BI MISSILOR 1,5 M.U.I./250 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BI MISSILOR 1,5 M.U.I./250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Spiramycine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............1,5 M­.U.I.

Métronidazole­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..250 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé blanc.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BI MISSILOR comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement curatifd’infections odonto-stomatologiques tels que des abcès dentaires, chezl’adulte et chez l’enfant, après avoir évalué le rapportbénéfice-risque d’un traitement par cette association fixe à base despiramycine-métronidazole et lorsqu’un autre traitement antibiotique ne peutpas être utilisé (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

BI MISSILOR est indiqué chez les adultes et enfants de plus de 15 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

ENFANT DE PLUS DE 15 ANS ET ADULTE :

· 2 à 3 comprimés par jour en 2 ou 3 prises, au cours des repas (soit: 3 à 4,5 M.U.I. de spiramycine et 500 à 750 mg de métronidazole)

· Dans les cas sévères, la posologie peut être portée à 4 compriméspar jou­r.

Il existe une incertitude sur la dose optimale de cette association fixe(voir rubrique 5.1).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec un grand verre d’eau.

Les comprimés sont à prendre au cours du repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la spiramycine et/ou au métronidazole et/ou aumétronidazole et/ou à tout autre antibiotique de la famille des imidazolés ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Enfants de moins de 15 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Cadre d’utilisation de cette spécialité

Dans la mesure où il est attendu qu’une monothérapie antibiotique soitadaptée au traitement de la plupart des infections odonto-stomatologiques, ilconvient de peser la nécessité du recours à une association fixe à base despiramycine-métronidazole compte tenu de la possibilité d’une priseséparée de chaque antibiotique. Il est recommandé d’utiliser en premièreintention dans les infections odonto-stomatologiques le traitement antibiotiquepré­sentant le meilleur rapport bénéfice-risque

Hypersensibilité / peau et annexes

· Des réactions d’allergie, y compris des chocs anaphylactiques, peuventsurvenir et mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Dans ces cas,le métronidazole doit être interrompu et un traitement médical adapté doitêtre mis en place.

· Des cas de réactions cutanées sévères incluant syndrome deStevens-Johnson, syndrome de Lyell, Pustulose Exanthématique AigüeGénéralisée (PEAG) ont été rapportés avec la spiramycine/ metronidazole.Les patients doivent être informés des signes et symptômes et unesurveillance cutanée rapprochée doit être pratiquée.

· La survenue de signes ou symptômes de Syndrome de Stevens-Johnson,Syndrome de Lyell (ex : éruption progressive souvent accompagnée de bulles oude lésions des muqueuses) ou PEAG (Pustulose Exanthématique AiguëGénéralisée) (voir rubrique 4.8) impose l’arrêt du traitement etcontre-indique toute nouvelle administration de spiramycine ou de métronidazoleseule ou associée.

Système nerveux central

· Si des symptômes évocateurs d’encéphalopathie ou de syndromecérébelleux apparaissent, la prise en charge du patient doit êtreimmédiatement réévaluée et le traitement par le métronidazole doit êtrearrêté.

· Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés avec le métronidazolelors de la surveillance post-commercialisation. Des cas de modifications del’IRM associées à une encéphalopathie ont également été observés (voirrubrique 4.8). Les lésions observées sont localisées le plus fréquemmentdans le cervelet (particulièrement dans le noyau dentelé) et dans le spleniumdu corps calleux. La plupart des cas d’encéphalopathie et de modifications del’IRM sont réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels casd’évolution fatale ont été rapportés.

· Surveiller l’apparition de signes évocateurs d’encéphalopathie ou encas d’aggravation chez les malades atteints d’affection neurologiquecen­trale.

· En cas de méningite aseptique sous métronidazole, la réintroduction dutraitement est déconseillée ou doit faire l’objet d’une appréciation durapport bénéfice-risque en cas d’infection grave.

Système nerveux périphérique

· Surveiller l’apparition de signes évocateurs de neuropathiespé­riphériques, en particulier en cas de traitement prolongé ou chez lesmalades atteints d’affections neurologiques périphériques sévères,chroniques ou évolutives.

Troubles psychiatriques

· Des réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour lepatient, peuvent survenir dès les premières prises du traitement, notamment encas d’antécédents psychiatriques (voir rubrique 4.8). Le métronidazole doitalors être arrêté, le médecin informé et les mesures thérapeutiques­nécessaires prises immédiatement.

Lignée sanguine

· En cas d’antécédents de troubles hématologiques, de traitement àforte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquerrégu­lièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de laformule leucocytaire.

· En cas de leucopénie, l’opportunité de la poursuite du traitementdépend de la gravité de l’infection.

Allongement de l’intervalle QT

· Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés chez despatients prenant des macrolides, y compris la spiramycine.

· La prudence est recommandée lors d’un traitement par la spiramycine,chez des patients présentant des facteurs de risques connus pour allongerl’inter­valle QT tels que :

o Un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple,l’hypo­kaliémie, l’hypomagnésémie),

o Un syndrome du QT long congénital,

Des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).

o Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe Ia et III, lesantidépresseurs tricycliques, certains antibiotiques, certainsantip­sychotiques),

o Les personnes âgées, les nouveau-nés et les femmes peuvent être plussensibles à l’allongement du QT

o (voir rubriques 4.2, 4.5, 4.8 et 4.9).

