BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer poursolution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bendamustine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............180 mg

(sous forme de chlorhydrate de bendamustine monohydraté)

Pour 4 ml de solution en flacon.

1 ml de solution à diluer contient 45 mg de chlorhydrate de bendamustine(voir rubrique 6.6).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion.

Solution visqueuse transparente jaune pâle à jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stadeBinet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de lafludarabine n'est pas appropriée.

· Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent enprogression, pendant ou dans les 6 mois, chez des patients ayant reçu untraitement par rituximab seul ou en association.

· Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II enprogression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en associationavec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont paséligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent uneneuropathie au moment du diagnostic excluant l'utilisation de traitementcom­portant du thalidomide ou du bortézomib.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie

100 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2; toutes les 4 semaines.

· Lymphomes non hodgkinien indolents en monothérapie chez les patientsréfrac­taires au rituximab

120 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2; toutes les 3 semaines.

· Myélome multiple

120–150 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1et J2, prednisone 60 mg/m² IV ou per os de J1 à J4 ; toutes les4 semaines.

L'insuffisance médullaire est liée à l'augmentation de la toxicitéhémato­logique induite par la chimiothérapie. Le traitement doit êtreinterrompu ou reporté lorsque le taux de leucocytes et/ou de plaquettes devientrespec­tivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocyteset/ou de plaquettes devient respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl.Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et deplaquettes a atteint des valeurs respectivement > 4 000/µl et >100 000/µl.

Le Nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14ème et le20ème jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines. Unesurveillance stricte de la numération formule sanguine est recommandée entreles cycles de traitement (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité non hématologique, la réduction de doses doit se basersur les plus mauvais grades CTC du cycle précédent. Il est recommandé unediminution de dose de 50 % en cas d'apparition d'une toxicité de grade 3 etune interruption du traitement en cas d'apparition d'une toxicité degrade 4.

Si une adaptation de dose est nécessaire, la dose réduite, calculéeindivi­duellement, doit être administrée à J1 et J2 du cycle de traitementres­pectif.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'estpas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère(bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Une réduction de 30 % de la dose estrecommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée(bilirubine sérique 1,2 – 3,0 mg/dl).

Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'estpas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine >10 ml/min. L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénalesévère est limitée.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez lesenfants n'ont pas encore été établies. Les données actuelles disponibles nesont pas suffisantes pour faire une recommandation sur la posologie.

Patients âgés

Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements posologiquessoient nécessaires chez les patients âgés (voir aussi rubrique 5.2).

Pour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

Ce traitement doit être administré sous le contrôle d'un médecinqualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse.

Précautions à prendre avant manipulation ou administration dumédicament

Instructions pour la préparation (dilution) et l’administration : voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au chlorhydrate de bendamustine ou à l'un desexcipients (voir rubrique 6.1).

· Allaitement.

· Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique >3,0 mg/dl).

· Ictère.

· Myélosuppression sévère et anomalie importante de la numérationformule sanguine (le taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement <3 000/µl ou < 75 000/µl).

· Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début dutraitement.

· Infections, notamment en cas de leucopénie.

· Vaccination contre la fièvre jaune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression :

Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenterune myélosuppression. Dans le cas d'une myélosuppression liée au traitement,les taux de leucocytes, plaquettes, hémoglobine et polynucléaires neutrophilesdoivent être surveillés au moins une fois par semaine. Avant d'initier lecycle suivant, les valeurs recommandées de leucocytes et/ou de plaquettes sont:> 4 000/µl ou > 100 000/µl.

Infections :

