BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate debénazépril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....10,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........12,50 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté, huile de ricinhydrogénée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 10 mg de bénazépril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Fonction rénale normale

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale:

· clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 ml/min: laposologie initiale habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne ;

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique;

· clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie­supérieure à 250 µmol/l : contre-indication.

Sujet âgé:

Il est recommandé d'initier le traitement à la posologie d'undemi-comprimé.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de:

· hypersensibilité au bénazépril ;

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié ou non à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;

· au 2ème et3ème trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril / valsartan.BENA­ZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.6).

L’association de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

L’association de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG à des médicamentscon­tenant du racécadotril est contre-indiquée chez les patients présentantdes antécédents d’angio-œdème sous IEC (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de:

· associations avec l’aliskiren, les diurétiques épargneurs depotassium, les sels de potassium, l'estramustine et le lithium (voir rubrique4.5) ;

· sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique ;

· hyperkaliémie.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:

· hypersensibilité aux sulfamides ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min) ;

· encéphalopathie hépatique.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avec lelithium et les médicaments non anti-arythmiques donnant des torsades de pointes(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaientadminis­trés :

· à doses élevées ;

· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système(colla­génoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie),avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur del'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, lerapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Hypersensibili­té/Angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, bénazépril inclus. Dans de telscas, le bénazépril doit être arrêté immédiatement et le patient surveilléjusqu'à disparition de l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution esten général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aientété utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

L'incidence des angio-œdèmes lors du traitement par enzyme de conversionest supérieure chez les patients noirs par rapport aux patients non noirs.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

De rares cas d'angio-oedème intestinal ont été rapportés chez lespatients traités par IEC. Ces patients présentent des douleurs abdominales(avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas l'angio-œdèmeintestinal n'est ni précédé d'un angio-oedème de la face, ni associé à untaux de C-1 estérase anormal. L'angio-oedème intestinal est diagnostiquélors d'un scanner abdominal, d'une échographie ou lors d'une interventionchi­rurgicale.

Les symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. L'angio-oedèmeintestinal doit être un diagnostic différentiel chez les patients traités parIEC se présentant pour douleur abdominale.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud'angioedeme. Sacubitril/val­sartan ne doit pas être débuté moins de36heures après la dernière dose de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG. Letraitement par BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG ne doit pas être débutémoins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez les patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Hépatite et insuffisance hépatique

De rares cas d'hépatite cholestatique et également des cas isolésd'insuf­fisance hépatique aiguë, parfois mortels, ont été rapportés chez lespatients recevant des IEC. Le mécanisme n'est pas élucidé.

Les patients recevant des IEC qui développent une jaunisse ou uneélévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter les IEC et êtreplacés sous surveillance médicale.

Fonction hépatique altérée

BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG doit être utilisé avec prudence chez lespatients présentant une altération de la fonction hépatique ou une maladieévolutive du foie car des modifications mineures de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique (voir«Insuffisance hépatique").

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, le traitement parBENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 10 mg/12,5 mg doit être immédiatementin­terrompu.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une ré-administration du traitementest indispensable il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Lupus érythémateux disséminé

Il a été rapporté que les diurétiques thiazidiques pouvaient exacerber ouactiver un lupus érythémateux disséminé.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à anglefermé :

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent causer une réactionidiosyn­cratique aboutissant à un épanchement choroïdien avec anomalie duchamp visuel, une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé.L’hydrochlo­rothiazide étant un sulfonamide, seuls quelques cas isolés deglaucome aigu à angle fermé ont été rapportés à ce jour sans lien decausalité définitive avec la prise de l’hydrochlorot­hiazide.

Les symptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution del’acuité visuelle ou les douleurs oculaires surviennent en général quelquesheures ou quelques semaines qui suivent l’initiation du traitement. Unglaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitivede la vision. Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement quepossible l’hydrochlorot­hiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales­doivent être envisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée.Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermépourraient inclure des antécédents d’allergie à la pénicilline ou auxsulfonamides.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’oedème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG doit être retiré et un traitementapproprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas êtreadministré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’uneprise d’hydrochlorot­hiazide.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme.

Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversions'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Enfant

L'efficacité et la tolérance du bénazépril chez l'enfant n'ont pas étéétablies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreprogressive (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les malades dont la clairance de la créatinine est supérieure à30 ml/min et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratiquemédicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine (voir rubrique 4.2).

