BICALUTAMIDE ARROW LAB 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BICALUTAMIDE ARROW LAB 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bicalutamide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de la prostate métastasé, en association à une castration médicaleou chirurgicale.

Bicalutamide 50 mg est indiqué chez les patients atteints d'un cancer de laprostate localement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soiten traitement seul soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ouà la radiothérapie (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, un comprimé de 50 mg parjour, à commencer avec la castration médicale ou chirurgicale.

Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, trois comprimés de 50 mg parjour. Il est actuellement recommandé de traiter 5 ans.

En cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère, aucunajustement posologique n'est nécessaire. En cas d'insuffisance hépatiquemodérée à sévère, une accumulation peut être observée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.3. Contre-indications

Le bicalutamide est contre indiqué chez les femmes et les enfants (voirrubrique 4.6).

Le bicalutamide ne doit pas être donné aux patients ayant présenté uneréaction d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'administration de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride concomitanteà la prise de bicalutamide est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rapport bénéfice/risque d’un traitement par BICALUTAMIDE ARROW LABn’est pas favorable chez les patients atteints d’un cancer de la prostate austade localisé. (voir rubrique 5.1).

Le bicalutamide est essentiellement métabolisé par le foie. Des donnéesindiquent que son élimination peut être ralentie en cas d’insuffisance­hépatique sévère, ce qui pourrait entrainer une augmentation del’accumulation du bicalutamide. En conséquence, le bicalutamide doit êtreutilisé avec prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère.Une surveillance régulière de la fonction hépatique doit être envisagée enraison de la possibilité d’altérations hépatiques.

La plupart des modifications surviennent au cours des 6 premiers mois dutraitement par le bicalutamide.

Dans de rares cas, des perturbations hépatiques sévères et desinsuffisances hépatiques ont été observées sous traitement par lebicalutamide, et des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8).Le traitement par le bicalutamide doit être arrêté en cas de modificationshé­patiques sévères.

Chez les patients présentant une progression objective de la maladie avec untaux de PSA élevé, l’arrêt du traitement par le bicalutamide doit êtreenvisagé.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommestraités par des agonistes de la LHRH. Ceci peut se traduire par un diabète ouune perte du contrôle de la glycémie chez les patients avec un diabètepré-existant. Il convient de surveiller la glycémie chez les patients recevantdu bicalutamide en association avec des agonistes de la LHRH.

Dans de rares cas, des atteintes pulmonaires de type pneumopathiesin­terstitielles ont été observées sous traitement par le bicalutamide et desissues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

Des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont étéobservés sous traitement par le bicalutamide en association avec un autretraitement agoniste de la LHRH (voir rubrique 4.8).

Le traitement par suppression androgénique peut allongerl’inter­valle QT.

Pour les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risquesd’allon­gement de l’intervalle QT, et pour les patients recevant desmédicaments pouvant allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lesmédecins doivent évaluer le rapport bénéfice risque en prenant en compte lerisque de torsade de pointes avant d’initier BICALUTAMIDE ARROW LAB.

Le traitement antiandrogène peut causer des changements morphologiques auniveau des spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicatulamide sur lamorphologie du sperme n’ait pas été évalué et qu’aucun changement de cetype n’ait été reporté chez les patients qui ont reçu BICALUTAMIDE ARROWLAB, les patients et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraceptiona­daptée pendant le traitement par BICALUTAMIDE ARROW LAB et pendant 130 joursaprès a­rrêt.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubleshérédi­taires rares tels qu’intolérance au galactose, déficit en lactase deLapp ou malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Les études in vitro ont montré que l'énantiomère ® du bicalutamideétait un inhibiteur du cytochrome CYP 3A4 et à un degré moindre descytochromes CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

Anticoagulants de type coumarinique : en raison de la forte liaison auxprotéines plasmatiques, une interaction de type compétitif a été observéein vitro avec la warfarine. Il est recommandé de contrôler régulièrement lestests de coagulation et de réduire, le cas échéant, la posologie del'anticoagulant lors du traitement par bicalutamide.

Même si des études cliniques utilisant l’antipyrine comme marqueur del’activité du cytochrome P450 (CYP) n’ont révélé aucun signed’interaction médicamenteuse avec le bicalutamide, l’exposition moyenne aumidazolam (ASC) augmentait de jusqu’à 80 % après l’administrati­onconcomitante de bicalutamide pendant 28 jours. Pour les médicaments ayant unindex thérapeutique étroit, une telle augmentation pourrait s’avérersigni­ficative. L’utilisation concomitante de terfénadine, d’astémizole etde cisapride est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et la prudence est derigueur en cas d’administration concomitante de bicalutamide et de composéstels que la ciclosporine et les antagonistes calciques. Une réduction de laposologie peut s’avérer nécessaire pour ces médicaments, en particuliers’il existe des signes d’augmentation de l’effet médicamenteux oud’effets indésirables. Pour la ciclosporine, il est recommandé de surveillerétro­itement les concentrations plasmatiques et l’état clinique aprèsl’instauration ou l’arrêt du traitement par bicalutamide.