Troubles hépatiques

· Des cas d’hépatotoxicité sévère/d'insuf­fisance hépatique aiguë,y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapideaprès l’initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome deCockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole­destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, lemétronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie durapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'estdisponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés justeavant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin dutraitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites desvaleurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Siles tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant letraitement, la prise du médicament doit être interrompue.

· Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne derapporter immédiatement tous les symptômes de lésions hépatiquespoten­tielles à leur médecin et d’arrêter la prise de métronidazole.

Déficit enzymatique en G6PD

· Chez les sujets porteurs d’un déficit enzymatique en G6PD, des casd’hémolyse aiguë ont été rapportés avec la spiramycine administrée parvoie orale ou injectable. Sa prescription doit donc être écartée, et lerecours à une alternative thérapeutique, si elle existe, est fortementrecom­mandé.

En l’absence d’alternative, la décision doit prendre en compte pourchaque patient, le danger d’hémolyse et le bénéfice potentiel attendu dutraitement. Si la prescription de ce médicament est nécessaire, la survenued’une hémolyse éventuelle devra être dépistée.

Interactions médicamenteuses

· L’utilisation concomitante de métronidazole et d’alcool estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

· L’utilisation concomitante de métronidazole et de busulfan estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

· L’utilisation concomitante de métronidazole et disulfirame estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Interactions avec les examens paracliniques

· Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussementpositiver un test de Nelson.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23mg) par dose, c’està dire qu’il est essentiellement ‘’sans sodium’’.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe la(quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III(amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptiqu­ebenzamide), autres torsadogènes (arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil,do­lasétron IV, érythromycine IV, lévofloxacine, mizolastine, moxifloxacine,pru­calopride, torémifène, vincamine IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes

+ Lévodopa

En cas d’association avec la carbidopa : inhibition de l’absorption de lacarbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lalévodopa.

Réaction antabuse

Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l’alcool sontnombreux et leur association avec l’alcool est déconseillée.

+ Alcool (boisson ou excipients)

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter laprise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

Tenir compte de l’élimination complète des médicaments en se référantà leur demi-vie avant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicamentcontenant de l’alcool.

+ Busulfan

Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfanpar le métronidazole.

+ Disulfirame

Risques d’épisodes de psychose aiguë ou d’état confusionnel,ré­versibles à l’arrêt de l’association.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par l’inducteur et aprèsson arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avecsignes de surdosage en lithium.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de laposologie du lithium.

+ Fluoro-uracile (et, par extrapolation, tégafur et capécitabine)

Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de saclairance.

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classesd’anti­biotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussementpositiver un test de Nelson.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de ce médicament peut être envisagée au cours de lagrossesse si besoin quel qu’en soit le terme.

METRONIDAZOLE

En clinique, l’analyse d’un nombre élevé de grossesses exposées n’aapparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier dumétronidazole. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraientde vérifier l’absence de risque. Les études chez l’animal n’ont pas misen évidence d’effet tératogène du métronidazole.

SPIRAMYCINE

L’utilisation de la spiramycine peut être envisagée au cours de lagrossesse si besoin. En effet, l’utilisation large de la spiramycine au coursde la grossesse n’a pas révélé, à ce jour, d’effet malformatif oufoetotoxique de cette molécule.

Le métronidazole et la spiramycine passant dans le lait maternel, éviterl’adminis­tration de ce médicament pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il convient d’avertir les patients du risque potentiel de vertiges, deconfusion, d’hallucinations, de convulsions ou de troubles visuels et de leurrecommander de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines en casde survenue de ce type de troubles.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification desystèmes d’organes MedDRA et énumérés ci-dessous comme : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000), <1/100), rare (≥ 1/10 000), <1/1.000), très rare (<1/10 000),in­déterminée (ne pouvant être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la spiramycine ni lemétronidazole.

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.

TROUBLES LIES A LA SPIRAMYCINE

Il n’y a pas de dose toxique connue pour la spiramycine.

Les signes attendus à forte dose sont digestifs : nausées, vomissements,di­arrhée.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT régressifs à l’arrêt dutraitement ont été observés chez des nouveau-nés traités à de fortes dosesde spiramycine et après administration intraveineuse de spiramycine chez lessujets à risque d’allongement de l’intervalle QT. En cas de surdosage enspiramycine, un ECG est donc recommandé pour mesure de l’intervalle QT, ced’autant qu’il existe d’autres facteurs de risque associé (hypokaliémie,a­llongement congénital de l’intervalle QTc, association aux médicamentspro­longeant l’intervalle QT et/ou donnant des torsades de pointes).

TROUBLES LIES AU METRONIDAZOLE

Des cas d’administration d’une dose unique jusqu’à 12 g ont étérapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel. Lessymptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légèredésorien­tation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ASSOCIATIONS D’ANTIBACTERI­ENS,spiramyci­ne et métronidazole

Code ATC : J01RA04.

