BICALUTAMIDE ISOMED 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BICALUTAMIDE ISOMED 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bicalutamide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient: chaque comprimé contient 59,00 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, gravé « BCM 50 » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de la prostate métastasé

Cancer de la prostate métastasé, en association à une castration médicaleou chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

BICALUTAMIDE ISOMED est indiqué chez les patients atteints d'un cancer de laprostate localement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soiten traitement seul soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ouà la radiothérapie (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Cancer de la prostate métastasé

Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, un comprimé de 50 mg parjour, à commencer avec la castration médicale ou chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, trois comprimés de 50 mg parjour. Il est actuellement recommandé de traiter 5 ans.

En cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère, aucunajustement posologique n'est nécessaire. En cas d'insuffisance hépatiquemodérée à sévère, une accumulation peut être observée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.3. Contre-indications

· Femmes.

· Enfants.

· Patients ayant manifesté une réaction d'hypersensibilité aubicalutamide.

· Antécédent d'atteinte hépatique liée à la prise de bicalutamide.

· Insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un contrôle des transaminases doit être pratiqué avant la mise en route dutraitement. Le malade sera informé de la nécessité d'avertir immédiatementle médecin traitant en cas d'apparition de symptômes ou de signes pouvantfaire suspecter une atteinte hépatique (voir rubrique 4.4/Précaution­sd'emploi).

Ce contrôle devra être répété périodiquement lors des bilans decontrôle ultérieurs. Une élévation de l'activité sérique des transaminasesau delà de 3 fois la limite supérieure de la normale doit faire arrêter letraitement.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué encas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou de déficit en lactase.

En cas de signes cliniques faisant suspecter une hépatite (nausées ouvomissements, douleurs abdominales, ictère ou urines foncées, prurit,asthénie, anorexie), il est recommandé de faire doser immédiatement lestransaminases. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois lalimite supérieure de la normale doit faire définitivement interrompre letraitement.

Le bicalutamide est essentiellement métabolisé par le foie. Sonélimination est ralentie en cas d'insuffisance hépatique sévère. Enconséquence, il est recommandé d'utiliser le bicalutamide avec précaution encas d'insuffisance hépatique modérée.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études in vitro ont montré que l'énantiomère ® du bicalutamideétait un inhibiteur du cytochrome CYP3A4 et à un degré moindre descytochromes CYP2C9, 2C19 et 2D6.

+ Anticoagulants de type coumarinique:

En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques, une interaction detype compétitif a été observée in vitro avec la warfarine.

Il est recommandé de contrôler régulièrement les tests de coagulation etde réduire, le cas échéant, la posologie de l'anticoagulant lors dutraitement par bicalutamide.

4.6. Grossesse et allaitement

Ce médicament est contre-indiqué chez la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'est pas attendu d'impact de ce médicament sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Effets observés au cours du traitement chez les patients atteints d'uncancer de la prostate localement avancé, à haut risque de progression de lamaladie, soit en traitement seul, soit en traitement adjuvant à laprostatectomie radicale ou à la radiothérapie.

Les propriétés pharmacologiques du bicalutamide sont responsables decertains effets indésirables observés.

Parmi ceux-ci:

· Très fréquemment (> 10 %) Gynécomastie et sensibilité mammaire: lamajorité des patients ayant reçu du bicalutamide (150 mg/jour) a étéconcernée par ce problème. L'expérience clinique montre que ces effets ontété jugés sévères chez 5 % des patients. La gynécomastie peut à l'arrêtdu traitement se maintenir chez certains patients en particulier après untraitement prolongé.

· Fréquemment (> 1 %) Bouffées de chaleur, prurit, asthénie,alopécie, repousse des cheveux, sécheresse cutanée, baisse de la libido,impuissance et prise de poids.

Autres effets

· Fréquemment (> 1 %) Nausées.

· Peu Fréquemment (< 1 %) Douleurs abdominales, dépression, dyspepsieet hématurie.

Effets observés au cours du traitement du cancer de la prostatemétastasé

· En rapport avec les propriétés pharmacologiques:

o bouffées de chaleur, prurit,

o sensibilité mammaire et gynécomastie qui peuvent être réduites du faitde la castration associée,

o asthénie, diarrhées, nausées et vomissements.

· Lors du traitement par l'association bicalutamide – analogue de laLHRH, les effets suivants ont été observés dans les études cliniques (dansplus de 1 % des cas) sans qu'une relation de cause à effet n'ait pu êtreétablie sachant que certains de ces effets sont habituellement observés chezles sujets âgés:

o tractus digestif (anorexie, bouche sèche, dyspepsie, flatulences,con­stipation),

o système nerveux central (insomnie, somnolence, vertige, baisse de lalibido),

o système respiratoire (dyspnée),

o appareil uro-génital (impuissance, nycturie),

o cutané (alopécie, éruption, sueurs),

o nutritionnel et métabolique (hyperglycémie, œdème périphérique, gainou perte de poids),

o autres: douleurs notamment abdominales, thoraciques, pelviennes etcéphalées.