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotention existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible.

Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Chez les patients hypertendus atteints d'insuffisance coronarienne, ne pasinterrompre un traitement par bêta-bloquant : l'IEC sera ajouté aubêtabloquant.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique,lor­squ'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'interventionpour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, commele bénazépril.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Equilibre hydroélectrolytique

Chez tout patient traité par un diurétique une surveillance régulière desélectrolytes plasmatiques sera effectuée. Les diurétiques thiazidiquespeuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hyponatrémie,hy­pokaliémie, hypercalcémie, hypomagnésémie, alcalose hypochlorémique).

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de lanatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations àrisque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et lescirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les patients présentant un espace QT long à l'ECG sont également àrisque, que l'origine en soit congénitale ou médicamenteuse.

L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteurfavorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier destorsades de pointes, potentiellement fatales. Dans tous les cas, des contrôlesplus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle dupotassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit lamise en route du traitement.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapportavec une hyperparathyroïdie méconnue.

Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Un traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance auglucose. Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie, notammenten présence d'hypokaliémie. Un diabète peut se révéler à l'occasion d'untraitement par thiazidique.

Un contrôle strict des patients diabétiques est nécessaire : éviter lesfluctuations importantes des taux de glucose dans le sang. Les symptômesd’une hyperglycémie peuvent être masqués.

Uricémie

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée: la posologie sera adaptéeen fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

Fonction rénale

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée.

Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon laformule de Cockroft*, par exemple:

*Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec :

· l'âge exprimé en années ;

· le poids en kg ;

· la créatininémie en µmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver uneinsuffisance rénale préexistante.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, letraitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduitesoit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou devomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulièredes électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitede traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétiquehypo­kaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier dupotassium plasmatique sera effectué.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient de l’huile de ricin et peut causer des mauxd’estomac et la diarrhée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par comprimépelliculé sécable, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées),la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs derisque associés.

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Chez le patient diabétique ou insuffisant rénal

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium :

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parbénazépril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de bénazépril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du bénazépril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline ou sulfamides hypoglycémiants).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d’IEC.

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d’éjection <35 % et préalablement traitée parl’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risqued’hyper­kaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru dedégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, etmajoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.

+ Autres hyperkalémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-œdèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction«nitri­toïde» à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

+ Evérolimus

Majoration du risque d’angio-œdème

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement parun antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste del'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

+ Autres hypokaliémiants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveillance de la kaliémie et éventuellement de l'ECG et, s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement parun inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, etréintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaireulté­rieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenterprogres­sivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose dudiurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'IEC.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et éléctrocardio­graphique.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors d'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée. Egalement, risque d'hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l’usage d’un IEC est indispensable, surveillance stricte de lalithémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ AINS et acide acétylsalicylique pour des doses anti-inflammatoires ≥1g/prise et/ou ≥ 3 g par jour ou pour des doses antalgiques ouantipyrétiques (≥ 500 mg/prise et/ou < 3 g/j).

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Baclofène

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Antihypertenseurs alphabloquants et alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Lié au BENAZEPRIL

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1ertrimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide durant la grossesse estlimité spécialement pendant le premier trimestre. Les études animales sontinsuffisantes. L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire.Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique del’hydrochlo­rothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3èmetrimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto‑placentaire etentraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, undéséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorot­hiazidene doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel,l’hy­pertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque dediminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effetbénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chezles femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’estpossible.

Lié au benazepril

Des données pharmacocinétiques limitées ont montré des concentration­sbasses dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir d’incidence clinique, l’utilisation de BENAZEPRILHYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable n’estpas recommandée pendant l’allaitement d’enfants prématurés et pendant lespremières semaines après l’accouchement, à cause du risque éventueld’effets indésirables cardiovasculaires et rénaux et parce quel’expérience clinique est limitée.

Dans le cas d’un enfant en bas âge plus âgé, l’utilisation deBENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécablependant l’allaitement peut être considérée si ce traitement est nécessairepour la mère, et que le suivi de la survenue du moindre effet indésirable chezl’enfant est effectué.

