BICALUTAMIDE EG 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BICALUTAMIDE EG 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bicalutamide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : 1 comprimé contient 60 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du cancer avancé de la prostate associé à un traitement par unanalogue de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) ou à unecastration chirurgicale (dose quotidienne : 50 mg de bicalutamide).

BICALUTAMIDE EG (dose quotidienne : 150 mg) est indiqué soit enmonothérapie, soit en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou àune radiothérapie chez des patients atteints de cancer de la prostatelocalement avancé présentant un risque élevé de progression de la maladie(voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes de sexe masculin, y compris les personnes âgées

Cancer avancé de la prostate

Un comprimé de 50 mg une fois par jour.

Le traitement par BICALUTAMIDE EG doit être débuté au moins 3 jours avantde commencer le traitement par un analogue de la LHRH ou en même temps que lacastration chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

Trois comprimés de 50 mg (150 mg) une fois par jour.

Les 150 mg de bicalutamide sont à prendre sans interruption pendant aumoins 2 ans ou jusqu'à la progression de la maladie.

Enfants et adolescents

Le bicalutamide n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisantsrénaux. Il n'y a pas de données sur l'utilisation du bicalutamide chez lespatients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique légère. Une accumulation accrue peut survenir chezles patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voirrubrique 4.4).

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec duliquide.

4.3. Contre-indications

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et les enfants (voirrubrique 4.6).

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les patients présentant desantécédents de toxicité hépatique associée à la prise de bicalutamide.

L'administration de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride concomitanteà la prise de bicalutamide est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'instauration du traitement doit se faire sous la supervision directe d'unspécialiste et les patients doivent ensuite être régulièrementsur­veillés.

Le bicalutamide est largement métabolisé dans le foie. Les résultats desrecherches laissent penser que l’élimination du bicalutamide est susceptibled’être ralentie chez les patients insuffisants hépatiques sévères et quece ralentissement pourrait entraîner une augmentation de l’accumulation dubicalutamide. En conséquence, le bicalutamide doit être utilisé avec prudencechez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée àsévère.

De rares atteintes hépatiques sévères ont été observées avec lebicalutamide dont certaines ont présentées une issue fatale (voir rubrique4.8). Le traitement par bicalutamide doit être arrêté en cas de changementssévères.

Des tests périodiques de la fonction hépatique sont justifiés pour mettreen évidence d’éventuels changements hépatiques. La majorité deschangements est attendue au cours des 6 premiers mois du traitement avec lebicalutamide.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommestraités par des agonistes de la LHRH. Ceci peut se traduire par un diabète ouune perte du contrôle de la glycémie chez les patients avec un diabètepré-existant. Il convient de surveiller la glycémie chez les patients recevantdu bicalutamide en association avec des agonistes de la LHRH.

Le bicalutamide a montré une activité inhibitrice du cytochrome P450 (CYP3A4). Une surveillance toute particulière devra être exercée en cas deco-administration avec les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Etant donné qu’il n’y a pas de données sur l’utilisation dubicalutamide chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de lacréatinine < 30 ml/min), le bicalutamide doit être utilisé avec prudencechez ces patients.

Il est recommandé de pratiquer une surveillance périodique de la fonctioncardiaque chez les patients présentant une cardiopathie.

Le traitement par suppression androgénique peut allongerl’inter­valle QT.

Chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risqued’allongement du QT et chez les patients recevant de manière concomitante desmédicaments pouvant allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lesmédecins doivent évaluer le rapport risque/bénéfice, y compris lapossibilité de torsade de pointes, avant d’instaurer un traitement parbicalutamide.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n'a été mise enévidence entre le bicalutamide et les analogues de la LHRH.

