BERINERT 1500 UI, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BERINERT 1500 UI, poudre et solvant pour solution injectable/per­fusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Substance active : Inhibiteur de la C1 estérase humaine (dérivé du plasmahumain)

BERINERT contient 1500 unités internationales d’inhibiteur de la C1estérase par flacon à injecter. L’activité en inhibiteur de C1 estérasehumaine est exprimée en Unité Internationale (UI), conformément au standardde l’OMS.

Le produit contient 500 UI/ml d’inhibiteur de la C1 estérase humaineaprès reconstitution avec 3 ml d'eau pour préparations injectables.

La teneur en protéines totales de la solution reconstituée est de65 mg/ml.

Excipient(s) à effet notoire :

Sodium jusqu'à 486 mg (approximativement 21 mmol) pour 100 ml desolution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable/per­fusion.

Poudre blanche.

Solvant clair, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Angioœdème héréditaire de type I et II (AEH).

Traitement et prévention avant une intervention des poussées aiguës.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecinexpérimenté dans le traitement du déficit de l’inhibiteur de la C1estérase.

Adultes

Traitement des crises d’angiœdème aiguës :

· 20 UI par kilogramme de poids corporel (20 UI/kg p.c.).

Prévention des crises d’angiœdème avant une intervention :

· 1000 UI moins de 6 heures avant une intervention médicale, dentaire ouchirurgicale

Population pédiatrique

Traitement des crises d’angiœdème aiguës :

· 20 UI par kilogramme de poids corporel (20 UI/kg p.c.).

Prévention des crises d’angiœdème avant une intervention :

· 15 à 30 UI par kilogramme de poids corporel (15 à 30 UI/kg p.c.)moins de 6 heures avant une intervention médicale, dentaire ou chirurgicale.La dose doit être choisie en tenant compte des circonstances cliniques (parexemple type d’intervention et sévérité de la maladie).

BERINERT doit être reconstitué selon la rubrique 6.6. La solutionrecon­stituée doit être administrée par voie intraveineuse ou en perfusionlente (4 ml/minute) ou peut être administrée en bolus par intraveineuse.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés enrubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les patients présentant des antécédents allergiques connus, desantihistami­niques et des corticostéroïdes doivent être administrés enprophylaxie.

En cas de survenue d'une réaction allergique ou de type anaphylactique, ilconvient d'arrêter immédiatement l’administration de BERINERT (par exemplel’injection ou la perfusion) et d'instaurer un traitement approprié. Lesmesures thérapeutiques dépendent du genre et de la sévérité des effetsindésirables. Les traitements standards du choc doivent être appliqués.

Les patients présentant un œdème laryngé nécessitent une surveillancepar­ticulièrement intensive dans un service disposant de traitementsd’ur­gence.

L’utilisation hors indication ou le traitement du syndrome de fuitecapillaire n’est pas conseillé avec BERINERT (voir également larubrique 4.8).

BERINERT 1500 UI contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les données sur l'utilisation de ce médicament à domicile ou enauto-administration sont limitées. Les risques potentiels associés autraitement à domicile sont liés à l'administration elle-même ainsi qu’autraitement des effets indésirables, particulièrement l'hypersensibilité. Ladécision de traiter à domicile un patient doit être prise par le médecintraitant, qui doit s’assurer de la formation appropriée du patient et de larévision à l’utilisation à intervalles réguliers.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiquesd’in­fection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise enœuvre dans le procédé de fabrication d’étapes pourl’inactiva­tion/éliminati­on virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres typesd’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le VIH, le VHB le VHC, et vis-à-vis des virus nonenveloppés tels que VHA et du parvovirus B19.

Une vaccination appropriée (hépatite A et B) des patients recevant desfacteurs de coagulation est recommandée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Peu de données relatives à l’augmentation du risque résultant del'utilisation de BERINERT chez la femme enceinte sont disponibles. Par ailleurs,BERINERT est un composant physiologique du plasma humain. Aucune étude detoxicité sur la reproduction et sur le développement n’a été réaliséechez les animaux et aucun effet indésirable sur la fertilité, ledéveloppement pré- et post-natal n'est attendu chez l'homme. En conséquence,BE­RINERT ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas denécessité absolue.

Il n’y a pas de données sur le passage de BERINERT dans le lait maternel,mais du fait de son haut poids moléculaire, cela semble improbable. Cependant,l’a­llaitement reste incertain chez les femmes souffrant de l'angiœdèmehé­réditaire. Une décision doit être prise quant à l’arrêt del’allaitement ou l’arrêt du traitement par BERINERT en prenant enconsidération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et celui dutraitement pour la femme.

