BICALUTAMIDE SANDOZ 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BICALUTAMIDE SANDOZ 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bicalutamide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............50,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 57 mgde lactose et 0,0154 mmol (0,3528 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc et rond, d’environ 7 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du cancer de la prostate avancée, en association avec un analoguede la LH-RH (hormone de libération de l'hormone lutéinisante) ou unecastration chirurgicale.

Le bicalutamide à la dose de 150 mg est indiqué chez les patients atteintsd'un cancer de la prostate localement avancé, à haut risque de progression dela maladie, soit en traitement seul soit en traitement adjuvant à laprostatectomie radicale ou à la radiothérapie (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hommes adultes, y compris sujets âgés : un comprimé (50 mg) une fois parjour, pendant ou en dehors des repas. Le traitement par le bicalutamide peutêtre entrepris soit 3 jours avant soit au début du traitement par l'analoguede la LH-RH ou en même temps que la castration chirurgicale.

Insuffisance rénale : il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en casd'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique : il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en casd'insuffisance hépatique légère. L'accumulation peut être accentuée en casd'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé : trois comprimés (150 mg)par jour, pendant ou en dehors des repas. Il est actuellement recommandé depoursuivre le traitement pendant au moins 2 ans ou jusqu’à progression de lamaladie.

Insuffisance rénale : il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en casd'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique : il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en casd'insuffisance hépatique légère. L'accumulation peut être accentuée en casd'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et les enfants (voirrubrique 4.6).

L’administration concomitante de terfénadine, astémizole ou cisaprideavec le bicalutamide est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le bicalutamide est largement métabolisé dans le foie. Des donnéesindiquent que son élimination peut être ralentie en cas d'insuffisance­hépatique sévère, ce qui pourrait provoquer une augmentation del'accumulation du bicalutamide. Il faut donc utiliser ce produit avec prudenceen cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère et envisager unesurveillance régulière de la fonction hépatique en raison de la possibilitéd'al­térations hépatiques. La plupart des modifications surviennent au coursdes 6 premiers mois du traitement par le bicalutamide.

Dans de rares cas, des perturbations hépatiques sévères et uneinsuffisance hépatique ont été observées sous traitement par le bicalutamideet des cas d’issue fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Il fautarrêter le traitement si les anomalies sont sévères.

Il est établi que le bicalutamide inhibe le cytochrome P450 (isoenzyme CYP3A4) ; il faut donc être prudent lors de l'administration concomitante demédicaments essentiellement métabolisés par l'isoenzyme CYP 3A4 (voirrubriques 4.3 et 4.5).

Le traitement anti-androgène peut causer des changements morphologiques auniveau des spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicalutamide sur lamorphologie du sperme n’ait pas été évalué et qu’aucun changement de cetype n’ait été reporté chez les patients qui ont reçu du bicalutamide, lespatients et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception adaptéependant le traitement par bicalutamide et pendant 130 jours après arrêt.

La potentialisation des effets des anticoagulants coumariniques chez lespatients recevant simultanément du bicalutamide peut entraîner uneaugmentation du temps de prothrombine (PT) et de l’INR (International­Normalised ratio). Certains cas ont été associés à une augmentation durisque de saignement. Une surveillance rapprochée du PT/INR est par conséquentrecom­mandée et un ajustement de la dose d’anticoagulant doit être envisagé(voir rubriques 4.5 et 4.8).

Le traitement par suppression androgénique peut allonger l'intervalle QT.Pour les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risquesd’allon­gement de l’intervalle QT, et pour les patients recevant desmédicaments pouvant allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lesmédecins doivent évaluer le rapport bénéfice risque en prenant en compte lerisque de torsade de pointes avant d’initier BICALUTAMIDE SANDOZ.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommesrecevant des agonistes de la LH-RH. Cela se manifeste par des signes tels quediabète ou perte du contrôle de la glycémie chez les patients souffrantdéjà de diabète. Une surveillance de la glycémie doit donc être envisagéechez les patients recevant du bicalutamide en association avec des agonistes dela LH-RH.