Des études in vitro ont montré que l'énantiomère ® du bicalutamide estun inhibiteur du CYP 3A4 avec des effets inhibiteurs moindres sur l'activitédes CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

Bien que les études cliniques utilisant l’antipyrine comme marqueur del’activité du cytochrome P450 (CYP) n’aient pas mis en évidenced’inte­ractions médicamenteuses potentielles avec le bicalutamide,l’au­gmentation de l’exposition moyenne au midazolam (ASC) peut allerjusqu’à 80 % après la co-administration de bicalutamide pendant 28 jours.Une telle augmentation peut avoir des répercussions cliniques pour lesmédicaments à marge thérapeutique étroite. Par conséquent, l’utilisation­concomitante de terfénadine, d’astémizole et de cisapride estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3) et la prudence s’impose en casd’administration concomitante de bicalutamide avec des molécules telles quela ciclosporine ou les inhibiteurs calciques. Il peut être nécessaire dediminuer la posologie de ces médicaments, notamment s’il y a des signesd’effet majoré ou indésirable. En association avec la ciclosporine, il estrecommandé de contrôler étroitement les concentrations plasmatiques etl’état clinique, au début ou à la fin du traitement par bicalutamide.

La prudence est de mise lors de l'administration de bicalutamide à despatients prenant des médicaments inhibant les processus d'oxydation dans lefoie, par exemple : la cimétidine ou le kétoconazole. Cela pourrait entraînerune élévation des concentrations plasmatiques de bicalutamide qui pourrait, enthéorie, conduire à une augmentation des effets indésirables.

Des études in vitro ont montré que le bicalutamide peut déloger lawarfarine, anticoagulant à base de coumarine, de son site de liaisonprotéique. Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement letemps de prothrombine si le bicalutamide est débuté chez des patients recevantdéjà des anticoagulants à base de coumarine.

Puisque le traitement par suppression androgénique peut allongerl’inter­valle QT, l’utilisation concomitante de bicalutamide avec desmédicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des médicaments capablesd’induire des torsades de pointes tels que les anti-arythmiques de classe IA(par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone,sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiqu­es,etc… doit être évaluée avec précaution (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et ne doit pas êtreadministré aux femmes enceintes ou allaitantes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Il faut cependant noter que des sensationsver­tigineuses ou une somnolence peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Toutpatient ressentant ces effets doit exercer son activité avec prudence.

4.8. Effets indésirables

Dans cette rubrique, les effets indésirables sont définis selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent : Anémie.

Très rare : Thrombopénie.

Peu fréquent : Réactions d’hypersensibilité, incluant angio-œdème eturticaire.

Fréquent : Diabète sucré, diminution de l’appétit.

Peu fréquent : Hyperglycémie, perte de poids.

Très fréquent : Diminution de la libido.

Fréquent : Dépression.

Très fréquent : Sensations vertigineuses.

Fréquent : Somnolence.

Peu fréquent : Insomnie.

Fréquent : Infarctus du myocarde (des cas d’issue fatale ont étérapportés)6, insuffisance cardiaque6.

Très rare : Angor, troubles de la conduction incluant un allongement desintervalles PR et QT, arythmies et modifications non spécifiques de l'ECG.

Très fréquent : Bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : Pneumopathie interstitielle4 (des cas d’issue fatale ontété rapportés), dyspnée.

Très fréquent : Douleurs abdominales, constipation, nausées.

Fréquent : Diarrhée, dyspepsie, flatulences.

Peu fréquent : Sécheresse buccale.

Rare : Vomissements.

Fréquent : Anomalies hépatiques (élévation des taux de transaminases,bi­lirubinémie, hépatomégalie, cholestase et ictère)1, hépatotoxicité.

Rare : Insuffisance hépatique sévère, insuffisance hépatique2,5 (des casd’issue fatale ont été rapportés).

Fréquent : Prurit, sécheresse cutanée, éruption cutanée, éruptionmaculo-papuleuse, sécrétion de sueur, hirsutisme/repousse des cheveux,alopécie.

Rare : Réaction de photosensibilité

Très fréquent : Hématurie.

Peu fréquent : Nycturie.

Très fréquent : Dysfonctionnement érectile, impuissance, hypersensibili­témammaire3, gynécomastie3.

Très fréquent : Asthénie, œdème (visage, extrémités, tronc).

Fréquent : Douleurs généralisées, douleurs pelviennes, frissons, douleursthora­ciques.

Peu fréquent : Céphalées, lombalgies, cervicalgies.

Fréquent : Prise de poids.

Fréquence indéterminée : Allongement de l’intervalle QT (voir rubriques4.4 et 4­.5).

