BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 10 mg/12,5 mg, comprimépelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de bénazépril...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..10,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutiqued'une monothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 10 mg de bénazépril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

· Fonction rénale normale : la posologie habituelle est d'un comprimé enune prise quotidienne.

· Insuffisance rénale :

o clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 ml/min: laposologie initiale habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne. Chezces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique dupotassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période destabilité thérapeutique ;

o clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie­supérieure à 250 μmol/l: contre-indication.

· Sujet âgé : il est recommandé d'initier le traitement à la posologied'un demi-comprimé.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Hypersensibilité à d’autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion ouà d’autres dérivés de sulfamides.

Liées au bénazépril

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié ou non à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· l’association de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1),

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par bénazépril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

· anurie, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),

· hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie et hyperuricémie­symptomatique

· insuffisance hépatique

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Liées au bénazépril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC,d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée, les patients diabétiques, les patientsatteints d'hypoaldosté­ronisme et/ou prenant des diurétiques épargneurs depotassium, des suppléments potassiques (y compris des substituts de sels), oules patients prenant d'autres substances actives associées à des augmentationsde la kaliémie (par exemple héparine, triméthoprime ou co-trimoxazoleéga­lement dénommé triméthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier desantagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Si l'utilisation­concomitante des agents mentionnés ci-dessus est considérée commeappropriée, il est recommandé de surveiller la kaliémie régulièrement (voirrubrique 4.5).

Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteursde l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez lespatients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes et apparentées

Parce que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine­influencent vraisemblablement le métabolisme des eicosanoïdes et despolypeptides, y compris celui de la bradykinine endogène, quelques réactionsindé­sirables, dont certaines graves, peuvent apparaître chez les patients sousinhibiteurs de l'enzyme de conversion (bénazépril inclus).

Hypersensibili­té/angio-œdème (Œdème de Quincke)

Un angio-œdème de la face, des lèvres, de la langue, de la glotte et dularynx a été signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzymede conversion, bénazépril inclus.

Dans de tels cas, le bénazépril hydrochlorothiazide doit être arrêtéimmédiatement et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance dupatient doivent être entrepris jusqu'à la disparition complète et durable dessignes et symptômes.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution esten général régressive soit sans traitement, soit avec desantihistami­niques.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, un traitement approprié,par exemple une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à0,5 ml), doit être administrée rapidement et/ou les autres mesures permettantde libérer les voies aériennes.

L'incidence des angio-œdèmes lors du traitement par enzyme de conversionest supérieure chez les patients à peau foncée d’origine africaine parrapport aux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de bénazépril. Letraitement par bénazépril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Réactions anaphylactoïdes en cours de désensibilisation

Deux patients désensibilisés avec du venin d'hyménoptères (venin deguêpe) alors qu'ils étaient sous IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes menaçant le pronostic vital. Chez ces mêmes personnes, cesréactions ne sont pas apparues lorsque l'administration de l’IEC a étéprovisoirement interrompue.

Réactions anaphylactoïdes lors de dialyse ou d’échange plasmatique

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées au cours d'hémodialyse­sutilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez lespatients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Des réactionsanap­hylactoïdes ont également été signalées chez des patients ayant étésoumis à une aphérèse des lipoprotéines de faible densité (LDL) avecsulfate de dextran.

Hypotension symptomatique

Comme avec les autres IEC, une hypotension symptomatique peut se manifesterdans de rares cas, en particulier chez les patients en déplétion sodée etvolémique sous traitement de longue durée par des diurétiques, suivant unrégime pauvre en sel, les dialysés, les patients souffrant de diarrhée ou devomissements. Cette déplétion volémique et/ou sodée doit être corrigéeavant d’instaurer un traitement par BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHI­AZIDE.

BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être utilisé avec prudence chez lespatients recevant un traitement concomitant avec d'autres antihypertenseurs. Lecomposant thiazidique de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE peut potentialiser­l'action d'autres médicaments antihypertenseurs. En cas d'hypotension, lepatient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, luiadministrer du sérum physiologique par voie intraveineuse. Le traitement parBENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE peut être poursuivi une fois que la tensionartérielle et le volume sont revenus à la normale.

