BICALUTAMIDE EVOLUGEN 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BICALUTAMIDE EVOLUGEN 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bicalutamide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de la prostate métastasé

Cancer de la prostate métastasé, en association à une castration médicaleou chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

Bicalutamide 50 mg est indiqué chez les patients atteints d'un cancer de laprostate localement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soiten traitement seul soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ouà la radiothérapie (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Cancer de la prostate métastasé

Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, un comprimé de 50 mg parjour, à commencer avec la castration médicale ou chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, trois comprimés de 50 mg parjour. Il est actuellement recommandé de traiter 5 ans.

En cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère, aucunajustement posologique n'est nécessaire. En cas d'insuffisance hépatiquemodérée à sévère, une accumulation peut être observée (voir rubriques4.3 et 4.4/Précautions d'Emploi).

4.3. Contre-indications

· Femmes.

· Enfants.

· Patients ayant manifesté une réaction d'hypersensibilité aubicalutamide.

· Antécédent d'atteinte hépatique liée à la prise de bicalutamide.

· Insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un contrôle des transaminases doit être pratiqué avant la mise en route dutraitement. Le malade sera informé de la nécessité d'avertir immédiatementle médecin traitant en cas d'apparition de symptômes ou de signes pouvantfaire suspecter une atteinte hépatique (voir rubrique 4.4/Précaution­sd'emploi).

Ce contrôle devra être répété périodiquement lors des bilans decontrôle ultérieurs. Une élévation de l'activité sérique des transaminasesau delà de 3 fois la limite supérieure de la normale doit faire arrêter letraitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au lactose.

En cas de signes cliniques faisant suspecter une hépatite (nausées ouvomissements, douleurs abdominales, ictère ou urines foncées, prurit,asthénie, anorexie), il est recommandé de faire doser immédiatement lestransaminases. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois lalimite supérieure de la normale doit faire définitivement interrompre letraitement.

Le bicalutamide est essentiellement métabolisé par le foie. Sonélimination est ralentie en cas d'insuffisance hépatique sévère. Enconséquence, il est recommandé d'utiliser le bicalutamide avec précaution encas d'insuffisance hépatique modérée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études in vitro ont montré que l'énantiomère ® du bicalutamideétait un inhibiteur du cytochrome CYP 3A4 et à un degré moindre descytochromes CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

+ Anticoagulants de type coumarinique:

En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques, une interaction detype compétitif a été observée in vitro avec la warfarine.

Il est recommandé de contrôler régulièrement les tests de coagulation etde réduire, le cas échéant, la posologie de l'anticoagulant lors dutraitement par bicalutamide.

4.6. Grossesse et allaitement

Ce médicament est contre-indiqué chez la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'est pas attendu d'impact de ce médicament sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Effets observés au cours du traitement chez les patients atteints d'uncancer de la prostate localement avancé, à haut risque de progression de lamaladie, soit en traitement seul, soit en traitement adjuvant à laprostatectomie radicale ou à la radiothérapie.

Les propriétés pharmacologiques du bicalutamide sont responsables decertains effets indésirables observés. Parmi ceux-ci:

· Très fréquemment (> 10%) Gynécomastie et sensibilité mammaire: lamajorité des patients ayant reçu du bicalutamide (150 mg/jour) a étéconcernée par ce problème. L'expérience clinique montre que ces effets ontété jugés sévères chez 5% des patients. La gynécomastie peut à l'arrêtdu traitement se maintenir chez certains patients en particulier après untraitement prolongé.

· Fréquemment (> 1%) Bouffées de chaleur, prurit, asthénie, alopécie,repousse des cheveux, sécheresse cutanée, baisse de la libido, impuissance etprise de poids.

Autres effets

· Fréquemment (> 1%) Nausées.

· Peu Fréquemment (< 1%) Douleurs abdominales, dépression, dyspepsie ethématurie.

Effets observés au cours du traitement du cancer de la prostatemétastasé

· En rapport avec les propriétés pharmacologiques:

o bouffées de chaleur, prurit,

o sensibilité mammaire et gynécomastie qui peuvent être réduites du faitde la castration associée,

o asthénie, diarrhées, nausées et vomissements.

· Lors du traitement par l'association bicalutamide – analogue de laLHRH, les effets suivants ont été observés dans les études cliniques (dansplus de 1 % des cas) sans qu'une relation de cause à effet n'ait pu êtreétablie sachant que certains de ces effets sont habituellement observés chezles sujets âgés:

o tractus digestif (anorexie, bouche sèche, dyspepsie, flatulences,con­stipation),

o système nerveux central (insomnie, somnolence, vertige, baisse de lalibido),

o système respiratoire (dyspnée),

o appareil uro-génital (impuissance, nycturie),

o cutané (alopécie, éruption, sueurs),

o nutritionnel et métabolique (hyperglycémie, oedème périphérique, gainou perte de poids),

o autres: douleurs notamment abdominales, thoraciques, pelviennes etcéphalées.

· Des augmentations des transaminases ont été très rarement rapportées.Né­anmoins, quelques cas de formes ictériques et d'hépatites sévères ontété notifiés (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. En l'absenced'an­tidote, le traitement devra être symptomatique. En raison de la forteliaison du bicalutamide aux protéines plasmatiques et de son métabolisme, ladialyse n'est pas appropriée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTIANDROGENES, Code ATC: L02BB03.

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien, spécifique desrécepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activitéendocri­nienne.