BERINERT est un composant physiologique du plasma humain. Aucune étude surla reproduction ou sur la toxicité liée au développement n’a été menéesur l’animal et aucun effet indésirable sur la fertilité, ni sur ledéveloppement pré- ou post-natal n’est attendu chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BERINERT n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude àconduire les véhicules ou à utiliser les machines.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes sont basées sur l'expérience aprèscommerci­alisation ainsi que sur la littérature scientifique. Les catégoriesstandard suivantes de fréquence sont utilisées :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100

Rare : > 1/10 000 et < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000 (dont cas isolés)

Les réactions indésirables avec BERINERT sont rares.

* Lors de tentatives de traitement avec de fortes doses de Bérinert enprophylaxie ou curatif du syndrome de fuite capillaire avant, pendant ou aprèsune chirurgie cardiaque avec usage de la circulation extracorporelle(u­tilisation hors indication et doses autorisées), chez des cas létauxisolés.

Pour la sécurité en ce qui concerne les agents transmissibles, voir larubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco thérapeutique : Inhibiteur C1, dérivés du plasma, code ATC: B06AC01

L'inhibiteur de la C1 estérase est une glycoprotéine de plasma avec unpoids moléculaire de 105 kD et une partie d'hydrate de carbone de 40 %. Saconcentration dans le plasma humain est d’environ 240 mg/l. Le plasma humain,le placenta, les cellules hépatiques, les monocytes et les plaquettescon­tiennent aussi de l'inhibiteur de la C1 estérase.

L'inhibiteur de la C1 estérase appartient au système inhibiteur deprotéase à sérine (serpine) du plasma humain comme également d'autresprotéines : l'antithrombine III, alpha-2 antiplasmine, alpha-1-antitrypsine etd'autres.

Dans les conditions physiologiques, l’inhibiteur de la C1 estérase inhibela voie classique du système du complément en inactivant les composantsenzy­matiques actifs C1s et C1r. L’enzyme actif forme avec l’inhibiteur uncomplexe stœchiométriqu­e 1:1.

Par ailleurs, l’inhibiteur de la C1 estérase représente l’inhibiteur leplus important de l’activation de contact de la coagulation en inhibant lefacteur XIIa et ses fragments. De plus, il sert avec la macroglobulinealpha-2 d’inhibiteur principal de la kallicréine plasmatique.

L'effet thérapeutique de BERINERT dans l'angiœdème héréditaire estinduit par la substitution de l'activité déficiente de l'inhibiteur deC1-estérase.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le produit doit être administré par voie intraveineuse et estimmédiatement disponible dans le plasma avec une concentration plasmatiqueco­rrespondant à la dose administrée.

Les propriétés pharmacocinétiques de BERINERT ont été étudiées dans2 études.

Une étude de phase I conduite chez 15 sujets sains, adultes a fourni desdonnées de PK et a été utilisée afin d’évaluer la biodisponibilité deBERINERT 1500 Ul. Cette biodisponibilité a été démontrée comme étantcomparable pour BERINERT 500 Ul et 1500 Ul. Pour des concentration­sd'antigène C1-INH, le Cmax et les ratios de moyenne géométrique del’AUC0-last étaient respectivement de 1,02 (0,99 – 1,04) et 1,02(0,99 – 1,05). La demi-vie était estimée dans un sous-groupe de sujetsnon-compartimentable de l’analyse de la PK. La moyenne de la demi-vie deBERINERT 1500 Ul était de 87,7 heures. Le modèle-dérivé estimés de laclairance de la C1-INH suite à l’administration du produit était de13,6 ml/ h. Le modèle-dérivé estimé du volume central de distribution de laC1-INH était de 1,98.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été investiguées chez despatients présentant un angioœdème héréditaire (34 patients de plus de18 ans, 6 de moins de 18 ans). Ceci incluait 15 patients sous traitementprop­hylactique (avec des attaques fréquentes/ sévères), aussi bien que25 patients avec des attaques moins fréquentes/ moins grave et sans demande detraitement. Les données étaient générées lors des intervalles sansattaques.

La récupération médiane in vivo (RIV) était 86.7% (intervalle : 54,0 –254,1%). La RIV chez les enfants était légèrement plus élevée (98,2 %,intervalle : 69,2 – 106,8%) que pour les adultes (82,5 %, intervalle :54,0 – 254,1%). Des patients présentant des poussées graves ont eu unniveau plus élevé de RIV (101,4 %) comparé aux patients avec des pousséesmoyennes (75,8 %, intervalle : 57,2 – 195,9%).

L'augmentation moyenne de l'activité était 2,3%/UI/kg p.c. (intervalle :1,4 – 6,9%/UI/Kg p.c. Aucune différence significative n'a été observéeentre les adultes et les enfants. Les patients présentant des attaques gravesont montré une augmentation légèrement plus élevée d'activité que despatients présentant des attaques moyennes (2,9, intervalle : 1,4 –6,9 contre 2,1, intervalle : 1,5 – 5,1% /UI/kg p.c.).