Sténose de l'artère rénale

Dans une petite étude réalisée chez des patients atteints d'hypertensionet d'une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, desaugmentations de l'urémie et de la créatininémie sont survenues au cours dutraitement par le bénazépril ; ces augmentations ont été réversibles àl'arrêt du bénazépril. La fonction rénale doit être surveillée pendant lespremières semaines du traitement lorsque de tels patients doivent êtretraités par un inhibiteur de l'IEC.

Neutropénie/a­granulocytose

Un autre IEC, le captopril, a entraîné une agranulocytose et unedépression médullaire. De tels effets se produisent plus fréquemment chez despatients insuffisants rénaux, surtout en présence d’une collagénosevas­culaire comme par ex. un lupus érythémateux disséminé ou unesclérodermie.

Les données des études cliniques ne permettent pas d'évaluer si lafréquence des agranulocytoses sous bénazépril est similaire. Une surveillancede la formule leucocytaire doit être envisagée chez les patients présententune collagénose vasculaire, surtout en présence d'une fonction rénalealtérée.

Toux

Une toux sèche persistante a été rapportée avec l'utilisation desinhibiteurs de l'enzyme de conversion, probablement due à l’inhibition de ladégradation de la bradykinine endogène. Cette toux disparaît invariablementaprès l'arrêt du traitement. Garder à l'esprit ce phénomène de toux induitepar l'inhibition de l'IEC dans le diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/anes­thésie

Avant une intervention chirurgicale, l’anesthésiste doit être informéque le patient reçoit un inhibiteur de l’IEC. Lors d'une anesthésie avec desagents qui induisent une hypotension, les inhibiteurs de l'IEC sont capables debloquer la formation d'angiotensine II à partir d'angiotensine I, formée suiteà une libération compensatrice de rénine. Une hypotension survenant en coursd'anesthésie, et qui serait due à ce mécanisme, peut être corrigée par uneexpansion volémique.

Sténose aortique ou mitrale

Une prudence particulière est indiquée chez les patients atteints desténose aortique ou mitrale, comme elle l'est pour tous les médicamentsva­sodilatateurs, inhibiteurs de l'IEC inclus.

Hépatite et insuffisance hépatique

Des cas rares portant surtout sur des hépatites cholestatiques et des casisolés d'insuffisance hépatique aiguë (dont certains avec issue fatale) ontété décrits sous inhibiteurs de l'IEC. Le mécanisme n'est pas connu. Lorsd'ictère ou d'une augmentation marquée des enzymes hépatiques, interromprel'in­hibiteur de l'IEC et maintenir le patient sous surveillance médicale.

Altération de la fonction hépatique

La prudence s'impose lorsque BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE est prescrit àdes insuffisants hépatiques ou à des patients présentant une hépatopathieé­volutive, car une altération même minime de l'équilibrehy­droélectrolyti­que peut suffire à déclencher un coma hépatique

Électrolytes et fonction rénale

La kaliémie peut augmenter au cours du traitement par des inhibiteurs del'IEC, dont le bénazépril. Toute substitution potassique au cours dutraitement par BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être soigneusement évaluéeet impose la prudence.

En raison de l'effet inhibiteur du bénazépril sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénalepeuvent apparaître chez les patients sensibles. Chez les patients atteintsd'une insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale dépend del'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par uninhibiteur de l’EC (dont le bénazépril) peut s'accompagner d'une oligurieet/ou d'une azotémie progressive et, dans de rares cas, d'une défaillanceré­nale aigüe.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Enfant

L'efficacité et la tolérance du bénazépril chez l'enfant n'ont pas étéétablies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

· Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostéroneest observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

· Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

· Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alorsêtre progressive (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible.

Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement.

Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant uncontrôle hématologique régulier.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Chez les patients hypertendus atteints d'insuffisance coronarienne, ne pasinterrompre un traitement par bêta-bloquant: l'IEC sera ajouté aubêta-bloquant.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les malades dont la clairance de la créatinine est supérieure à30 ml/min, chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratiquemédicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Lupus érythémateux disséminé

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer ou aggraver un lupusérythémateux disséminé.

Myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé :

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent causer une réactionidiosyn­cratique aboutissant à une myopie transitoire et un glaucome aigu àangle fermé. L’hydrochlorot­hiazide étant un sulfonamide, seuls quelquescas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés à ce joursans lien de causalité définitive avec la prise del’hydrochlo­rothiazide.

Les symptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution del’acuité visuelle ou les douleurs oculaires surviennent en général quelquesheures ou quelques semaines qui suivent l’initiation du traitement. Unglaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitivede la vision. Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement quepossible l’hydrochlorot­hiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales­doivent être envisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée.Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermépourraient inclure des antécédents d’allergie à la pénicilline ou auxsulfonamides.

Equilibre hydroélectrolytique

Chez tout patient traité par un diurétique une surveillance régulière desélectrolytes plasmatiques sera effectuée. Les diurétiques thiazidiquespeuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hyponatrémie,hy­pokaliémie, alcalose hypochlorémique). Ces perturbations ont parfoisentrainé un ou plusieurs des symptômes suivants : sécheresse buccale, soif,faiblesse, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatiguemusculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et nausées, xérostomie,as­thénie, somnolence, spasmes musculaires.

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite.

Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, auxconséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant êtreinitialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable etdoit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentéespar les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (voir rubriques4.8 et 4­.9).

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque d'hypokaliémie est plusimportant chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avecune diurèse rapide, les patients dont l'apport oral d’électrolytes estinsuffisant, et les patients recevant un traitement concomitant decorticostéroïdes ou d'ACTH.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement etpériodiquement à des intervalles appropriés afin de détecter touteperturbation dans l'équilibre électrolytique sérique.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie.

Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdi­eméconnue. Une altération de la fonction des glandes parathyroïdes avechypercalcémie et hypophosphatémie a été observée chez quelques patientssous traitement thiazidique prolongé. Si une hypercalcémie se produit, lediagnostic devra être précisé. Les complications courantes del'hyperparat­hyroïdie, tels que la lithiase rénale, la résorption osseuse,et l'ulcération peptique n'ont pas été observées. Interrompre le traitementavant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Magnésium

Les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire du magnésium,ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Glycémie

Un traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance auglucose. Chez les patients diabétiques un ajustement des doses d’insuline oude sulfamides hypoglycémiants peut être nécessaire. Un diabète sucré latentpeut se révéler durant le traitement par un diurétique thiazidique. Ilimporte chez les diabétiques de contrôler la glycémie, notamment en présenced'hypo­kaliémie.

Cholestérol et triglycérides

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéobservées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dosede 12,5 mg contenue dans BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHI­AZIDE, peu ou pas d'effetsont été signalés.

Uricémie

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptéeen fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementest indispensable il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Insuffisance rénale

BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être utilisé avec prudence chez lespatients présentant une insuffisance rénale. Les diurétiques thiazidiquespeuvent entrainer une azotémie chez ces patients, et les effets de dosesrépétées peuvent être cumulés. Lorsque le système rénine-angiotensine estinhibé par le bénazépril, des altérations de la fonction rénale peuventsurvenir chez les patients sensibles. Chez les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive, dont la fonction rénale peut dépendre del'activité du système rénine-angiotensine, le traitement par IEC (y comprisle bénazépril) peut conduire à des dysfonctionnements rénaux, une oligurieet / ou une azotémie progressive et (rarement) une insuffisanceré­nale aiguë.

Dans une petite étude de patients hypertendus présentant une sténose del'artère rénale dans un ou deux reins, le traitement avec bénazépril peutconduire à une insuffisance rénale, une oligurie, une augmentation de l'uréesanguine et de créatinine sérique ; Ces modifications ont été réversiblesà l'arrêt ou à la réduction de la posologie de bénazépril ou dediurétique, ou des deux. Si ces patients sont traités avec BENAZEPRILHYD­ROCHLOROTHIAZI­DE, la fonction rénale doit être surveillée pendant lespremières semaines de traitement.

Certains patients hypertendus recevant du bénazépril sans maladievasculaire rénale préexistante apparente ont présenté une élévation destaux sanguins d'azote uréique et de créatinine (souvent faible ettransitoire), surtout quand bénazépril a été donné avec un diurétique.