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de BENAZEPRILHYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG durant l’allaitement n’est pas recommandée. SiBENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est utilisé au cours de l’allaitement, lesdoses utilisées doivent être les plus faibles possibles

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En début de traitement, une prudence particulière devra être observéechez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines,en raison du risque de sensation de vertiges.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plusfréquents d'abord, en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) très rare (<1/10 000),f­réquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontclassés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables observés avec BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EGsont les mêmes que ceux qui ont été décrits avec le bénazépril oul’hydrochlo­rothiazide et sont habituellement peu sévères ettransitoires.

Les effets indésirables décrits sous BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EGsont :

Affections du système immunitaire

Rare : angio-œdème, œdème de la lèvre, œdème de la face

Fréquence inconnue : réactions anaphylactoïdes (voir larubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : hypokaliémie

Très rare : hyponatrémie

Affections psychiatriques

Rare : nervosité, anxiété

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, étourdissements

Rare : insomnie, vertige, paresthésies, somnolence,

Très rare : acouphènes

Fréquence inconnue : syncope

Affections cardiaques

Fréquents : palpitations,

Rare : douleurs thoraciques,

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique

Rare : hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, symptômes d’infection des voies respiratoires­supérieures.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : troubles gastro-intestinaux

Rare : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleursabdominales

Très rare : dysgueusie

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash, rougeurs, prurit, réaction de photosensibilité

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : arthralgie, arthrite, myalgie, douleurs musculosquelet­tiques

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : pollakiurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue

Données biologiques

Rares : augmentation des concentrations plasmatiques d'acide urique, d'uréeet de créatinine réversibles à l'arrêt du traitement. Les augmentations sontsusceptibles de survenir plus fréquemment chez les patients recevant égalementdes diurétiques ou chez les patients présentant une sténose de l'artèrerénale (voir rubrique 4.4).

De faibles augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sériqueréversibles à l’arrêt du traitement ont été observées chez des patientsrecevant du BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20/25 mg ou à posologiesupérieure (voir rubrique 4.4). Une légère diminution du potassium sérique aété observée dans quelques études cliniques et seulement 0,2 % des patientstraités par BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG ont présenté une hypokaliémie(plus de 0,5 mmol/L en dessous de la valeur normale).

Une hyponatrémie, une augmentation de l’acide urique et une diminution del’hémoglobine ont également été rapportées chez des patients traités parBENAZEPRIL HYDROCHLOROTHI­AZIDE EG.

Avec le bénazépril en monothérapie et/ou les autres IEC, une expériencepost-commercialisation plus large a permis de colliger des effets indésirablesad­ditionnels :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : anémie hémolytique, thrombocytopénie

Fréquence inconnue : agranulocytose/ne­utropénie

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue : réactions anaphylactoïdes

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue : hyperkaliémie

Affections cardiaques

Rare : angor, arythmie

Très rare : infarctus du myocarde

Affections gastro-intestinales

Très rare : pancréatite

Fréquence inconnue: angio-œdème intestinal

Affections hépatobiliaires

Rare : Hépatite (essentiellement cholestatique), ictère cholestatique (voirrubrique 4.4).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : Pemphigus

Très rare : syndrome de Stevens- Johnson

Fréquence inconnue : aggravation du psoriasis

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : insuffisance rénal

L’hydrochlorot­hiazide a été prescrit de façon extensive pendant denombreuses années. Quelque fois à des doses plus élevées que cellescontenues dans le BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHI­AZIDE EG.

Les effets indésirables suivants ont été décrits chez les patientstraités par des diurétiques thiazidiques seuls, dontl’hydrochlo­rothiazide.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie parfois associé à un purpura

Très rare : leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémiehémolytique

Fréquence inconnue : anémie aplasique

Affections du système immunitaire

Très rare : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : diminution de l'appétit

Fréquence inconnue : alcalose hypochlorémique, hyperglycémie, glucosurie,agra­vation de l’état métabolique des patients diabétiques (voirrubrique 4.4)

L’hydrochlorot­hiazide peut provoquer des troubles métaboliquespar­ticulièrement à fortes doses. Il peut provoquer une hyperglycémie et uneglucosurie chez les patients diabétiques et les patients sujets audiabète.

Affections psychiatriques

Rare : troubles du sommeil, dépression

Affections du système nerveux

Rare : maux de tête, étourdissement, paresthésies

Affections de l'œil

Rare : troubles de la vue en particulier dans les premières semaines detraitement.