1 Les modifications hépatiques sont rarement sévères et ont été souventtransi­toires, en se résolvant ou s’améliorant avec la poursuite dutraitement ou après l’arrêt de celui-ci (voir rubrique 4.4).

2 Une insuffisance hépatique apparaît rarement chez les patients traitésavec le bicalutamide, mais aucune relation de cause à effet n’a étéétablie avec certitude. Une surveillance régulière de la fonction hépatiquedoit être envisagée (voir également rubrique 4.4).

3 Peut être réduite par une castration concomitante.

4 Répertoriée comme effet indésirable après l’examen des données depharmacovigi­lance. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables de pneumopathie interstitielle rapportés pendantla période de traitement randomisé du bras 150 mg des études menées dans lecancer de la prostate à un stade précoce.

5 Répertoriée comme effet indésirable après l’examen des données depharmacovigi­lance. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables d’insuffisance hépatique rapportés chez lespatients recevant du bicalutamide en ouvert dans le bras 150 mg des étudesmenées dans le cancer de la prostate à un stade précoce.

6 Observé dans une étude de pharmaco-épidémiologie des agonistes de laLHRH et des anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de laprostate. Le risque semblait être majoré lorsque le bicalutamide 50 mg étaitutilisé en association avec des agonistes de la LHRH, mais aucune augmentationdu risque n’a été observée lorsque le bicalutamide 150 mg était utiliséen monothérapie dans le traitement du cancer de la prostate.

En outre, des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés dans lesétudes cliniques (comme effet indésirable possible du médicament selonl’avis des médecins investigateurs, avec une fréquence > 1 %) pendant letraitement par le bicalutamide en association avec un analogue de la LHRH. Iln’existe pas d’arguments pour une relation de causalité avec letraitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Le bicalutamide appartenant aux composés anilide, il existe un risquethéorique de développement d'une méthémoglobinémie. Uneméthémoglo­binémie a été observée chez l'animal suite à un surdosage. Enconséquence, un patient présentant une intoxication aiguë peut être atteintde cyanose. En l'absence d'antidote, le traitement devra êtresymptomatique.

En raison de la forte liaison du bicalutamide aux protéines plasmatiques, ladialyse n'est pas appropriée (le bicalutamide n'étant pas retrouvé inchangédans les urines). Un traitement symptomatique général, incluant unesurveillance fréquente des signes vitaux, est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antihormones et apparentés,An­tiandrogènes, code ATC : L02BB03.

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien spécifique desrécepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activitéendocri­nienne.

Il induit une régression du cancer de la prostate en bloquant l'activitédes androgènes au niveau de leurs récepteurs. Sur le plan clinique, l'arrêtdu bicalutamide peut entraîner un syndrome de retrait chez certainspatients.

Le bicalutamide est un racémique, et son activité anti-androgénique estportée presque exclusivement par l’énantiomère ®.

Le bicalutamide 150 mg a été étudié dans le traitement de patientsatteints de cancer de la prostate non métastasé, localisé (T1-T2, N0 ou NX,M0) ou localement avancé (T3-T4, tout N, M0 ; T1-T2, N+, M0), d'après uneanalyse combinée de 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo,chez 8 113 patients, dans lesquelles le bicalutamide était administré entraitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à une prostatectomi­eradicale ou une radiothérapie (irradiation externe principalement). A 7,4 ansde suivi médian, respectivement 27,4 %et 30,7 %de l'ensemble des patientsrecevant le bicalutamide et le placebo présentaient une progression objectivede la maladie.

Une réduction du risque de progression objective de la maladie a étéobservée dans la plupart des groupes de patients. Cette réduction étaitparticulière­ment manifeste dans les groupes présentant un risque élevé deprogression de la maladie. En conséquence, les cliniciens peuvent décider quela stratégie médicale optimale pour un patient à faible risque de progressionde la maladie, en particulier dans le cadre d'un traitement adjuvant faisantsuite à une prostatectomie radicale, peut consister à retarderl'hor­monothérapie jusqu'à l'apparition de signes de progression de lamaladie.