La réduction de la dose ou l'arrêt de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHI­AZIDEpeuvent être nécessaires. Il est nécessaire de surveiller la fonction rénalelors de l'évaluation des patients hypertendus (voir rubrique 4.3 et 4.2).

Insuffisance hépatique

BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être utilisé avec prudence chez lespatients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive dufoie car des modifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytiqu­epeuvent déclencher un coma hépatique (voir « Insuffisancehé­patique »).

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, le traitement parBENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être immédiatement interrompu.

Contrôles antidopage

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que la spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Liées à l’association

Insuffisance rénale fonctionnelle

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, letraitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduitesoit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétiquehypo­kaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier dupotassium plasmatique sera effectué.

Les traitements avec sels de potassium ou diurétiques épargneurs depotassium doivent être évités chez les patients recevant un IEC et undiurétique thiazidique, y compris BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHI­AZIDE, sauf s’ille juge nécessaire (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Liées au bénazépril

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées),la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs derisque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y comprisl’acide acétylsalicylique utilisé en tant qu’agent anti-inflammatoire

En cas d'administration simultanée d’un IEC et de médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens, une diminution de l’effetantihy­pertenseur peut survenir. L’utilisation concomitante d’un IEC etd’un AINS peut induire un risque accru d’altération supplémentaire de lafonction rénale, y compris de survenue éventuelle d’une insuffisance rénaleaiguë, et un risque accru d’augmentation des taux sériques de potassium, enparticulier chez les patients ayant une altération préalable de la fonctionrénale. L’association doit être administrée avec prudence, en particulierchez les patients âgés. Les patients doivent bénéficier d’une hydratationcorrecte et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée aprèsl’instauration du traitement concomitant, puis d’une manièrepériodique.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substitutsde sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parbénazépril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de bénazépril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du bénazépril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 mg à 50 mg par jour, etavec des doses faibles d’IEC.

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d’éjection < 35 % et préalablement traitée parl’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risqued’hyper­kaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline).

Renforcer l'auto‑surveillance glycémique.

Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

Agonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru dedégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, etmajoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.

Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkalièmie, potentiellement létale.

Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-œdèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

Or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction«nitri­toïde» à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement parun antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste del'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

Autres hypokaliémiants : laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV),glucocorti­coïdes, tétracosactide

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction.

Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, electrolytique et électrocardio­graphique.

Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) : amiloride,can­rénoate de potassium, éplérénone, spironolactone, triamtérène

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveillance de la kaliémie et éventuellement de l'ECG et, s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) :

Antiarythmique de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et declasse III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certainsneuro­leptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, lévomépromazi­ne,cyamémazine, trifluopérazine, thioridazine), benzamides (amisulpride,sul­piride, tiapride), butyrophénones (halopéridol, dropéridol), autresneurolep­tiques (pimozide) et autres médicaments tels que : bépridil,cisapride, diphémanil, mizolastine, érythromycine IV, vincamine IV,halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger auparavant toute hypokaliémie avant d'administrer le produit etréaliser une surveillance clinique, électrolytique etélectrocardi­ographique.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors d'utilisationde doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement parun inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, etréintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaireulté­rieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenterprogres­sivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose dudiurétique hypokaliémient associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'IEC.

Calcium (sels)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée. Egalement, risque d'hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

Autres hyponatrémiants

Majoration du risque d’hyponatrémie.

Liées à l'association

Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie du lithium.

Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

Alphabloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine,silo­dosine, tamsulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

Autres interactions

Les diurétiques thiazidiques potentialisent l'action des dérivés ducurare.

Les diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorot­hiazide)poten­tialisent l'action des médicaments antihypertenseurs (par exemple, laguanéthidine, la méthyldopa, les bêta-bloquants, les vasodilatateurs, lesinhibiteurs calciques, IEC).

L'effet hypokaliémiant des diurétiques (y compris l'hydrochlorot­hiazide)peut être augmenté par les corticostéroïdes, l’ACTH, l’amphotéricine,et la carbenoxolone (voir également la section 4.4 Mises en garde spécialeset précautions d'emploi et section 4.8 Effets indésirables).