Ce médicament est une association de spiramycine, antibiotique de la familledes macrolides, et de métronidazole, antibiotique de la famille desnitro-5-imidazolés.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTIMICROBIENNE

SPIRAMYCINE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S < 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères.

Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialiséprin­cipalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infectionspeut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistancelocale.

($) Espèce naturellement intermédiaire en l’absence de mécanisme derésistance.

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est ≥ 50 % enFrance.

(1) La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 20 à 50%de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

Activité anti-parasitaire

La spiramycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasmagondii.

METRONIDAZOLE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères.

Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialiséprin­cipalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infectionspeut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistancelocale.

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est ≥ 50 % enFrance.

Activité anti-parasitaire

Espèces sensibles

Entamoeba histolytica

Giardia intestinalis

Trichomonas vaginalis

Synergie : la moyenne des CMI des deux produits isolés et associés montrequ’il existe une synergie pour inhiber certaines souches bactériennessen­sibles.

Sur Bacteroides fragilis, il suffit donc d’environ 16 fois moins despiramycine et 4 fois moins de métronidazole.

Ces données concernant la synergie entre les deux composants antibiotiques(spi­ramycine et métronidazole) de cette association fixe sont anciennes.

Leur pertinence et leur contribution dans l’utilisation de cetteassociation fixe demandent à être considérées avec prudence, en particuliercon­cernant la détermination de la dose optimale de cette association fixe.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

SPIRAMYCINE

L’absorption de la spiramycine est rapide, mais incomplète. Elle n’estpas modifiée par la prise d’aliments.

Après administration per os de 6 M.U.I., la concentration sérique maximaleest de 3,3 µg/ml.

La demi-vie plasmatique est voisine de 8 heures.

La spiramycine ne pénètre pas dans le LCR. Elle passe dans le laitmaternel.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible (10%).

Il existe une excellente diffusion salivaire et tissulaire (poumons : 20–60µg/g, amygdales : 20–80 µg/g, sinus infectés : 75–110 µg/g, os :5–100 µg/g).

Dix jours après l’arrêt du traitement, il reste 5 à 7 µg/g deprincipe actif dans la rate, le foie, les reins.

Les macrolides pénètrent et s’accumulent dans les phagocytes(po­lynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux etalvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l’homme.

Ces propriétés expliquent l’activité des macrolides sur les bactériesintra­cellulaires.

La spiramycine est métabolisée dans le foie, avec formation de métabolitesinconnus chimiquement mais actifs.

· Urine : 10 % de la dose ingérée.

· Elimination biliaire très importante : concentrations 15 à 40 foissupérieures aux concentrations sériques.

· La spiramycine est présente en quantité non négligeable dansles fèces.

METRONIDAZOLE

Après administration orale, le métronidazole est rapidement absorbé,80 pour cent au moins en une heure. Les pics sériques obtenus aprèsadministration orale sont similaires à ceux obtenus après administratio­nintraveineuse de doses équivalentes.

La biodisponibilité par voie orale est de 100 pour cent. Elle n’est passignificati­vement modifiée par l’ingestion simultanée de nourriture.

Environ 1 heure après la prise unique de 500 mg, la concentration sériquemaximale atteinte est, en moyenne, de 10 microgrammes/ml. Après 3 heures, laconcentration sérique moyenne est de 13,5 microgram­mes/ml.

La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

La liaison aux protéines sanguines est faible : inférieure à20 pour cent.

Le volume apparent de distribution est important aux environs de 40 l (soit0.65 l/kg).

La diffusion est rapide et importante, avec des concentrations proches destaux sériques, dans : les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, leLCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le laitmaternel.

Le métabolisme est essentiellement hépatique. Par oxydation, deux composésprincipaux sont formés :

· Le métabolite « alcool », métabolite principal, ayant une activitébactéricide sur les bactéries anaérobies d’environ 30 pour cent de celledu métronidazole, et une demi-vie d’élimination d’environ11 heures ;

· Le métabolite « acide », en faible quantité, et ayant une activitébactéricide d’environ 5 pour cent de celle du métronidazole.

Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique.Faible élimination fécale. Excrétion surtout urinaire puisque lemétronidazole et les métabolites oxydés, excrétés dans les urinesreprésentent environ 35 à 65 pour cent de la dose administrée.

DIFFUSION DANS LA SPHERE BUCCODENTAIRE

Les deux constituants de ce médicament se concentrent dans la salive, letissu gingival et l’os alvéolaire.

Les concentrations en spiramycine et métronidazole ont été mesurées chezl’homme dans le sérum et ces différents milieux 2 heures aprèsadministration de deux comprimés dosés à 750.000 UI de spiramycine et125 mg de métronidazole ; les résultats obtenus, exprimés en microgrammes/mlou microgrammes/g, sont les suivants :

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : carboxyméthylamidon sodique (type A), mannitol,hydro­xypropylcellu­lose, stéarate de magnésium, cellulosemicro­cristalline.

Pelliculage : SEPIFILM blanc [hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde detitane (E171)].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 12, 18, 20, 30 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 371 102–6 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 371 103–2 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 371 104–9 : 18 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 371 105–5 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 371 106–1 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 567 775–3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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