot­hiazide(parti­culièrement en cas de granulocytopénie).

+ Hypnotiques, narcotiques, anesthésiques

Majoration de l’effet hypotenseur.

+ Cholestyramine et colestipol

Diminution de l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide.

+ Allopurinol ou amantadine

Majoration de la réaction d’hypersensibilité ou du risque d’effetssecon­daires.

+ Diazoxide

Majoration de l’effet hyperglycémique.

+ Vitamine D, sels de calcium

Risque d'hypercalcémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Lié au bénazépril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide durant la grossesse estlimité spécialement pendant le premier trimestre. Les études animales sontinsuffisantes. L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire.Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique del’hydrochlo­rothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3èmetrimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto placentaire etentraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, undéséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorot­hiazidene doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel,l’hy­pertension gestationnelle ou la pré éclampsie en raison du risque dediminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effetbénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chezles femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’estpossible.

Lié au bénazépril

Des données pharmacocinétiques limitées ont montré des concentration­sbasses dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir d’incidence clinique, l’utilisation deBENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW n’est pas recommandée pendantl’alla­itement d’enfants prématurés et pendant les premières semainesaprès l’accouchement, à cause du risque éventuel d’effets indésirablescar­diovasculaires et rénaux et parce que l’expérience clinique estlimitée.

Dans le cas d’un enfant en bas âge plus âgé, l’utilisation deBENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW pendant l’allaitement peut êtreconsidéré, si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que le suivi dela survenue du moindre effet indésirable chez l’enfant est effectué.

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation deBENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW durant l’allaitement n’est pasrecommandée. Si BENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW est utilisé au coursde l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En début de traitement, une prudence particulière devra être observéechez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines,en raison du risque de sensation de vertiges.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plusfréquents d'abord, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000),f­réquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontclassés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables observés avec bénazépril/hy­drochlorothia­zidesont les mêmes que ceux qui ont été décrits avec le bénazépril oul’hydrochlo­rothiazide et sont habituellement peu sévères ettransitoires.

Les effets indésirables décrits sous bénazépril/hy­drochlorothia­zidesont :

Affections du système immunitaire

Rare : angio-œdème, œdème de la lèvre, œdème de la face.

Fréquence inconnue : réactions anaphylactoïdes (voir la rubrique 4.4),éruptions psoriasiformes.

Affections hématologiques

Fréquence inconnue : éosinophilie, leucocytose, taux d’AAN et VSaugmentés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : hypokaliémie.

Très rare : hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Rare : nervosité, anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, étourdissements.

Peu fréquent : impuissance, troubles de l’équilibre, confusion,chan­gement d’humeur.

Rare : insomnie, vertige, paresthésies, somnolence.

Très rare : acouphènes.

Fréquence inconnue : syncope.

Affections cardiaques

Fréquents : palpitations, changements dans les résultats d’ECG, arythmiescardi­aques.

Rare : douleurs thoraciques.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique, déplétion hydrosodée (vomissements,di­arrhée).

Peu fréquent : perte de conscience (syncope).

Rare : hypotension.

Très rare : exacerbation des symptômes de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux sèche, symptômes d’infection des voies respiratoires­supérieures, bronchite.

Peu fréquent : dyspnée, sinusite, rhinite.

Très rare : bronchospasme, glossite, sécheresse de la bouche.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : troubles gastro-intestinaux.

Rare : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleursabdomi­nales.

Très rare : dysgueusie.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash, rougeurs, prurit, réaction de photosensibilité.

Indéterminé : diaphorèse, alopécie, onycholyse.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : arthralgie, arthrite, myalgie, douleurs musculosquele­tiques.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : pollakiurie.

Peu fréquent : protéinurie avec parfois détérioration concomitante de lafonction rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue, faiblesse, apathie.

Indéterminé : fièvre.