Les diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorot­hiazide) peuventaltérer la tolérance au glucose. Il peut s'avérer nécessaire de réajusterla dose d'insuline et des antidiabétiqu­es oraux.

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide est diminuée en présence derésines échangeuses d'anions.

Des doses uniques de cholestyramine ou de résines de colestipol se lient àl'hydrochlorot­hiazide et réduisent son absorption dans le tractusgastro-intestinal respectivement jusqu'à 85 % et 43 %.

L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenterl'in­cidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol, et peutréduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (par exemple lacyclophosphamide, le méthotrexate) et potentialiser leurs effetsmyélosup­presseurs.

L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques (y comprisl'hydrochlo­rothiazide) peut augmenter le risque d'effets indésirables del'amantadine, et peut augmenter l'effet hyperglycémiant du diazoxide.

La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut être augmentée pardes agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène), probablementen raison d'une diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitessede vidange gastrique.

L'administration de diurétiques thiazidiques avec de la vitamine D ou avecdes sels de calcium peut majorer l'élévation de la calcémie.

Il y a eu des rapports dans la littérature d’anémie hémolytiquesur­venant avec l'utilisation concomitante de l'hydrochlorot­hiazide et deméthyldopa.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Lié au bénazépril

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide durant la grossesse estlimité en particulier pendant le premier trimestre. Les études animales sontinsuffisantes. L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire.Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique del’hydrochlo­rothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3èmetrimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto‑placentaire etentraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, undéséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorot­hiazidene doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel,l’hy­pertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque dediminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effetbénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chezles femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’estpossible.

Lié au bénazépril

Des données limitées de pharmacocinétique ont mis en évidence de faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que cesconcentrations ne semblent pas être significatives sur le plan clinique,l’uti­lisation de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE n’est pas recommandée chezla femme qui allaite un enfant prématuré et au cours des premières semainesqui suivent l’accouchement, en raison du risque hypothétique d’effetscardi­ovasculaire et rénal en l’absence d’une expérience cliniqueinsuf­fisante.

Dans le cas d’allaitement d’un enfant plus âgé, l’utilisation deBENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE peut être envisagée chez la femme qui allaite,si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que l’enfant est surveillédans le but de détecter d’éventuels effets indésirables.

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de BENAZEPRILHYD­ROCHLOROTHIAZI­DE durant l’allaitement n’est pas recommandée. SiBENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE est utilisé au cours de l’allaitement, lesdoses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En début de traitement, une prudence particulière devra être observéechez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines,en raison du risque de sensation de vertiges.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par systèmeorgane et par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilisela convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥1/10 000 ; < 1/1 000) et très rares (< 1/10000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables survenus avec BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHI­AZIDEétaient les mêmes que ceux qui ont été rapportés avec le bénazepril oul'hydrochlo­rothiazide, et étaient généralement légers et transitoires. Leseffets indésirables rapportés avec BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE sonténumérés ci-dessous.

Affections du système immunitaire

Rare : Angio-œdème, œdème des lèvres et/ou du visage (voir « Mises engarde spéciales et précautions d'emploi »: réactions anaphylactoïdes etréactions apparentées).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : hypokaliémie ;

Très rare : hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Rare : nervosité, anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent : maux de tête, étourdissements ;

Rare : insomnie, vertiges, paresthésies, somnolence ;

Très rare : acouphène ;

Fréquence indéterminée : syncope.

Affections cardiaques

Fréquent : palpitations ;

Rare : douleur dans la poitrine.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique ;

Rare : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, symptômes des voies respiratoires.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : gêne abdominale ;

Rare : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleursabdomi­nales ;

Très rare : dysgueusie.

Affections de la peau et du tissu sous cutané

Fréquent : éruption cutanée, rougeur, prurit, photosensibilité.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : arthralgie, arthrite, myalgie, douleur musculo-squelettique.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : pollakiurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue.