Chez les patients montrant une progression réelle de la maladie avec uneélévation du PSA, le traitement par le bicalutamide doit être arrêté.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubleshérédi­taires rares tels qu'intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pasprendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Rien n'indique l'existence d'interactions pharmacodynamiques oupharmacociné­tiques entre le bicalutamide et les analogues de la LH-RH.

Des études menées in vitro montrent que le R-bicalutamide est un inhibiteurdu CYP 3A4 et exerce des effets inhibiteurs moins marqués sur les CYP 2C9, 2C19et 2D6.

Bien que les études cliniques menées avec l'antipyrine comme marqueur del'activité du cytochrome P450 (CYP) n'aient pas montré de potentield'in­teraction médicamenteuse avec le bicalutamide, l'exposition moyenne aumidazolam (évaluée par l'AUC) a augmenté de 80 % lors de l'administrati­onsimultanée de bicalutamide pendant 28 jours. Pour les médicaments dont lamarge thérapeutique est étroite, une telle augmentation pourrait avoir desconséquences importantes. Ainsi, l'administration concomitante de bicalutamideet de médicaments tels que terfénadine, astémizole, cisapride estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3) et il faut être prudent lors de lacoadministration avec des composants tels que la ciclosporine et les inhibiteurscal­ciques. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments, enparticulier s'il y a des signes d'accentuation de l'effet ou des effetsindésirables. Pour la ciclosporine, il est recommandé de surveillerétro­itement les concentrations plasmatiques et l'état clinique aprèsl'instauration ou l'arrêt d'un traitement par le bicalutamide.

Il faut être prudent lors de la prescription simultanée de bicalutamide etd'autres médicaments susceptibles d'inhiber l'oxydation médicamenteuse, telsque la cimétidine et le kétoconazole. En théorie, il pourrait en résulterune augmentation des concentrations plasmatiques de bicalutamide, ce quipourrait théoriquement en accentuer les effets indésirables.

Des cas d’augmentation de l’effet de la warfarine et d’autresantico­agulants coumariniques administrés concomitamment avec le bicalutamideont été rapportés.

Puisque le traitement par suppression androgénique peut allongerl'inter­valle QT, l'utilisation concomitante de bicalutamide avec desmédicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou des médicaments capablesd'induire des torsades de pointes tels que les anti-arythmiques de classe IA(par exemple quinidine, disopyramide) ou classe III (par exemple amiodarone,sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiqu­es,etc. doivent être évalués avec précaution (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le bicalutamide est contre-indiqué chez la femme et ne doit pas êtreutilisé chez la femme enceinte.

Le bicalutamide est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Une altération réversible de la fertilité masculine a été observée dansdes études chez les animaux (voir rubrique 5.3). On peut supposer qu’ilexiste une période de baisse de la fertilité ou d’infertilité chezl’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'est pas attendu d'impact de ce médicament sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, étant donné que le traitement provoque parfois des sensationsver­tigineuses ou une somnolence, les patients affectés par ces effetsindésirables doivent être prudents.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des réactions indésirables est définie comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

1 Observés dans une étude pharmaco-épidémiologie des agonistes de laLH-RH et des anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de laprostate. Le risque semble être augmenté lorsque le bicalutamide 50 mg estutilisé en association avec des agonistes de la LH-RH, mais aucune augmentationdu risque n’a été mise en évidence lorsque le bicalutamide à la dose de150 mg est utilisé en monothérapie pour traiter le cancer de la prostate.

2 Inscrite comme un effet indésirable suite à l'étude des données depost-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir del'incidence des effets indésirables de pneumonie interstitielle diffuserapportés pendant le traitement randomisé par le bicalutamide à la dose de150 mg lors des études du cancer de la prostate au stade précoce.