Données biologiques

Rares : augmentation des concentrations plasmatiques d'acide urique, d'uréeet de créatinine réversibles à l'arrêt du traitement. Les augmentations sontsusceptibles de survenir plus fréquemment chez les patients recevant égalementdes diurétiques ou chez les patients présentant une sténose de l'artèrerénale (voir rubrique 4.4).

De faibles augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sériqueréversibles à l’arrêt du traitement ont été observées chez des patientsrecevant du bénazépril/hy­drochlorothia­zide ou à posologie supérieure(voir rubrique 4.4). Une légère diminution du potassium sérique a étéobservée dans quelques études cliniques et seulement 0,2 % des patientstraités par bénazépril/hy­drochlorothia­zide ont présenté unehypokaliémie (plus de 0,5 mmol/L en dessous de la valeur normale).

Une hyponatrémie, une augmentation de l’acide urique et une diminution del’hémoglobine ont également été rapportées chez des patients traités parbénazépril/hy­drochlorothia­zide.

Dans des cas isolés, une augmentation des concentrations de bilirubine etd’enzymes hépatiques peuvent se produire.

LIES AU BENAZEPRIL

Avec le bénazépril en monothérapie et/ou les autres IEC, une expériencepost-commercialisation plus large a permis de colliger des effets indésirablesad­ditionnels :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : anémie hémolytique, thrombocytopénie.

Fréquence inconnue : agranulocytose/ne­utropénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue : réactions anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue : hyperkaliémie.

Affections cardiaques

Rare : angor, arythmie.

Très rare : infarctus du myocarde.

Inconnue : tachycardie, angine de poitrine, accident ischémique transitoire,ac­cident vasculaire cérébral.

Affections gastro-intestinales

Très rare : pancréatite.

Fréquence inconnue : angio-œdème intestinal.

Affections hépatobiliaires

Rare : hépatite (essentiellement cholestatique), ictère cholestatique (voirrubrique 4.4).

Très rare : ictère cholestatique pouvant évoluer vers une nécrosehépatique fulminante.

Fréquence inconnue : dysfonctionnement hépatique, hépatites,(sub)i­léus.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : pemphigus.

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson.

Fréquence inconnue : aggravation du psoriasis.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : insuffisance rénale.

LIES A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L’hydrochlorot­hiazide a été prescrit de façon extensive pendant denombreuses années. Quelque fois à des doses plus élevées que cellescontenues dans le BENAZEPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW.

Les effets indésirables suivants ont été décrits chez les patientstraités par des diurétiques thiazidiques seuls, dontl’hydrochlo­rothiazide.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : thromboses et embolies après utilisation de fortes dosesd’hydrochlo­rothiazide, en particulier chez les patients âgés ouprésentant des troubles de la circulation.

Rare : thrombocytopénie parfois associée à un purpura.

Très rare : leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémiehémolytique.

Fréquence inconnue : anémie aplasique.

Affections du système immunitaire

Très rare : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : diminution de l'appétit.

Fréquence inconnue : alcalose hypochlorémique, hyperglycémie, glycosurie,ag­gravation de l’état métabolique des patients diabétiques (voir rubrique4.4), hypokaliémie, hypomagnésémie, hypercalcémie. Une augmentation ducholestérol, des triglycérides, de l’acide urique et de l’amylase sériquea été observée.

L’hydrochlorot­hiazide peut provoquer des troubles métaboliquespar­ticulièrement à fortes doses. Il peut provoquer une hyperglycémie et uneglycosurie chez les patients diabétiques et les patients sujets audiabète.

Affections psychiatriques

Rare : troubles du sommeil, dépression.

Affections du système nerveux

Rare : maux de tête, étourdissement, paresthésies.

Affections de l'œil

Rare : troubles de la vue en particulier dans les premières semaines detraitement.

Fréquence inconnue : épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucomesecondaire à angle fermé.

Affections cardiaques

Rare : angor, arythmie.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique pouvant être majorée par l'alcool,les anesthésiques ou les sédatifs.