La prudence est de mise lors de l'administration de bicalutamide à despatients prenant des médicaments inhibant les processus d'oxydation dans lefoie, par exemple la cimétidine ou le kétoconazole. Cela pourrait entraînerune élévation des concentrations plasmatiques de bicalutamide qui pourrait, enthéorie, conduire à une augmentation des effets indésirables.

Il est recommandé de contrôler régulièrement les tests de coagulation etde réduire, le cas échéant, la posologie de l’anticoagulant lors dutraitement par Bicalutamide ARROW LAB.

Puisque le traitement par suppression androgénique peut entraîner unallongement de l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de bicalutamideavec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des médicamentspouvant induire des torsades de pointes tels que des antiarythmiques de classeIA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exempleamiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine,an­tipsychotiques, etc… doit être évaluée avec précaution.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les patients et/ou leurs partenaires en âge de procréer doivent utiliserune contraception adaptée pendant le traitement par bicalutamide et pendant130 jours après l’arrêt du traitement.

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et il ne doit pas êtredonné chez les femmes enceintes.

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et il ne doit pas êtredonné chez les femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le bicalutamide n’est pas susceptible d’avoir des effets sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, le traitementpouvant provoquer des sensations vertigineuses ou une somnolence, les patientsprésentant ces effets indésirables doivent être prudents.

4.8. Effets indésirables

Dans ce paragraphe, la fréquence des effets indésirables est définie commesuit :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1.000, ≤1/100) ; rare (≥1/10.000, ≤1/1.000) ; très rare(≤1/10.000), y compris cas isolés

a Observés lors d’une étude de pharmaco-épidémiologie sur les agonistesde la LHRH et les anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de laprostate. Le risque apparaissait être augmenté lorsque le dosage de 50 mg debicalutamide était utilisé en association avec des agonistes de la LHRH maispas lorsque le dosage de 150 mg de bicalutamide était utilisé enmonothérapie pour traiter le cancer de la prostate.

b Listé comme un effet indésirable suite à la revue des données aprèscommerci­alisation. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables de pneumopathie interstitielle notifiés dans lesétudes du programme EPC avec le dosage de 150 mg de bicalutamide lors de lapériode de traitement randomisé.

c Les anomalies hépatiques sont rarement sévères et ont souvent ététransitoires, disparaissant ou s’améliorant pendant la poursuite dutraitement ou après l’arrêt du traitement.

d Listé comme un effet indésirable suite à la revue des données aprèscommerci­alisation. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables d’insuffisance hépatique notifiés chez lespatients recevant un traitement par le dosage de 150 mg de bicalutamide dans lebras en ouvert des études du programme EPC.

e Suite aux conventions de codage utilisées dans les études du programmeEPC, les événements indésirables relatifs à une « sécheresse cutanée »ont été codés sous le terme COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus ofAdverse Reaction Terms) « éruption cutanée ». Aucun descripteur defréquence distinct ne peut par conséquent être déterminé pour le dosage de150 mg de bicalutamide, la même fréquence que pour le dosage de 50 mg debicalutamide est cependant présumée.

f La majorité des patients ayant reçu du bicalutamide 150 mg enmonothérapie ont eu des gynécomasties et/ou des douleurs mammaires. Dans lesétudes, ces symptômes ont été jugés sévères chez 5% des patients. Lagynécomastie peut ne pas disparaître spontanément à l’arrêt dutraitement, en particulier après un traitement prolongé

g Peuvent être atténuées par la castration concomitante.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a aucune expérience de surdosage chez l’homme. Il n’existe pasd’antidote spécifique, le traitement doit être symptomatique. La dialyse estinefficace étant donné que le bicalutamide est fortement lié aux protéineset n’est pas retrouvé sous forme inchangée dans les urines. Il convient demettre en œuvre un traitement symptomatique, y compris surveillance fréquentedes signes vitaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIANDROGENES, Code ATC : L02BB03.

(L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien, spécifique desrécepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activitéendocri­nienne.

Il induit une régression du cancer prostatique en bloquant, au niveau desrécepteurs, l'activité des androgènes.

Au plan clinique, l'arrêt du bicalutamide peut entraîner un syndrome deretrait chez certains patients.