3 Les anomalies hépatiques sont rarement sévères et ont souvent ététransitoires, disparaissant ou s'améliorant pendant la poursuite du traitementou après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

4 Inscrite comme un effet indésirable suite à l'étude des données depost-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir del'incidence des effets indésirables d’insuffisance hépatique rapportés chezles patients traités par le bicalutamide 150 mg dans le bras de l’étudeouverte avec le bicalutamide lors des études du cancer de la prostate au stadeprécoce.

5 En raison des conventions de codage utilisées dans les études du cancerde la prostate au stade précoce, les effets indésirables « sécheresse de lapeau » ont été codifiés par « éruptions cutanées » selon les termesstandards du thésaurus des effets indésirables (COSTART). La fréquence de ceseffets indésirables lors du traitement par le bicalutamide 150 mg ne peutêtre déterminée. Cependant, elle correspond à la même fréquence qu’avecle traitement par le bicalutamide 50 mg.

6 La plupart des patients traités avec du bicalutamide à la dose de150 mg en monothérapie ont présenté une gynécomastie et/ou une douleur dela poitrine. Au cours des essais cliniques, ces symptômes ont étéconsidérés comme graves dans 5 % des cas. La gynécomastie peut ne pasdisparaître spontanément à l'arrêt du traitement, en particulier après untraitement prolongé.

7 Ce phénomène peut être atténué par une castration concomitante.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été signalé chez l'homme. Il n'existe pasd'antidote spécifique, le traitement est symptomatique. La dialyse estinefficace étant donné que le bicalutamide est fortement lié aux protéineset n'est pas retrouvé sous forme inchangée dans les urines. Il convient demettre en œuvre des mesures générales de soutien, y compris surveillancefré­quente des signes vitaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTES HORMONAUX ET MOLECULESAPPA­RENTEES, ANTI-ANDROGENES, code ATC : L02BB03.

Mécanisme d’action

Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien, dénué d'autreactivité endocrinienne. Il se lie aux récepteurs des androgènes sans activerl'expression génique et il inhibe ainsi la stimulation androgénique. Cetteinhibition provoque une régression des tumeurs prostatiques. Chez certainspatients, l'arrêt du traitement par le bicalutamide peut provoquer un syndromede sevrage de l'anti-androgène.

Le bicalutamide est un racémique. Son activité anti-androgénique estpresque exclusivement exercée par l'énantiomère ®.

Efficacité clinique et sécurité

Le bicalutamide à la dose de 150 mg a été étudié dans le traitement despatients présentant un cancer de la prostate non métastasé, localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3-T4, tout stade N, M0 ; T1 -T2, N+,M0) par l'analyse combinée des résultats de trois études cliniques en doubleaveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 8113 patients, au coursdesquelles le produit a été administré en traitement hormonal immédiat ou entraitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie(prin­cipalement irradiation externe). Après un suivi d'une durée moyenne de7,4 ans, 27,4 % des patients traités par bicalutamide et 30,7 % des patientsayant reçu le placebo ont présenté des signes objectifs d'évolution de lamaladie.

Une réduction du risque d'évolution objective de la maladie a étéobservée dans la plupart des groupes de patients mais elle a été plusprononcée chez les patients à haut risque d'évolution de la maladie. Parconséquent, les cliniciens pourraient décider que la stratégie thérapeutique­optimale pour les patients qui présentent un risque faible de progression de lamaladie, en particulier en traitement adjuvant à une prostatectomie totale,peut consister à différer le traitement hormonal à l'apparition de signesd'évolution de la maladie.

Concernant la survie globale, aucune différence n'a été observée à7,4 ans de suivi médian avec 22,9 % de mortalité (HR = 0,99 ; 95 %,intervalle de confiance : 0,91 à 1,09). Cependant, certaines tendancesétaient visibles dans les analyses exploratoires de sous-groupes.

Les données de survie sans évolution et de survie globale des patients austade localement avancé sont résumées dans les tableaux ci-après :

Tableau 1

Survie sans progression au stade localement avancé de la maladie en fonctiondu traitement.