Des injections graves et fatales se sont produites avec le chlorhydrate debendamustine, y compris les infections bactériennes (septisémie, pneumonie) etopportunistes telles que la pneumonie Pneumocystis jirovecii (PJP), le virusVaricella zoster (VZV) et le cytomégalovirus (CMV). Des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LMP), y compris mortelles, ontété rapportés suite à l'utilisation de la bendamustine principalement enassociation avec le rituximab ou l'obinutuzumab.Le traitement par lechlorhydrate de bendamustine peut provoquer une lymphocytopénie prolongée(<600/μl) et un faible nombre de cellules TCD4 positives (<200/μl)pendant au moins 7–9 mois après la fin du traitement. La lymphocytopénie etl'épuisement des lymphocytes TCD4-positifs sont plus prononcés lorsque labendamustine est associée au rituximab. Les patients présentant unelymphopénie avec un faible nombre de lymphocytes TCD4 positifs induite par letraitement avec le chlorhydrate de bendamustine, sont plus prédisposés auxinfections (opportunistes). En cas de faible nombre de lymphocytes TCD4 positifs(<200 μ/l), une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii(PJP) doit être envisagée. Tous les patients doivent être suivis pour lessignes et les symptômes respiratoires pouvant apparaître pendant letraitement. Les patients doivent être informés de contacter leur médecinrapidement dès l’apparition de nouveaux signes d'infection, y compris de lafièvre ou des symptômes respiratoires. L'arrêt du traitement par lechlorhydrate de bendamustine doit être envisagé en cas de signes d'infections(op­portunistes).

La LMP doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez lespatients présentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs oucomportementaux nouveaux ou en aggravation. Si une LMP est suspectée, desévaluations diagnostiques appropriées doivent être entreprises et letraitement suspendu jusqu'à ce que la LMP soit exclue.

Réactivation de l’hépatite B :

La réactivation de l'hépatite B chez les patients porteurs chroniques de cevirus a eu lieu après que ces patients aient reçu du chlorhydrate debendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ouune issue fatale. Les patients doivent subir un test de dépistage del'infection par le VHB avant de commencer le traitement par le chlorhydrate debendamustine. Les patients atteints d'un test positif d'hépatite B (y comprisceux atteints d'une maladie active) et les patients dont l'infection par le VHBest positive pendant le traitement doivent consulter des spécialistes desmaladies hépatiques et du traitement de l'hépatite B avant de commencer letraitement. Les porteurs de VHB qui nécessitent un traitement avec duchlorhydrate de bendamustine doivent être étroitement suivis concernant ladétection des signes et des symptômes de l'infection active par le VHB tout aulong du traitement et pendant plusieurs mois après la fin du traitement (voirrubrique 4.8).

Réactions cutanées :

Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles querash, réactions cutanées sévères et exanthème bulleux. Des cas de syndromede Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et lesyndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS), dont certains mortels,ont été rapportés avec l'utilisation du chlorhydrate de bendamustine. Lespatients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions parleurs prescripteurs et doivent être avisés de consulter immédiatement unmédecin s'ils développent ces symptômes. Certains événements ont étéobservés lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré enassociation avec d'autres agents anticancéreux. De ce fait, la responsabilitéde ce médicament est incertaine. Lorsqu'une réaction cutanée apparaît, ellepeut s'étendre et s'aggraver au cours des administrations suivantes. Quand lesréactions cutanées s'étendent, le traitement par ce médicament doit êtresuspendu ou interrompu. Dans le cas de suspicion de réactions cutanéessévères liées au traitement par le chlorhydrate de bendamustine, celui-cidoit être interrompu.

Cancer de la peau non mélanique

Dans les études cliniques, un risque accru de cancers cutanés autres que lemélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) a été observéchez les patients traités par des thérapies contenant de la bendamustine. Unexamen cutané périodique est recommandé pour tous les patients, enparticulier ceux présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.

Troubles cardiaques :

Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie despatients ayant des troubles cardiaques doit être surveillée attentivement etune supplémentation en potassium doit être administrée lorsque la kaliémieest < 3,5 mEq/l, et un ECG doit être réalisé.

Des cas mortels d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont étérapportés avec le traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Les patientsayant des antécédents concomitants de maladie cardiaque doivent êtreétroitement surveillés.

Nausées, vomissements :

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique desnausées et des vomissements.

Syndrome de lyse tumorale :

Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale (TLS), associé autraitement par ce médicament a été rapporté au cours du traitement. Cesyndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1ère administration dece médicament, et sans intervention, le syndrome de lyse tumorale peutentraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès.

Des mesures préventives telles qu'une hydratation adéquate et unesurveillance étroite du bilan sanguin, en particulier les concentrations enpotassium et en acide urique, et l'utilisation d'hypouricémiants (allopurinolet rasburicase) doivent être envisagées avant le traitement. Cependant,quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiquesépider­miques ont été rapportés lors de l'administration concomitante de labendamustine et de l'allopurinol.