Fréquence inconnue : épanchement choroïdien, myopie aigue, glaucomesecondaire à angle fermé

Des cas d’épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel ont étérapportés suite à l’utilisation de thiazide et de diurétiquesthi­azidiques.

Affections cardiaques

Rare : angor, arythmie

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique pouvant être majorée par l'alcool,les anesthésiques ou les sédatifs

Très rare: vascularite nécrosante

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : détresse respiratoire incluant pneumonie et œdème pulmonaire,syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées de faible intensité et vomissement

Rare : inconfort abdominal, constipation, diarrhée

Très rare : pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rare : cholestase, jaunisse

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : urticaire et autres formes de rash

Rare : réactions de photosensibilité

Très rare : nécrolyse épidermique toxique, réaction de type lupusérythémateux cutané, réactivation d'un lupus érythémateux cutané

Fréquence inconnue : érythème polymorphe

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : troubles de l'érection

Affections des reins et troubles urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale aigue

Fréquence inconnue : insuffisance rénale et dysfonction rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence inconnue : fièvre, asthénie

Troubles musculo-squelettiques

Fréquence inconnue : spasme musculaire

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes)

Fréquence «indéterminée»: cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde)

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le bénazéprilate, forme active du bénazépril, est faiblement dialysable(voir rubrique 5.2).

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro­électrolytiqu­es (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'àl'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation. La correction d'une hyponatrémie doit être réalisée trèsprogressi­vement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC)EN ASSOCIATION, code ATC : C09BA07.

Lié au bénazépril

Le bénazépril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte:

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du bénazépril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le bénazépril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lebénazéprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Lié à l'hydrochlorot­hiazide

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical dedilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %:1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Liées au bénazépril

Le bénazépril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle:légère, modérée ou sévère; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sansmodification du rythme cardiaque.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure, est maximale entre 2 et 4 heures et se maintient pendant24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est trèsélevé: il se situe aux environs de 90 à 95 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédentsde maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteintsd’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VANEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter: en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile et souventmal toléré d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

Liées à l'association

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de bénazéprilet d'hydrochlorot­hiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration de bénazépril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueinduite par l'hydrochlorot­hiazide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le bénazépril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente au moins 37 % de la dose administrée etn'est pas influencée par la prise d'aliments, celle-ci retardant seulementl'ab­sorption.

La liaison du bénazéprilate aux protéines plasmatiques est de 95 %.

Après administration répétée de bénazépril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours en moyenne. La demi-vieeffective d'accumulation du bénazéprilate est de 10 à 11 heures.

Il est hydrolysé en bénazéprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesdu bénazéprilate est atteint en 1 h 30.

Le bénazéprilate est éliminé essentiellement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques de bénazéprilate sont significative­mentplus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 40 ml/min.

Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques de bénazéprilate nesont pas augmentées.

La cinétique et la biodisponibilité du bénazéprilate ne sont pasmodifiées chez les patients atteints de cirrhose du foie.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Le bénazépril passe dans le lait maternel.

Après administration d'une dose quotidienne de 20 mg de bénazépriladmi­nistré par voie orale pendant 3 jours, chez 9 femmes (délais depuisl’accou­chement non précisé), les concentrations maximales de bénazéprildans le lait étaient de 0,9 µg/L 1 heure après la prise et de 2 µg/L pourle métabolite actif le bénazéprilate 1,5 heure après la prise. On estimequ'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé àune dose maximale correspondant à 0,14 % de la dose quotidienne debénazépril de la mère après ajustement au poids.

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement absorbé à partir du tractusgastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La priseconcomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %.

La fixation de l'hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques estd'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé; il est excrété pratiquementen­tièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active.

La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazide est d'environ 8 heures.Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans lesurines en 48 heures.

La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazide est augmentée chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: lactose monohydraté, amidon prégélatinisé (amidon 1500),croscar­mellose sodique, huile de ricin hydrogénée

Pelliculage: Opadry 03F24480 rose (Hypromellose, dioxyde de titane, macrogol8000, talc, oxyde de fer rouge)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/Alu).

28 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/Alu).

30 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/Alu).

90 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 388 640 6 9 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 388 641 2 0 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 390 280 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 390 282 6 2 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page