Tableau 2

Survie globale au stade localement avancé de la maladie en fonction dutraitement

Chez les patients présentant un cancer localisé, recevant du bicalutamideseul, il n'a pas été observé de différence significative concernant lasurvie sans évolution. Chez ces patients, il a été aussi observé unetendance à la réduction de la survie en comparaison aux patients recevant leplacebo. (R = 1,16, IC 95 % 0,99 à 1,37). Le rapport bénéfice-risque d'untraitement par bicalutamide n'est donc pas favorable chez ce groupe depatients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le bicalutamide est bien résorbé après administration orale. Rienn'indique un effet cliniquement notable des aliments sur labiodisponibilité.

L'énantiomère (S) est éliminé plus rapidement que l'énantiomère ® ; lademi-vie d'élimination plasmatique de ce dernier est d'environ 1 semaine.

Lors de l'administration quotidienne de bicalutamide, les concentration­splasmatiques d'énantiomère ® sont multipliées par environ 10 en raison dela longue demi-vie de cet énantiomère.

A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de l'énantiomère® sont d'environ 9 µg/ml pendant un traitement par 50 mg de bicalutamide unefois par jour. A l'état d'équilibre, l'énantiomère R, qui est le principalprincipe actif, représente 99 % des énantiomères totaux circulants.

La pharmacocinétique de l'énantiomère ® n'est affectée ni par l'âge, nipar l'insuffisance rénale, ni par l'insuffisance hépatique légère àmodérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'énantiomère ® estéliminé plus lentement du plasma.

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines (racémate : 96 %,R-bicalutamide 99,6 %) et largement métabolisé (par oxydation etglucuronidation) : ses métabolites sont éliminés en proportions à peu prèségales par voie rénale et biliaire. Après l'excrétion biliaire, lesglucuronides sont hydrolysés. Dans les urines, on ne trouve que très peu debicalutamide métabolisé.

Lors d'un essai clinique, la concentration moyenne de l'énantiomère ® dansle sperme d'hommes traités avec 150 mg de bicalutamide a été de4,9 microgram­mes/ml. La quantité de bicalutamide pouvant être transmise àune partenaire durant un rapport sexuel est faible et est équivalente à0,3 microgram­mes/kg. Cette valeur est en-dessous de la dose nécessaire pourprovoquer des modifications dans la descendance chez l'animal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, le bicalutamide est un puissant anti-androgène et uninducteur des enzymes oxydases à fonction mixte. Les modifications des organescibles, y compris induction tumorale, constatées chez l'animal sont liées àces activités.

L’induction enzymatique n'a pas été observée chez l’Homme et aucun deces résultats n'est considéré comme pertinent.

L’atrophie des tubules séminifères des testicules est un effet de classeattendu avec les anti-androgènes et a été observée pour toutes les espècesétudiées. Chez le rat, après 6 mois d’administration de bicalutamide àdes doses pertinentes chez l’homme, une réversibilité complète del’atrophie testiculaire a été observée au bout de 4 mois, mais pas au boutde 3 mois après une administration sur 12 mois.

Chez le chien, une réversibilité complète de l’atrophie testiculaire aété observée au bout de 6 mois, après 12 mois d’administration debicalutamide, à des doses 3 à 7 fois supérieures aux doses préconiséeschez l’homme.

Après 11 semaines d’exposition pertinente au bicalutamide, les ratsmâles ont mis plus longtemps à réussir leur accouplement. L’inversionfon­ctionnelle a été démontrée après 7 semaines sans exposition aubicalutamide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30(E1201), amidon de maïs, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage

Méthylcellulose, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

50 × 1 ou 100 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 385 201 1 8 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 385 202 8 6 : 28 comprimés sous plaquettesPVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 385 203 4 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 385 205 7 6 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 385 208 6 6 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 385 209 2 7 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 385 210 0 9 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 385 211 7 7 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 572 698 3 8 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 572 700 8 7 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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