Anaphylaxie :

Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont étéobservées fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sontgénéralement modérés et incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans derares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont étéobservées. Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômessuggérant une réaction à la perfusion après le premier cycle de traitement.Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayantprésentés des réactions à la perfusion, des mesures préventives incluantl'admi­nistration d'antihistami­niques, d'antipyrétiques et de corticoïdes aucours des cycles de traitement suivants, doivent être mis en œuvre. Lespatients qui ont présenté un Grade 3 ou une réaction allergique importanten'ont généralement pas continué le traitement avec ce médicament.

Contraception :

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène. Les femmes nedoivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doiventpas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après lafin de celui-ci. Ils doivent éventuellement s'enquérir de la possibilité deconservation de leur sperme avant de débuter le traitement par le chlorhydratede bendamustine, en raison du risque d'infertilité irréversible.

Extravasation :

En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement­.L'aiguille doit être retirée après une aspiration courte. La zone affectéedoit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L'intérêt d'untraitement additionnel comme l'utilisation de corticoïdes n'a pas étéclairement établi.

Dilution :

Ce médicament nécessite une dilution appropriée avant utilisation. Laconcentration de bendamustine dans ce médicament diffère d'autresspécialités à base de bendamustine (voir la section 6.6 pour d'autresinstruc­tions sur la dilution).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interactions in vivo n'a été réalisée.

En cas d'association à des agents myélosuppresseurs, l'effet sur la moelleosseuse de ce médicament et/ou des médicaments associés peut êtrepotentialisé. Tout traitement diminuant l'indice de performance du patient oualtérant la fonction médullaire est susceptible d'augmenter la toxicité duchlorhydrate de bendamustine.

L'association de ce médicament avec de la cyclosporine ou du tacrolimus peutentraîner une importante immunosuppression avec un risque delymphoproli­fération.

Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps lors del'utilisation de vaccins à virus vivants atténués et augmenter le risqued'infection pouvant entraîner une issue fatale. Ce risque est augmenté chezles patients qui présentent déjà une immunosuppression due à leur maladiesous-jacente.

L'isoenzyme 1A2 du cytochrome CYP450 intervient dans le métabolisme duchlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 5.2). De ce fait, il existe uneinteraction potentielle avec des inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine,la ciprofloxacine, l'aciclovir et la cimétidine.

Les études d'interaction ont seulement été réalisées chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation de cemédicament chez la femme enceinte. Lors des études précliniques, lechlorhydrate de bendamustine s'est révélé embryo-fœtotoxique, tératogèneet génotoxique (voir rubrique 5.3). Ce médicament ne doit pas êtreadministré pendant la grossesse sauf si absolument nécessaire.

La mère doit être informée sur les risques encourus par le fœtus. Si letraitement par ce médicament est absolument nécessaire pendant la grossesse ousi celle-ci survient au cours du traitement, la patiente doit être informéesur les risques qu'encourt l'enfant à naître et elle doit être attentivementsur­veillée. La possibilité d'une consultation génétique devra êtreenvisagée.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes decontraception efficaces avant et pendant le traitement par ce médicament.

Les hommes traités par ce médicament doivent être avertis de ne pasconcevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin decelui-ci. Ils doivent être informés de la possibilité de conservation de leursperme avant le traitement en raison du risque d'infertilité irréversible aucours du traitement par le chlorhydrate de bendamustine.

Le passage du chlorhydrate de bendamustine dans le lait maternel n'est pasconnu. Par conséquent, ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement(voir rubrique 4.3). L'allaitement doit être arrêté en cas de traitement parce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA a une influence majeure sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Une ataxie, une neuropathiepé­riphérique et une somnolence ont été rapportées pendant le traitement parce médicament (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés ques'ils présentent ces symptômes, ils doivent éviter d'entreprendre des tâchespotenti­ellement dangereuses telles que conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé des études de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustinesont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicitésderma­tologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre) etdes effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements).

Résumé tabulé des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les données recueillies avec lechlorhydrate de bendamustine.

*SAP : sans autre précision.