Il induit une régression du cancer prostatique en bloquant, au niveau desrécepteurs, l'activité des androgènes. Au plan clinique, l'arrêt dubicalutamide peut entraîner un syndrome de retrait chez certains patients.

Bicalutamide 150 mg a été étudié chez des patients présentant un cancerde la prostate non métastatique, localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) ou localementavancé (T3-T4, tout N, M0; T1-T2, N+, M0). Il a fait l'objet d'une analysecombinée de 3 études contrôlées versus placebo, en double aveugle, portantsur 8113 patients. Dans ces études, Bicalutamide 150 mg a été donné entraitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à une prostatectomi­eradicale ou à une radiothérapie (principalement irradiation externe).A 7,4 ans de suivi médian, 27,4% des patients traités par Bicalutamide et30,7% des patients traités par placebo ont montré une progression objective deleur maladie.

Une réduction du risque de progression de la maladie objective a étéobservée dans la plupart des groupes de patients mais elle était plusprononcée chez les patients à haut risque de progression de la maladie. Parconséquent, les cliniciens pourraient décider que la stratégie médicaleoptimale pour un patient à risque faible de progression de la maladie, enparticulier en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale, soit dedifférer le traitement hormonal à l'apparition des signes de progression de lamaladie. Aucune différence en survie globale n'a été observée à 7,4 ans desuivi médian avec 22,9% de mortalité (HR=0,99; 95% IC 0,91 à 1,09).Cependant des tendances sont visibles dans les analyses exploratoires desous-groupes.

Les données de survie sans progression et de survie globale des patients austade localement avancé sont résumées dans les tableaux ci-après:

Tableau 1: Survie sans progression au stade localement avancé en fonction dutraitement.

Tableau 2: Survie globale au stade localement avancé en fonction dutraitement.

Pour les patients au stade localisé traités par bicalutamide seul, iln'existe pas de différence significative sur la survie sans progression. Chezces patients, il existe également une tendance à une diminution de la survieen comparaison aux patients traités par placebo (HR=1,16; 95% IC 0,99 à1,37). Sur la base de ces résultats, le rapport bénéfice/risque d'untraitement par bicalutamide n'est pas considéré comme favorable dans ce groupede patients.

Le bicalutamide est un racémique dont l'activité anti-androgène appartientpresque exclusivement à l'énantiomère ®.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le bicalutamide est bien absorbé, après administration orale. La prise denourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur labiodisponibilité.

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement quel'énantiomère ®, dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environune semaine.

Après administration orale répétée (50 mg/jour), la concentration­plasmatique au plateau est de l'ordre de 9 µg/ml correspondant à uneconcentration environ 10 fois supérieure à celle obtenue après une priseunique. Au plateau plasmatique de concentration la forme ® représente 99 %des deux énantiomères circulants.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère ® ne sont pasmodifiés par l'âge, l'insuffisance rénale, et l'insuffisance hépatiquelégère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'éliminationest ralentie (voir rubriques 4.3 et 4.4/Précautions d'Emploi).

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines plasmatiques et estessentiellement métabolisé par voie hépatique (oxydation etglycuroconju­guaison). Ses métabolites sont éliminés par voies rénale etbiliaire en proportions approximativement égales.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de bicalutamide R dans leliquide séminal des hommes recevant bicalutamide (150 mg/jour) était de4,9 microgram­mes/ml. La quantité de bicalutamide potentiellement délivréeau partenaire féminin pendant l'acte sexuel est faible et de l'ordre de0,3 microgram­mes/kg. Ceci est en dessous du seuil pouvant entraîner desmodifications chez les descendants d'animaux de laboratoire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal:

Le bicalutamide est un anti-androgène puissant et un inducteur de l'enzymeoxydative mixte. Des modifications des organes cibles (incluant une induction dutissu tumoral), ont été observés en rapport avec ces activités.

Chez l'homme:

Cette induction enzymatique observée chez l'animal n'a pas été retrouvéechez l'homme. Aucune des observations précliniques n'a été considéréeper­tinente chez l'homme dans le traitement du cancer prostatique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, crospovidone, povidone, laurilsulfate de sodium,stéarate de magnésium.

Pelliculage: OPADRY blanc: lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171),hyprome­llose, macrogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 ou280 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON

ZI D'AUNEUIL

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 393 178–5 ou 34009 393 178 5 4: 5 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 393 179–1 ou 34009 393 179 1 5: 7 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 393 181–6 ou 34009 393 181 6 5: 10 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 393 182–2 ou 34009 393 182 2 6: 14 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 393 183–9 ou 34009 393 183 9 4: 20 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 393 184–5 ou 34009 393 184 5 5: 28 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 393 185–1 ou 34009 393 185 1 6: 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 574 866–0 ou 34009 574 866 0 0: 40 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 574 867–7 ou 34009 574 867 7 8: 50 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 574 868–3 ou 34009 574 868 3 9: 56 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 574 870–8 ou 34009 574 870 8 9: 80 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 574 871–4 ou 34009 574 871 4 0: 84 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 574 872–0 ou 34009 574 872 0 1: 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 574 873–7 ou 34009 574 873 7 9: 98 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 574 874–3 ou 34009 574 874 3 0: 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 574 876–6 ou 34009 574 876 6 9: 140 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 574 877–2 ou 34009 574 877 2 0: 200 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 574 878–9 ou 34009 574 878 9 8: 280 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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