· Des augmentations des transaminases ont été très rarement rapportées.Né­anmoins, quelques cas de formes ictériques et d'hépatites sévères ontété notifiés (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. En l'absenced'an­tidote, le traitement devra être symptomatique. En raison de la forteliaison du bicalutamide aux protéines plasmatiques et de son métabolisme, ladialyse n'est pas appropriée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTIANDROGENES, Code ATC: L02BB03.

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien, spécifique desrécepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activitéendocri­nienne.

Il induit une régression du cancer prostatique en bloquant, au niveau desrécepteurs, l'activité des androgènes.

Au plan clinique, l'arrêt du bicalutamide peut entraîner un syndrome deretrait chez certains patients.

Le bicalutamide 150 mg a été étudié chez des patients présentant uncancer de la prostate non métastatique, localisé (T1 -T2, N0 ou NX, M0) oulocalement avancé (T3-T4, tout N, M0; T1-T2, N+, M0). Il a fait l'objet d'uneanalyse combinée de 3 études contrôlées versus placebo, en double aveugle,portant sur 8113 patients. Dans ces études, le bicalutamide 150 mg a étédonné en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à uneprostatectomie radicale ou à une radiothérapie (principalement irradiationex­terne). A 7,4 ans de suivi médian, 27,4 % des patients traités par lebicalutamide et 30,7 % des patients traités par placebo ont montré uneprogression objective de leur maladie.

Une réduction du risque de progression de la maladie objective a étéobservée dans la plupart des groupes de patients mais elle était plusprononcée chez les patients à haut risque de progression de la maladie. Parconséquent, les cliniciens pourraient décider que la stratégie médicaleoptimale pour un patient à risque faible de progression de la maladie, enparticulier en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale, soit dedifférer le traitement hormonal à l'apparition des signes de progression de lamaladie.

Aucune différence en survie globale n'a été observée à 7,4 ans de suivimédian avec 22,9 % de mortalité (HR=0,99; 95 % IC 0,91 à 1,09). Cependantdes tendances sont visibles dans les analyses exploratoires de sous-groupes.

Les données de survie sans progression et de survie globale des patients austade localement avancé sont résumées dans les tableaux ci-après:

Tableau 1: Survie sans progression au stade localement avancé en fonction dutraitement.

Tableau 2: Survie globale au stade localement avancé en fonction dutraitement.

Pour les patients au stade localisé traités par le bicalutamide seul, iln'existe pas de différence significative sur la survie sans progression. Chezces patients, il existe également une tendance à une diminution de la survieen comparaison aux patients traités par placebo (HR=1,16; 95 % IC 0,99 à1,37). Sur la base de ces résultats, le rapport bénéfice/risque d'untraitement par le bicalutamide n'est pas considéré comme favorable dans cegroupe de patients.

Le bicalutamide est un racémique dont l'activité anti-androgène appartientpresque exclusivement à l'énantiomère ®.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le bicalutamide est bien absorbé, après administration orale. La prise denourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur labiodisponibilité.

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement quel'énantiomère ®, dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environune semaine.

Après administration orale répétée (50 mg/jour), la concentration­plasmatique au plateau est de l'ordre de 9 µg/ml correspondant à uneconcentration environ 10 fois supérieure à celle obtenue après une priseunique. Au plateau plasmatique de concentration la forme ® représente 99 %des deux énantiomères circulants.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère ® ne sont pasmodifiés par l'âge, l'insuffisance rénale, et l'insuffisance hépatiquelégère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'éliminationest ralentie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines plasmatiques et estessentiellement métabolisé par voie hépatique (oxydation etglycuroconju­gaison). Ses métabolites sont éliminés par voies rénale etbiliaire en proportions approximativement égales.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de bicalutamide R dans leliquide séminal des hommes recevant du bicalutamide (150 mg/jour) était de4,9 microgram­mes/ml. La quantité de bicalutamide potentiellement délivréeau partenaire féminin pendant l'acte sexuel est faible et de l'ordre de0,3 microgram­mes/kg. Ceci est en dessous du seuil pouvant entraîner desmodifications chez les descendants d'animaux de laboratoire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal:

Le bicalutamide est un anti-androgène puissant et un inducteur de l'enzymeoxydative mixte. Des modifications des organes cibles (incluant une induction dutissu tumoral), ont été observés en rapport avec ces activités.

Chez l'homme:

Cette induction enzymatique observée chez l'animal n'a pas été retrouvéechez l'homme. Aucune des observations précliniques n'a été considéréeper­tinente chez l'homme dans le traitement du cancer prostatique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, crospovidone, povidone, laurilsulfate de sodium,stéarate de magnésium.

Pelliculage: lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), hypromellose,ma­crogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 498 925–5 ou 34009 498 925 5 6: 10 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 498 926–1 ou 34009 498 926 1 7: 14 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 498 928–4 ou 34009 498 928 4 6: 28 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 498 929–0 ou 34009 498 929 0 7: 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 578 951–2 ou 34009 578 951 2 9: 50 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 578 952–9 ou 34009 578 952 9 7: 60 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 578 953–5 ou 34009 578 953 5 8: 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 578 954–1 ou 34009 578 954 1 9: 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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