Description de certains effets indésirables

Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés denécrose ont été rapportés ainsi qu’un syndrome de lyse tumorale et uneanaphylaxie.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë estaccru chez les patients traités par des agents alkylants (dont labendamustine). Des tumeurs secondaires peuvent se développer plusieurs annéesaprès la fin de la chimiothérapie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Après administration par perfusion de 30 minutes de chlorhydrate debendamustine une fois toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) aété de 280 mg/m². La survenue d'évènements cardiaques de grade II CTC,compatibles avec les modifications de l'ECG de type ischémique a étéconsidérée comme dose-limitant.

Dans une étude postérieure avec une perfusion de 30 minutes à J1 et J2toutes les 3 semaines, la DMT a été de 180 mg/m². La toxicitédose-limitant était une thrombopénie de grade IV. La toxicité cardiaque n'apas été dose-limitant avec ce schéma d'administration.

Mesures à prendre

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Pour contrecarrer efficacement leseffets indésirables d'ordre hématologique, une greffe de moelle osseuse et destransfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l'administration de facteurs decroissance hématopoïétiques peuvent être réalisées.

Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans unefaible mesure.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique : AGENTS ANTINEOPLASIQUES, AGENTSALKYLANTS – Code ATC : L01AA09.

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédantune activité originale.

L'action anti-néoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine estessentiellement basée sur l'établissement de liaisons covalentes croisées paralkylation de l'ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctionsde matrice de l'ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.

L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dansde nombreuses études in vitro réalisées sur différentes lignées cellulairestu­morales humaines (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et nonà petites cellules, carcinome ovarien et différents types de leucémies), etin vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de la souris, du ratet d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie etcancer du poumon à petites cellules).

Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d'activité sur leslignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agentsalkylants. La substance active n'a pas ou très peu montré de résistancescroisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines qui ont différentsméca­nismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de lapersistance, comparativement plus longue, de l'interaction avec l'ADN. De plus,des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale de labendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab.Cepen­dant, le nombre de patients évalué est faible.

· Leucémie lymphoïde chronique

L'indication de la bendamustine dans la leucémie lymphoïde chronique aété établie avec une seule étude en ouvert, comparant la bendamustine avecle chlorambucil. Lors de l'étude prospective, randomisée, multicentriqu­e,319 patients n'ayant reçu aucun traitement préalable, présentant uneleucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C nécessitant un traitement,ont été inclus. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate debendamustine 100 mg/m² IV à J1 et J2 a été comparé au traitement par duchlorambucil 0,8 mg/kg à J1 et J15 pendant 6 cycles dans les 2 bras. Lespatients ont reçu de l'allopurinol afin de prévenir le syndrome de lysetumorale.

La médiane de survie sans progression a été significativement plus longuechez les patients recevant le traitement de chlorhydrate de bendamustine quechez les patients recevant le traitement de chlorambucil (21,5 mois versus8,3 mois, p < 0,0001). La survie globale n'était pas statistiquemen­tsignificative­ment différente (médiane non atteinte). La durée médiane derémission a été de 19 mois avec le chlorhydrate de bendamustine et de6 mois avec le chlorambucil (p < 0,0001). L'évaluation du profil desécurité pour chacun des deux traitements n'a pas montré d'effet indésirableinat­tendu tant dans leur type que dans leur fréquence. La dose de chlorhydratede bendamustine a été réduite chez 34% des patients. Le traitement avec lechlorhydrate de bendamustine a été interrompu chez 3,9% des patients en raisonde réactions allergiques.

· Lymphome non-hodgkinien indolent

L'indication de la bendamustine dans le lymphome non-hodgkinien indolents'appuie sur 2 études non contrôlées, de phase II.

Lors de l'étude pivot prospective, multicentrique, en ouvert, 100 patientspré­sentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire aurituximab en monothérapie ou en association, ont été traités par lechlorhydrate de bendamustine en monothérapie. Les patients avaient reçuauparavant une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Lenombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximabétait de 2. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaientprogressé dans les 6 mois, après un traitement par rituximab. La posologie dechlorhydrate de bendamustine était de 120 mg/m² IV à J1 et J2 planifiéepour au moins 6 cycles. La durée du traitement dépendait de la réponse àcelui-ci (6 cycles planifiés).