Investigations

Rare : augmentations des taux sanguins d'acide urique, d’urée sanguine etde créatinine réversibles à l'arrêt du traitement. Ces changements sont plussusceptibles de survenir chez les patients présentant une sténose de l'artèrerénale (voir « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Des augmentations mineures de l’azote uréique sanguin et de la créatininesérique, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez despatients recevant BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ou des doses plus élevées(voir rubrique 4.4). Une légère diminution du niveau moyen de potassiumsérique a été constatée dans certaines études cliniques, et seulement0,2 % des patients traités par BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ont développéune hypokaliémie (plus de 0,5 mmol/L en dessous de la normale). Unehyponatrémie, un taux d'acide urique élevé, et une diminution del'hémoglobine ont également été rapportés chez des patients recevantBENAZEPRIL HYDROCHLOROTHI­AZIDE.

Liés au bénazépril

Avec le bénazépril en monothérapie et/ou les autres IEC, il existe uneexpérience post-marketing plus importante et les effets indésirables suivantsont été rapportés :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : thrombopénie (voir « Mises en gardes spéciales etprécautions d'emploi » : Agranulocytose/ne­utropénie), anémiehémolytique ;

Fréquence indéterminée : agranulocytose, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réaction anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie.

Affections cardiaques

Rare : angine de poitrine, arythmie ;

Très rare : infarctus du myocarde.

Affections gastro-intestinales

Très rare : pancréatite ;

Fréquence indéterminée : angio-œdème de l’intestin grêle.

Affections hépatobiliaires

Rare : hépatite (essentiellement cholestatique), ictère cholestatique (voir« Mises en gardes spéciales et précautions d'emploi » : Insuffisancehé­patique).

Affection de la peau et du tissu sous cutané

Rare : pemphigus ;

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : insuffisance rénale.

Liés à l'hydrochlorot­hiazide

L’hydrochlorot­hiazide a été largement prescrit depuis de nombreusesannées, parfois dans des doses plus élevées que celles contenues dansBENAZEPRIL HYDROCHLOROTHI­AZIDE. Les effets indésirables suivants ont étérapportés chez des patients traités avec des diurétiques thiazidiques,in­cluant l'hydrochlorot­hiazide seul :

Électrolytes et troubles métaboliques

Voir la section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Autres :

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes).

Fréquence «indéterminée»: cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie parfois avec purpura ;

Très rare : leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémiehémolytique ;

Fréquence indéterminée : anémie aplasique.

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions d’hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : diminution de l’appétit.

Affections psychiatriques

Rare : troubles du sommeil, dépression.

Affections du système nerveux

Rare : maux de tête, étourdissements, paresthésie.

Affections oculaires

Rare : déficience visuelle, en particulier au cours des premières semainesde traitement ;

Fréquence indéterminée : myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture del’angle.

Affections cardiaques

Rare : arythmie.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique qui peut être aggravée parl’alcool, les anesthésiques ou les sédatifs ;

Très rare : vascularite nécrosante.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : détresse respiratoire incluant pneumopathie et œdèmepulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées et vomissements légers ;

Rare : gêne abdominale, constipation, diarrhée ;

Très rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Rare : cholestase, jaunisse.

Affection de la peau et du tissu sous cutané

Fréquent : urticaire et autres formes d’éruptions ;

Rare : réactions de photosensibilité ;

Très rare : nécrolyse épidermique toxique, réactions semblables à unlupus érythémateux cutané, réactivation d'un lupus érythémateuxcu­tané ;

Fréquence indéterminée : érythème multiforme.

Affection musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : spasme musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale aiguë ;

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence indéterminée : pyrexie, asthénie.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lié au bénazépril

Signes et symptômes :

Même s’il existe une expérience limitée concernant le surdosage debénazépril, le principal signe auquel on doit s’attendre est une hypotensionmarquée, qui peut être associée à des troubles électrolytiques et à uneinsuffisance rénale.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le bénazéprilate, forme active du bénazépril, est faiblement dialysable(voir rubrique 5.2).

Lié à l'hydrochlorot­hiazide

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, arythmiecardiaque, crampes, spasmes musculaires, vertiges, somnolence, étatsconfusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (parhypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation. La correction d'une hyponatrémie doit être réaliséetrès progressivement.