Bicalutamide 150 mg a été étudié chez des patients présentant un cancerde la prostate non métastatique, localisé (T1 -T2, N0 ou NX, M0) ou localementavancé (T3-T4, tout N, M0; T1-T2, N+, M0). Il a fait l'objet d'une analysecombinée de 3 études contrôlées versus placebo, en double aveugle, portantsur 8113 patients. Dans ces études, Bicalutamide 150 mg a été donné entraitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à une prostatectomi­eradicale ou à une radiothérapie (principalement irradiation externe).A 9.7 ans de suivi médian, 36.6% des patients traités par bicalutamide et38.17% des patients traités par placebo ont montré une progression objectivede leur maladie (HR= 0.847 [0.788 ; 0.91], p=0,001), mais il n’existe pas dedifférence significative en termes de survie globale entre les deuxgroupes.

Une réduction du risque de progression de la maladie objective a étéobservée dans la plupart des groupes de patients atteints d’une maladie austade localement avancé, mais elle était plus prononcée chez les patients àhaut risque de progression de la maladie. Par conséquent, les clinicienspou­rraient décider que la stratégie médicale optimale pour un patient àrisque faible de progression de la maladie, en particulier en traitementadjuvant à une prostatectomie radicale, soit de différer le traitementhormonal à l'apparition des signes de progression de la maladie.

Les données de survie sans progression et de survie globale, basée sur laméthode de Kaplan Meier, pour des patients au stade localement avancé sontrésumées dans les tableaux ci-après :

Aucune différence en survie globale n’a été observée à 9.7 ans desuivi médian avec 31.4% de mortalité (HR=1.01; 95% IC 0,94 à 1,09).

Pour les patients au stade localisé traités par BICALUTAMIDE ARROW LAB, iln’existe pas de différence significative sur la survie sans progression nisur la survie globale. Une analyse en sous-groupe suggère une tendance à unediminution de la survie avec le bicalutamide par rapport au placebo dans lesous-groupe « stade localisé et abstention/sur­veillance », (HR=1,15 ; 95%IC 1,00 à 1,32). Sur la base de ces résultats, le rapport bénéfice/risqued’un traitement par BICALUTAMIDE ARROW LAB n’est donc pas positif chez lespatients atteints d’une maladie au stade localisé. (Cf. Rubrique 4.4).

Le bicalutamide est un racémique dont l'activité anti-androgène appartientpresque exclusivement à l'énantiomère ®.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le bicalutamide est bien absorbé, après administration orale. La prise denourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur labiodisponibilité.

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines plasmatiques et estessentiellement métabolisé par voie hépatique (oxydation etglycuroconju­gaison). Ses métabolites sont éliminés par voies rénale etbiliaire en proportions approximativement égales.

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement quel'énantiomère ®, dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environune semaine.

Après administration orale répétée (50 mg/jour), la concentration­plasmatique au plateau est de l'ordre de 9 µg/ml correspondant à uneconcentration environ 10 fois supérieure à celle obtenue après une priseunique. Au plateau plasmatique de concentration la forme ® représente 99 %des deux énantiomères circulants.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de bicalutamide R dans leliquide séminal des hommes recevant bicalutamide (150 mg/jour) était de4,9 microgram­mes/ml. La quantité de bicalutamide potentiellement délivréeau partenaire féminin pendant l'acte sexuel est faible et de l'ordre de0,3 microgram­mes/kg. Ceci est en dessous du seuil pouvant entraîner desmodifications chez les descendants d'animaux de laboratoire.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère ® ne sont pasmodifiés par l'âge, l'insuffisance rénale, et l'insuffisance hépatiquelégère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'éliminationest ralentie (voir rubriques 4.3 et 4.4 Précautions d'Emploi).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le bicalutamide est un anti-androgène puissant et un inducteur de l'enzymeoxydative mixte. Des modifications au niveau des organes cibles (incluant uneinduction du tissu tumoral), ont été observées en rapport avec cesactivités.

Cette induction enzymatique observée chez l'animal n'a pas été retrouvéechez l'homme. Aucune des observations précliniques n'a été considéréeper­tinente chez l'homme dans le traitement du cancer prostatique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, crospovidone, povidone, laurilsulfate de sodium,stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY blanc : lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171),hyprome­llose, macrogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100, 140, 200 ou 280 compriméssous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 283 2 4 : 5 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 377 284 9 2 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 377 285 5 3 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 377 286 1 4 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 377 287 8 2 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformée(PVC/PE/PVD­C/Aluminium).

· 34009 377 280 3 4 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 377 282 6 3 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 570 189 4 8 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 570 190 2 0 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 377 293 8 3 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 570 191 9 8 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 570 188 8 7 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 570 192 5 9 : 140 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 570 193 1 0 : 200 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 570 194 8 8 : 280 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

02/10/2006

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

23 septembre 2015

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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