Le taux de réponse globale, évalué par un comité de relectureindé­pendant, a été de 75%, dont 17% de réponse complète (RC et RCu) et 58%de réponse partielle. La durée médiane de rémission a été de 40 semaines.Le chlorhydrate de bendamustine a été en général bien toléré lors de sonadministration à cette dose et selon ce schéma d'administration.

L'indication est également basée sur une autre étude prospective,mul­ticentrique, en ouvert, ayant inclus 77 patients. La population de patientsétait plus hétérogène incluant : lymphome non-hodgkinien à cellules Bindolent ou transformé, réfractaire au rituximab en monothérapie ou enassociation. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressédans les 6 mois, soit avaient présenté des effets indésirables après untraitement précédent par rituximab. Les patients avaient précédemment reçuune médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique. Lenombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximabétait de 2. Le taux de réponse globale a été de 76%, avec une duréemédiane de réponse de 5 mois (29 semaines [95% IC : 22,1 ; 43,1]).

· Myélome multiple

Lors d'une étude prospective, en ouvert, randomisée, multicentriqu­e,131 patients présentant un myélome multiple à un stade avancé (stade II enprogression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) ont été inclus.Le traitement en 1ère ligne par l'association du chlorhydrate de bendamustineet de la prednisone (BP) a été comparé à l'association de melphalan et deprednisone (MP). Ni l'éligibilité pour une transplantation, ni la présence deco-morbidités spécifiques n'ont joué un rôle pour l'inclusion dans l'étude.La posologie était de 150 mg/m² IV de chlorhydrate de bendamustine à J1 etJ2 ou de 15 mg/m² IV de melphalan à J1 chacun en association avec laprednisone. La durée de traitement dépendait de la réponse et était enmoyenne de 6,8 cycles pour le groupe BP et 8,7 cycles pour le groupe MP.

La médiane de survie sans progression a été plus longue dans le groupe BPque dans le groupe MP (15 mois [95% IC 12–21] versus 12 mois [95% IC10–14], p = 0,0566). Le temps médian jusqu'à échec thérapeutique a étéde 14 mois pour le traitement BP et 9 mois pour le traitement MP. La durée derémission a été de 18 mois avec le traitement BP et de 12 mois avec letraitement MP. La survie globale n'était pas significativement différente(35 mois pour BP versus 33 mois pour MP). Le profil de sécurité pour chacundes deux traitements correspondait au profil de tolérance attendu des deuxmédicaments avec significativement plus de réduction de dose dans lebras BP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Distribution

La demi-vie d'élimination t1/2ß après une perfusion IV de 30 min de120 mg/m² chez 12 sujets a été de 28,2 minutes.

Après l'administration d'une perfusion IV de 30 min, le volume central dedistribution a été de 19,3 L. A l'état d'équilibre après une injection IVen bolus, le volume de distribution était compris entre 15,8 et 20,5 L.

Plus de 95 % de la substance se lient aux protéines plasmatiques(prin­cipalement à l'albumine).

Métabolisme

La voie métabolique principale de la bendamustine est une hydrolyse enmonohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation deN-desméthyl-bendamustine et de gamma-hydroxy-bendamustine par métabolismehé­patique implique l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). L'autre voieimportante du métabolisme de la bendamustine est la conjugaison avec leglutathion.

In vitro, la bendamustine n'inhibe pas le CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1ou le CYP3A4.

Elimination

La clairance totale moyenne après une perfusion IV de 30 minutes de120 mg/m² de surface corporelle chez 12 sujets était de 639,4 ml/minu­te.Environ 20 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines en24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordredécroissant le monohydroxy-bendamustine > bendamustine >dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-desméthyl-bendamustine.Dans la bile, les métabolites éliminés sont principalement des métabolitespo­laires.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patientsprésentant une tumeur infiltrant 30–70% du foie et une insuffisancehé­patique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Il n'y avait pas dedifférence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume de distribution etclairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatiques et rénalenormales. L'AUC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sontinversement corrélées à la bilirubine sérique.

Insuffisance rénale

Aucune différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume dedistribution et clairance n'a été observée entre les patients ayant uneclairance de la créatinine > 10 ml/min, y compris ceux nécessitant unedialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.

