BICALUTAMIDE TEVA 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BICALUTAMIDE TEVA 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bicalutamide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 33,25 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe de couleur blanche à blanchâtre, portant lamention « 93 » gravée sur une face et « 220 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du cancer de la prostate avancé en association avec un analoguede l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH) ou avec lacastration chirurgicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hommes adultes, y compris les patients âgés : un comprimé (50 mg) unefois par jour.

Le traitement par BICALUTAMIDE TEVA doit commencer au moins 3 jours avantl'instauration d'un analogue de la LH-RH, ou au moment de la castrationchi­rurgicale.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique légère.

L’accumulation peut être accentuée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’utilisation de BICALUTAMIDE TEVA est contre-indiquée chez les enfants(voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

BICALUTAMIDE TEVA est contre-indiqué chez les femmes et les enfants (voirrubrique 4.6).

La co-administration de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride avecBICALUTAMIDE TEVA est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’instauration du traitement doit se faire sous la supervision directed’un spécialiste.

BICALUTAMIDE TEVA est fortement métabolisé par le foie. Les donnéessemblent indiquer que son élimination peut être plus lente chez les sujetsprésentant une insuffisance hépatique sévère, ce qui peut entraîner uneaccumulation plus importante du bicalutamide. Par conséquent, BICALUTAMIDE TEVAdoit être utilisé avec prudence chez des patients atteints d'insuffisance­hépatique modérée à sévère.

La fonction hépatique devrait être testée régulièrement en raison desmodifications hépatiques potentielles. Dans la plupart des cas, cesmodifications surviennent dans les 6 premiers mois du traitement parBICALUTAMI­DE TEVA.

De rares cas d'anomalies ou d’insuffisance sévère de la fonctionhépatique ont été observés avec le bicalutamide et des issues fatales ontété rapportées (voir rubrique 4.8). Si ces changements sont graves, l'arrêtdu traitement par le bicalutamide doit être envisagé.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommesrecevant des agonistes de la LH-RH. Cela peut se manifester par un diabète ouune perte du contrôle de la glycémie chez les hommes ayant un diabètepré-existant. Le contrôle de la glycémie doit donc être pris enconsidération chez les patients recevant du bicalutamide en association avecdes agonistes de la LH-RH.

Il a été démontré que le bicalutamide inhibe le cytochrome P450 (CYP34A).La prudence est de mise en cas de co-administration de médicamentsma­joritairement métabolisés par le CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le traitement par privation androgénique peut entraîner un allongement del'intervalle QT.

Chez les patients présentant des antécédents de facteurs de risqued'allongement de l'intervalle QT, et chez les patients recevant des traitementscon­comitants pouvant prolonger l'intervalle QT (voir rubrique 4.5), le médecindoit procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque, incluant lepotentiel de torsades de pointes, avant l'instauration du traitement parBICALUTAMI­DE TEVA.

Le traitement anti-androgène peut provoquer des changements morphologiquesau niveau des spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicalutamide sur lamorphologie du sperme n’ait pas été évalué et qu’aucun changement de cetype n’ait été reporté chez les patients qui ont reçu du bicalutamide, lespatients et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception adaptéependant le traitement par le bicalutamide et pendant 130 jours aprèsson arrêt.

Des cas de potentialisation des effets des anticoagulants coumariniques ontété rapportés chez les patients recevant un traitement concomitant par lebicalutamide, ce qui pourrait entraîner une augmentation du temps deprothrombine (TP) et du rapport normalisé international (INR). Certains cas ontété associés à un risque hémorragique. Une surveillance étroite du TP/INRest conseillée et un ajustement de la posologie de l’anticoagulant doit êtreenvisagé (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique entre lebicalutamide et les analogues de la LH-RH n’a été démontrée.

Les études in vitro ont montré que l'énantiomère ® du bicalutamide estun inhibiteur du cytochrome CYP3A4 et qu'il possède des effets inhibiteurs plusfaibles sur les cytochromes CYP2C9, 2C19 et 2D6.