Très rare : vascularite nécrosante.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : détresse respiratoire incluant pneumonie et œdème pulmonaire,syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées de faible intensité et vomissement.

Rare : inconfort abdominal, constipation, diarrhée.

Très rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Rare : cholestase, jaunisse.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : urticaire et autres formes de rash.

Rare : réactions de photosensibilité.

Très rare : nécrolyse épidermique toxique, réaction de type lupusérythémateux cutané, réactivation d'un lupus érythémateux cutané.

Fréquence inconnue : érythème polymorphe.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : troubles de l'érection.

Affections des reins et troubles urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale aiguë.

Fréquence inconnue : insuffisance rénale et dysfonction rénale, néphritesinter­stitielles non bactériennes.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence inconnue : fièvre, asthénie.

Troubles musculo-squelettiques

Fréquence inconnue : spasme musculaire.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes)

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde).

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En fonction de l’ampleur du surdosage, les symptômes suivants peuventsurvenir : diurèse continue, désordres électrolytiques, hypotension sévère,troubles de la conscience (pouvant aller jusqu’au coma), convulsions,pa­résie, arythmies cardiaques, bradycardie, choc circulatoire, insuffisancerénale, iléus paralytique.

LIE AU BENAZEPRIL

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le bénazéprilate, forme active du bénazépril, est faiblement dialysable(voir rubrique 5.2).

LIE A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'àl'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation. La correction d'une hyponatrémie doit être réaliséetrès progressivement.

Dans les cas d’hypotension, la première des mesures à suivre est larestauration de l’équilibre hydro-sodé. Si l’hypotension ne disparaîtpas, l’administration intraveineuse de catécholamines est alors nécessaire.Un traitement par angiotensine II peut être considéré. En cas de bradycardieré­sistante au traitement, l’implantation d’un stimulateur cardiaque(pace­maker) doit être effectuée. L’équilibre hydrique et électrolytiqu­e,l’équilibre acido-basique, la glycémie ainsi que les substances excrétéespar les reins doivent être surveillés constamment. En cas d’hypokaliémi­e,l’administra­tion de potassium est nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)en association, code ATC : C09BA07

LIE AU BENAZEPRIL

Le bénazépril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

Comme les autres IEC, le bénazépril empêche la dégradation de labradykinine vasodilatatrice par la kininase. Cette inhibition peut contribuer àl’effet antihypertenseur de bénazépril et à l’apparition de certainseffets indésirables.

L'action antihypertensive du bénazépril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le bénazépril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lebénazéprilate, les autres métabolites étant inactifs.

LIE A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical dedilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

LIEES AU BENAZEPRIL

Le bénazépril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sansmodification du rythme cardiaque.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure, est maximale entre 2 et 4 heures et se maintient pendant24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est trèsélevé : il se situe aux environs de 90 % à 95 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile etsouvent mal toléré d'augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées.

LIEES A L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de bénazéprilet d'hydrochlorot­hiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration de bénazépril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueinduite par l'hydrochlorot­hiazide.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les biodisponibilités du bénazéprilate et de l’hydrochlorot­hiazide nesont pas modifiées par le fait de les associer.

LIEES AU BENAZEPRIL

Par voie orale, le bénazépril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente au moins 37 % de la dose administrée etn'est pas influencée par la prise d'aliments, celle-ci retardant seulementl'ab­sorption.

La liaison du bénazéprilate aux protéines plasmatiques est de 95 %.

Après administration répétée de bénazépril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours en moyenne. La demi-vieeffective d'accumulation du bénazéprilate est de 10 à 11 heures.

Il est hydrolysé en bénazéprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesdu bénazéprilate est atteint en 1 h 30.

Le bénazéprilate est éliminé essentiellement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques de bénazéprilate sont significative­mentplus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 40 ml/min.

Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques de bénazéprilate nesont pas augmentées (si sa fonction rénale est normale).