Sujets âgés

Des sujets âgés jusqu'à 84 ans ont été inclus dans des études depharmacociné­tique. Le grand âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétiquede la bendamustine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets indésirables non observés lors des études cliniques, maissurvenus chez l'animal lors d'une exposition au produit à un niveau équivalentà celui utilisé dans les études cliniques, et ayant une pertinence possiblelors de son utilisation clinique, sont décrits ci-après.

L'examen anatomopathologique chez des chiens a montré à l'examenmacros­copique une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies au niveau dutractus gastro-intestinal. Des examens microscopiques ont mis en évidence desmodifications importantes au niveau du tissu lymphatique témoignant d'uneimmunosup­pression, des modifications tubulaires au niveau des reins et destesticules, ainsi qu'une atrophie et des nécroses au niveau de l'épithéliumde la prostate.

Chez l'animal, des études ont montré que la bendamustine étaitembryotoxique et tératogène.

La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et elle est mutagèneà la fois in vivo et in vitro. Des études à long terme réalisées chez lasouris femelle ont montré que la bendamustine est carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxyto­luène, macrogol 300.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La solution concentrée doit être diluée dans une solution de chlorure desodium pour préparations injectables à 0,9 %.

Après ouverture du flacon

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours entre2 et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le médicament peutêtre conservé pendant 28 jours entre 2 et 8°C. Toute autre durée etconditions de conservation relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur.

Solution pour perfusion

Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a étédémontrée pendant 3,5 heures à 25°C et pendant 2 jours entre 2 et 8°Cdans des poches en polyéthylène.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et lesconditions de conservation relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur.

La minimisation du risque de contamination du flacon multidose au cours duprélèvement de chacune des doses de solution concentrée relève de la seuleresponsabilité de l'utilisateur. Enregistrer la date et l’heure du premierretrait de la dose sur l’étiquette du flacon. Entre chaque utilisation,re­mettre le flacon multidose aux conditions de conservation entre 2 et 8°Ccomme recommandé.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter au réfrigérateur (entre 2 et 8°C). Ne pascongeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre brun de type I) de 5 ml, muni d'un bouchon en caoutchoucbro­mobutyle de 20 mm maintenu par une capsule flip-off en aluminium de 20 mm,contenant 4 ml de solution concentrée à diluer pour perfusion.

Boîtes de 1 ou 4 flacons.

Toutes les spécialités peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Lors de la manipulation de ce médicament, éviter l'inhalation et toutcontact avec la peau ou les muqueuses (port de gants et de vêtements deprotection !). Les parties du corps contaminées doivent être soigneusementrin­cées avec de l'eau et du savon ; les yeux doivent être rincés avec unesolution saline physiologique. Si possible, il est recommandé de travaillersous une hotte de protection spécifique (hotte à flux laminaire) dans laquelleaura été disposée une feuille de protection absorbante et imperméable auxliquides. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produitsantiné­oplasiques.

La solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion doit êtrediluée dans une solution de chlorure de sodium pour préparations injectablesà 0,9 % et ensuite administrée en perfusion par voie intraveineuse. Lesconditions d'asepsie et de sécurité exigées pour une injection intraveineuse­doivent être respectées.

1. Dilution

Prélever du flacon de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, de manièreaseptique, le volume correspondant à la dose requise. Diluer la totalité de ladose recommandée de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solutionconcentrée à diluer pour solution pour perfusion dans une solution de NaCl à0,9 % afin de disposer d’un volume final de solution de l’ordre de500 ml.

Lors de l’étape de dilution de ce médicament, il faut bien prendre encompte que la concentration de 45 mg/ml de la BENDAMUSTINE REDDY PHARMA180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion, estsupérieure à celle des solutions usuelles de bendamustine préparées parreconstitution de bendamustine sous forme de poudre.

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer poursolution pour perfusion doit être dilué avec une solution de NaCl à 0,9 % etaucune autre solution injectable.

2. Administration

La solution doit être administrée en perfusion intraveineuse de 30 à60 minutes.

Les flacons sont destinés à usage multiple.

Tout produit non utilisé et tous les déchets doivent être éliminésconfor­mément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 422 8 0 : flacon en verre brun (type I) de 4 ml. Boîtede 1.

· 34009 550 422 9 7 : flacon en verre brun (type I) de 4 ml. Boîtede 4.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE.

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