La concentration maximale de l'activité de l'inhibiteur de la C1 estérasehumaine dans le plasma a été atteinte dans un délai de 0,8 heure aprèsl’adminis­tration de BERINERT sans différence significative entre les groupesdes patients.

La demi-vie moyenne était de 36,1 heures. Elle était légèrement pluscourte chez les enfants que chez les adultes (32,9 heures contre 36,1 heures)et également plus courte chez les patients présentant des attaques graves quechez les patients présentant les attaques moyennes (30,9 heures contre37 heures).

5.3. Données de sécurité préclinique

BERINERT contient comme substance active de l’inhibiteur de la C1 estérasehumaine. Il est dérivé du plasma humain et agit comme un constituant endogènedu plasma. Les études de toxicité à dose unique de BERINERT chez les rats etles souris et à doses répétées chez les rats n’ont montré aucun effet detoxicité.

Des études précliniques à doses répétées pour étudier lacancérogénicité et la toxicité reproductrice n'ont pas été entreprisesparce qu'elles ne peuvent pas être raisonnablement effectuées chez lesmodèles animaux conventionnels en raison du développement des anticorpssuivant à l'application des protéines humaines hétérologues.

L'essai in vitro du test d'Ouchterlony et le modèle in vivo du modèle APCchez les cochons d’inde n'ont montré aucune preuve de critères antigéniquesré­cemment survenus avec BERINERT après pasteurisation.

Des tests in vivo de thrombogénicité chez le lapin ont été réaliséesavec des doses supérieures à 800 UI / kg de BERINERT. Il n'y avait pas derisque pro-thrombotique associée à l’administration intraveineuse deBERINERT jusqu'à 800 UI/ kg.

Des études de tolérance locale chez le lapin ont montré que BERINERTétait cliniquement, localement et histologiquement bien toléré aprèsadministration intraveineuse, sous-cutanée, intra-artérielle etintramusculaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : glycine, chlorure de sodium, citrate de sodium.

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments et diluants dans le set de laseringue/per­fusion.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique et comme BERINERTne contient aucun conservateur, le produit reconstitué doit être utiliséimmédi­atement. La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant48 heures à température ambiante (max. + 25 °C). Cependant, si le produitn’est pas administré immédiatement, la durée de conservation ne doit pasdépasser 8 heures à température ambiante.

Le produit reconstitué doit être conservé uniquement dans le flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Conditionnements primaires :

Poudre (1500 UI) dans un flacon (verre de type II) avec un bouchon(caoutchouc de bromobutyle de type I), une capsule bleue (aluminium) et undisque orange (plastique) de type flip-off.

3 ml de solvant dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchoucchlo­robutyle ou bromobutyle), une capsule bleue (aluminium) et un disque orange(plastique) de type flip-off.

Boîte contenant :

1 flacon de poudre

1 flacon de solvant (3 ml)

1 dispositif de transfert avec filtre 20/20

Set d’administration (boîte intérieure) :

1 seringue à usage unique de 5 ml

1 nécessaire de ponction veineuse

2 tampons alcoolisés

1 pansement

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

Instructions générales

· La solution doit être incolore et limpide ou légèrementopa­lescente.

· Après filtration/prélève­ment (voir ci-dessous) le produitreconstitué doit être inspecté visuellement afin de mettre en évidence laprésence de particules ou un changement de coloration avant administration.

· Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des dépôts.

· La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués enconditions aseptiques. Utiliser la seringue fournie avec le produit.

Reconstitution

Amener le solvant à température ambiante. Retirer les capuchons protecteursdes flacons de produit et de solvant et nettoyer les bouchons avec une solutionantisep­tique puis laisser sécher avant l’ouverture de l’emballage duMix2vial.

5. En maintenant la partie produit reconstitué d’une main et la partiesolvant de l’autre, séparer les flacons en dévissant le dispositifMix2Vial.

Jeter le flacon de solvant avec la partie bleue attachée de l’adaptateurMix2Vi­al.

6

6. Agiter délicatement le flacon de produit avec la partie transparente del’adaptateur attaché dessus jusqu’à ce que la substance soit totalementdissoute. Ne pas secouer.

7

7. Remplir d’air une seringue stérile vide. Utiliser la seringue fournieavec le produit. Tout en maintenant verticalement le flacon de produitreconstitué, connecter la seringue au Luer Lock du dispositif Mix2Vial.Injecter l’air dans le flacon de produit.

Prélèvement et administration

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

35041 Marburg

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 047 2 1 : 1500 UI de poudre en flacon (verre de type I), munid’un bouchon (bromobutyle) + 3ml de solvant en flacon (verre de type I) munid’un bouchon (chlorobutyle ou bromobutyle) + un set d’administration. Boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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