La cinétique et la biodisponibilité du bénazéprilate ne sont pasmodifiées chez les patients atteints de cirrhose du foie.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Le bénazépril passe dans le lait maternel.

Après administration d'une dose quotidienne de 20 mg de bénazépriladmi­nistré par voie orale pendant 3 jours, chez 9 femmes (délais depuisl’accou­chement non précisé), les concentrations maximales de bénazéprildans le lait étaient de 0,9 µg/L 1 heure après la prise et de 2 µg/L pourle métabolite actif le bénazéprilate 1,5 heure après la prise. On estimequ'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé àune dose maximale correspondant à 0,14 % de la dose quotidienne debénazépril de la mère après ajustement au poids.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement absorbé à partir du tractusgastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La priseconcomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %.

La fixation de l'hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques estd'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé ; il est excrétépratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire etsécrétion tubulaire active.

La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazide est d'environ 8 heures.Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans lesurines en 48 heures.

La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazide est augmentée chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques basées sur les études conventionnelles desécurité pharmacologique, de toxicologie à dose répétée, de génotoxicitéet du pouvoir carcinogène, n'ont pas révélé d'autres risques spécifiquespour l'homme.

Des études chez l‘animal ont montré que le bénazépril avait des effetsembryoto­xiques mais que ni le bénazépril ni l’hydrochlorot­hiaziden’avait d’effet tératogène (études menées sur 3 espèces). D’autresétudes ont montré que les IEC pouvaient induire une fœtotoxicité, pouvantaller jusqu’à provoquer mort fœtale et problèmes congénitaux (surtout auniveau des os du crâne). Il a également été rapporté des problèmes deretard de croissance intra-utérine et des problèmes de persistance du canalartériel.

Les études chez l’animal ont également montré qu’il existait unpassage de l’hydrochlorot­hiazide à travers le placenta.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, huilede ricin hydrogénée.

Pelliculage : OPADRY rose : hypromellose 6cP, dioxyde de titane (E171),macrogol PEG 8000, oxyde de fer rouge (E172), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes(alu­minium/alumini­um).

10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 84, 90, 98 ou 100 comprimés en flacon (PP)muni d'un bouchon (PEBD) avec dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 217 692 1 0 : 10 comprimés sous plaquette (alu/alu).

· 34009 217 693 8 8 : 14 comprimés sous plaquette (alu/alu).

· 34009 217 694 4 9 : 20 comprimés sous plaquette (alu/alu).

· 34009 217 695 0 0 : 28 comprimés sous plaquette (alu/alu).

· 34009 217 696 7 8 : 30 comprimés sous plaquette (alu/alu).

· 34009 217 699 6 8 : 42 comprimés sous plaquette (alu/alu).

· 34009 217 700 4 9 : 50 comprimés sous plaquette (alu/alu).

· 34009 217 701 0 0 : 84 comprimés sous plaquette (alu/alu).

· 34009 217 702 7 8 : 90 comprimés sous plaquette (alu/alu).

· 34009 581 431 6 8 : 98 comprimés sous plaquette (alu/alu).

· 34009 580 965 7 0 : 100 comprimés sous plaquette (alu/alu).

· 34009 217 703 3 9 : 10 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD).

· 34009 217 705 6 8 : 14 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD).

· 34009 217 706 2 9 : 20 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD).

· 34009 217 707 9 7 : 28 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD).

· 34009 217 708 5 8 : 30 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD).

· 34009 217 709 1 9 : 42 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD).

· 34009 217 711 6 9 : 50 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD).

· 34009 217 712 2 0 : 84 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD).

· 34009 217 713 9 8 : 90 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD).

· 34009 581 429 1 8 : 98 comprimés en flacon (polypropylène) munis d'unbouchon (PEBD).

· 34009 580 966 3 1 : 100 comprimés en flacon (polypropylène) munisd'un bouchon (PEBD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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