A 7,4 ans de suivi médian, aucune différence n'a été observée entermes de survie globale, avec 22,9 %de mortalité (RR = 0,99 ; IC à 95 % :0,91 à 1,09). Toutefois, des analyses exploratoires des sous-groupes ont misen lumière quelques tendances.

Les données relatives à la survie sans progression et à la survie globalechez les patients atteints de cancer localement avancé sont récapitulées dansles tableaux suivants :

Tableau 1 : Survie sans progression dans le cadre d'un cancer localementavancé, présentée par sous-groupe de traitement

Tableau 2 : Survie globale dans le cadre d'un cancer localement avancé,présentée par sous-groupe de traitement

Chez les patients atteints de cancer localisé recevant le bicalutamide enmonothérapie, aucune différence significative de la survie sans progressionn'a été observée. De plus, ces patients présentaient une tendance vers unediminution de la survie comparativement aux patients recevant le placebo (RR =1,16 ; IC à 95 % : 0,99 à 1,37). De ce fait, le profil bénéfice-risque del'utilisation du bicalutamide est jugé défavorable dans ce groupe depatients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le bicalutamide est bien absorbé après administration orale. La prise denourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur labiodisponibilité.

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement quel'énantiomère ®, dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environune semaine.

Après une administration à long terme du bicalutamide, le pic deconcentration plasmatique de l'énantiomère ® est environ 10 fois supérieurà celui obtenu après une prise unique de 50 mg de bicalutamide.

Une posologie de 50 mg de bicalutamide par jour entraîne une concentrationau plateau de l'énantiomère ® de 9 μg/ml et en raison de sa longuedemi-vie, le plateau de concentration est atteint après environ 1 mois detraitement.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère ® ne sont pasmodifiés par l'âge, l'insuffisance rénale et l'insuffisance hépatiquelégère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'élimination­plasmatique de l'énantiomère ® est ralentie.

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines plasmatiques (racémique à96 %, énantiomère ® > 99 %) et est essentiellement métabolisé par voiehépatique (oxydation et glucuroconjuga­ison). Ses métabolites sont éliminéspar les voies rénale et biliaire en proportions approximativement égales.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de l'énantiomère ® dansle liquide séminal des hommes recevant le bicalutamide (150 mg/jour) était de4,9 μg/ml. La quantité de bicalutamide potentiellement transmise à lapartenaire au cours d'un rapport sexuel est faible (environ 0,3 μg/kg). Cettequantité est inférieure au seuil susceptible de provoquer des changements chezla progéniture des animaux de laboratoire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le bicalutamide est un antagoniste des récepteurs aux androgènes chezl'animal d'expérimentation et chez l'Homme.

Son action pharmacologique secondaire principale est l’induction desoxydases à fonction mixte CYP450-dépendantes au niveau du foie. Il n’a pasété observé d’induction enzymatique chez l’Homme. Les modificationsob­servées au niveau des organes cibles chez l’animal sont clairement liéesà l’action pharmacologique principale et secondaire du bicalutamide. Ils’agit notamment de l’involution des tissus androgène-dépendants ; desadénomes folliculaires thyroïdiens, de l’hyperplasie hépatique et del’hyperplasie à cellules de Leydig et des néoplasies ou du cancer ; desperturbations de la différenciation sexuelle de la progéniture de sexemasculin ; de l’altération réversible de la fertilité chez les mâles. Lesétudes de génotoxicité n’ont pas révélé de potentiel mutagène pour lebicalutamide. Aucun des effets indésirables observés chez l’animal n’estconsidéré comme significatif pour le traitement des patients souffrant decancer avancé de la prostate.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/a­luminium ou PVC/PVDC/alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 880 0 0: 7 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 389 881 7 8: 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 389 882 3 9: 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 389 884 6 8: 15 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 376 115 9 6: 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 376 116 5 7: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 389 885 2 9: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 389 886 9 7: 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 389 887 5 8: 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 389 888 1 9: 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 389 889 8 7: 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 569 648 9 5: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 389 890 6 9: 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 891 2 0: 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 892 9 8: 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 893 5 9: 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 376 117 1 8: 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 376 118 8 6: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 894 1 0: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 895 8 8: 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 896 4 9: 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 897 0 0: 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 898 7 8: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 569 649 5 6: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

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