Traitement en cas de surdosage de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

Il n'existe pas d'antidote spécifique ni pour l’hydrochlorot­hiazide nipour le bénazépril. Le traitement doit être symptomatique et de soutien. Sil'ingestion est récente, vomir ou effectuer un lavage gastrique. Le charbonactif peut être administré pour réduire l'absorption. Les jambes du patientdoivent être soulevées et les pertes de liquides et d'électrolytes doiventêtre compensées. Surveiller la fonction rénale jusqu'à ce que l'état dupatient revienne à la normale.

Bien que le métabolite actif le bénazéprilate ne soit dialysable que dansdes proportions minimes, le recours à la dialyse peut être envisagé lorsd’une fonction rénale gravement altérée, afin de favoriser l'élimination­normale d’une dose excessive (voir rubrique 4.3). Dans le cas d'hypotension­marquée, administrer le traitement approprié.

Après un surdosage, l'admission dans une unité de soins intensifs estsouhaitable afin de corriger l'hypotension qui peut être de longue durée aumoyen d'une administration intraveineuse d'agents de plasma de substitution ou,si le résultat est insuffisant, par les catécholamines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC)EN ASSOCIATION, code ATC: C09BA07

Liées au bénazépril

Le bénazépril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du bénazépril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le bénazépril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lebénazéprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical dedilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Liées au bénazépril

Le bénazépril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle:légère, modérée ou sévère; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sansmodification du rythme cardiaque.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure, est maximale entre 2 et 4 heures et se maintient pendant24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est trèsélevé: il se situe aux environs de 90 % à 95 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter: en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile et souventmal toléré d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

Liées à l'association

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de bénazéprilet d'hydrochlorot­hiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration de bénazépril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueinduite par l'hydrochlorot­hiazide.

Cancer de la peau non mélanome:

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées au bénazépril

Par voie orale, le bénazépril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente au moins 37 % de la dose administrée etn'est pas influencée par la prise d'aliments, celle-ci retardant seulementl'ab­sorption.

Il est hydrolysé en bénazéprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine.

Le pic de concentrations plasmatiques du bénazéprilate est atteint en1 h 30.

La liaison du bénazéprilate aux protéines plasmatiques est de 95 %.

Après administration répétée de bénazépril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours en moyenne. La demi-vieeffective d'accumulation du bénazéprilate est de 10 à 11 heures.

Le bénazéprilate est éliminé essentiellement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques de bénazéprilate sont significative­mentplus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 40 ml/min.

Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques de bénazéprilate nesont pas augmentées.

La cinétique et la biodisponibilité du bénazéprilate ne sont pasmodifiées chez les patients atteints de cirrhose du foie.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Le bénazépril passe dans le lait maternel.

Allaitement

Après administration d'une dose quotidienne de 20 mg de bénazépriladmi­nistré par voie orale pendant 3 jours, chez 9 femmes (délais depuisl’accou­chement non précisé), les concentrations maximales de bénazéprildans le lait étaient de 0,9 µg/L 1 heure après la prise et de 2 µg/L pourle métabolite actif le bénazéprilate 1,5 heure après la prise. On estimequ'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé àune dose maximale correspondant à 0,14 % de la dose quotidienne debénazépril de la mère après ajustement au poids.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Absorption – distribution

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement absorbé à partir du tractusgastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La priseconcomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %.

La fixation de l'hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques estd'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 L/kg.

Métabolisme et élimination

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé; il est excrété pratiquementen­tièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active.

La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazide est d'environ 8 heures.Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans lesurines en 48 heures.

Population à risque

La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazide est augmentée chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Amidon prégélatinisé (STA RX 1500), lactose monohydraté, amidon,crospovidone (Kollidon CL), cellulose microcristalline (Avicel PH 101), povidoneK30, silice colloïdale anhydre (Aerosil 200), stéarate de magnésium.

Pelliculage: OPADRY II 34G34782

Hypromellose, macrogol (PEG 3000), lactose monohydraté, dioxyde de titane(E171), triacétine, laque aluminique de rouge allura ac, laque aluminique dejaune de quinoléine, laque aluminique d'indigotine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 84, 90 ou 280 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 387 427 7 0 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide).

· 34009 387 428 3 1 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide).

· 34009 387 430 8 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide).

· 34009 387 431 4 2 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide).

· 34009 387 432 0 3 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide).

· 34009 573 250 6 0 : 280 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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