Bien que les études cliniques utilisant l'antipyrine comme marqueur del'activité du cytochrome P450 (CYP) n'aient pas mis en évidence d'interaction­smédicamenteu­ses potentielles avec le bicalutamide, l'augmentation del'exposition moyenne au midazolam (ASC) peut aller jusqu'à 80 % après laco-administration de bicalutamide pendant 28 jours. Une telle augmentation peutavoir des répercussions cliniques pour les médicaments à marge thérapeutique­étroite. En tant que tel, l’utilisation concomitante de terfénadine,d'as­témizole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et laprudence s'impose en cas de co-administration de BICALUTAMIDE TEVA avec descomposés tels que la ciclosporine ou les inhibiteurs calciques. Il peut êtrenécessaire de diminuer la posologie de ces médicaments, notamment s'il y a dessignes d'effet majoré ou indésirable. Dans le cas d’un traitement parciclosporine, une surveillance étroite des concentrations plasmatiques et de lacondition clinique lors de l’initiation ou de l’arrêt du traitement parbicalutamide est recommandée.

La prudence s'impose en cas de prescription de BICALUTAMIDE TEVA avecd’autres médicaments susceptibles d'inhiber l'oxydation du médicament, commela cimétidine et le kétoconazole. Une telle administration concomitantepou­rrait, en théorie, augmenter les concentrations plasmatiques dubicalutamide, ce qui pourrait théoriquement mener à une majoration des effetsindésirables.

Les études in vitro ont montré que le bicalutamide peut déplacer lawarfarine, un anticoagulant coumarinique, de ses sites de liaison auxprotéines. Des cas d’augmentation de l’effet de la warfarine et d’autresantico­agulants coumariniques ont été rapportés lors de la co-administrationavec le bicalutamide. Il est donc recommandé de contrôler étroitement leTP/INR et d’envisager des ajustements de la posologie de l’anticoagulan­taprès l’instauration du traitement par BICALUTAMIDE TEVA chez les patientstraités par des anticoagulants coumariniques (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Étant donné que le traitement par privation androgénique peut entraînerun allongement de l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de BICALUTAMIDETEVA et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou susceptiblesd'in­duire des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA(par ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (par ex. amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiqu­es,etc. doit être évaluée soigneusement (voir rubrique 4.4).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

BICALUTAMIDE TEVA est contre-indiqué chez les femmes et ne doit pas êtreadministré chez la femme enceinte.

BICALUTAMIDE TEVA est contre-indiqué pendant l’allaitement

Une altération réversible de la fertilité masculine a été observée dansdes études menées chez les animaux (voir rubrique 5.3). On peut supposerqu’il existe une période d’hypofertilité ou d’infertilité chezl’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BICALUTAMIDE TEVA est peu susceptible d’avoir des effets sur la capacitédes patients à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, le médicamentpeut parfois provoquer une somnolence. Tout patient concerné doit êtreprudent.

4.8. Effets indésirables

Dans cette rubrique, les effets indésirables sont définis selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Fréquence des effets indésirables

1 Les modifications de la fonction hépatique sont rarement sévères ;elles sont souvent transitoires et disparaissent ou s'améliorent avec lapoursuite du traitement ou après l'arrêt de celui-ci.

2 Listé commeun effet indésirable suite à l’analyse des donnéespost-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de lafréquence des effets indésirables d’insuffisance hépatique rapportés chezles patients recevant un traitement avec le dosage de 150 mg de bicalutamidependant la période en ouvert des études EPC.

3 Ces effets peuvent être réduits par la castration concomitante.

4 Observée dans une étude pharmaco-épidémiologique sur les agonistes dela LH-RH et les anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de laprostate. Le risque a semblé être augmenté lorsque le dosage de 50 mg debicalutamide était utilisé en association avec les agonistes de la LH-RH maisaucune augmentation du risque n’a été mise en évidence lorsque le dosage de150 mg de bicalutamide en monothérapie a été utilisé pour traiter le cancerde la prostate.

5 Listée commeun effet indésirable suite à la revue des donnéespost-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir del’incidence des effets indésirables de pneumopathie interstitielle rapportéslors de la période de traitement à l’aveugle des études EPC avec lecomprimé de 150 mg.

Augmentation du TP/INR : des cas d’interaction des anticoagulantscou­mariniques avec le bicalutamide ont été rapportés lors de la surveillancepost-commercialisation (voir rubriques 4.4. et 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé chez l'homme. Il n’y a pasd'antidote spécifique ; le traitement doit être symptomatique.

L'hémodialyse risque de ne pas être utile étant donné que le bicalutamideest très lié aux protéines et n’est pas retrouvé inchangé dans lesurines.

Il convient de mettre en œuvre des mesures générales de soutien, y comprisune surveillance fréquente des signes vitaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-androgènes, code ATC : L02BB03.

Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien, dénué d’autreactivité endocrinienne. Il se lie aux récepteurs des androgènes sans activerl'expression génique et il inhibe ainsi la stimulation androgénique. Cetteinhibition provoque une régression des tumeurs prostatiques. Dans unsous-groupe de patients, l'arrêt du traitement par le bicalutamide peutprovoquer un syndrome de sevrage de l’anti-androgène.

Le bicalutamide est un racémate. Son activité anti-androgénique estpresque exclusivement exercée par l'énantiomère ®.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le bicalutamide est bien absorbé après administration orale. Rienn’indique un effet cliniquement notable des aliments sur labiodisponibilité.

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines (racémate : 96 %,énantiomère ® > 99 %) et largement métabolisé (par oxydation etglucuronidation) : ses métabolites sont éliminés en proportions à peu prèségales par voie rénale et biliaire.

L’énantiomère (S) est éliminé plus rapidement que l’énantiomère ®; la demi-vie d’élimination plasmatique de ce dernier est d’environ1 semaine.

Lors de l’administration quotidienne de bicalutamide, les concentration­splasmatiques de l’énantiomère ® sont multipliées par environ 10 en raisonde la longue demi-vie de cet énantiomère.

A l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques del’énantiomère ® sont d’environ 9 microgrammes/ml pendant un traitementpar 50 mg de bicalutamide une fois par jour. A l’état d’équilibre,l’é­nantiomère ®, qui est le principal principe actif, représente 99 % desénantiomères totaux circulants.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de l’énantiomère ®dans le sperme d’hommes traités par 150 mg de bicalutamide a été de4,9 microgram­mes/ml. La quantité de bicalutamide pouvant être transmis àune partenaire durant un rapport sexuel est faible et, par extrapolation, ellepourrait correspondre à environ 0,3 microgramme/kg. Cette valeur estinférieure à la dose nécessaire pour provoquer des modifications dans ladescendance chez l’animal.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’énantiomère ® ne sont pasmodifiés par l’âge, l’insuffisance rénale et l’insuffisance hépatiquelégère à modérée. En cas d’insuffisance hépatique sévère,l’élimi­nation de l’énantiomère ® est ralentie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, le bicalutamide est un puissant anti-androgène et uninducteur des enzymes oxydases à fonction mixte. Les modifications des organescibles, y compris une induction tumorale, constatées chez l’animal sontliées à ces activités. L’atrophie des tubules séminifères des testiculesest un effet de classe attendu avec les anti-androgènes et a été observéepour toutes les espèces étudiées. Une réversibilité de l’atrophietes­ticulaire a été observée 4 mois après la fin du traitement dans uneétude de 6 mois chez le rat (à des doses produisant des concentration­sthérapeutiqu­es correspondant à environ 1,5 fois celles obtenues chezl’Homme traité à la dose recommandée de 50 mg). Il n’a pas étéobservé de réversibilité 24 semaines après la fin du traitement dans uneétude de 12 mois chez le rat (à des doses produisant des concentration­sthérapeutiqu­es correspondant à environ 2 fois celles obtenues chez l’Hommetraité à la dose recommandée de 50 mg). Après 12 mois d’administrati­onrépétée chez le chien (à des doses produisant des concentration­sthérapeutiqu­es correspondant à environ 7 fois celles obtenues chez l’Hommetraité à la dose recommandée de 50 mg), l’incidence d’atrophietes­ticulaire a été identique chez les chiens traités et chez les chienstémoins après une période de réversibilité de 6 mois. Dans une étude defertilité (à des doses produisant des concentrations thérapeutiques­correspondant à environ 1,5 fois celles obtenues chez l’Homme traité à ladose recommandée de 50 mg), le délai requis pour un accouplement réussi aété plus long chez les rats mâles immédiatement après un traitement de11 semaines ; la réversibilité a été observée 7 semaines après la fin dutraitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique, laurylsulfatede sodium, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Hypromellose, polydextrose, dioxyde de titane, macrogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90 et 100 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées transparentes PVC/PVDC/Aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 384 076 9 3 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées transparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 384 077 5 4 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées transparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 384 078 1 5 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées transparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 572 182 7 0 : 40 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées transparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 572 183 3 1 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées transparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 572 185 6 0 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées transparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 572 186 2 1 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées transparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 572 187 9 9 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées transparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 572 188 5 0 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées transparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 572 189 1 1 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées transparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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