BICNU, poudre et solvant pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BICNU, poudre et solvant pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carmustine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........100,00 mg

Pour un flacon

Excipient à effet notoire :

Chaque ampoule de solvant contient 3 mL d’éthanol anhydre (équivalant à2,37 g).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BICNU est utilisé seul ou en association dans le traitement des :

· tumeurs cérébrales primitives ou secondaires,

· myélomes multiples,

· lymphomes hodgkiniens,

· lymphomes non hodgkiniens,

· mélanomes,

· conditionnement préalable à une greffe autologue de cellules soucheshémato­poïétiques (GCSH) pour le traitement des maladies hématologiques­malignes (Maladie de Hodgkin’s / lymphome Non-Hodgkinien).

4.2. Posologie et mode d'administration

Dans toutes les modalités d'administration en monothérapie ou enpolychimiot­hérapie, le délai entre les cures contenant du BICNU ne devra pasêtre inférieur à 6 semaines.

Dans la majorité des cas, BICNU est prescrit en polychimiothérapie à laposologie moyenne de 150 mg/m² toutes les 6 semaines.

Le produit peut être administré en monothérapie (tumeurs cérébralespri­mitives).

La posologie chez des sujets non antérieurement traités est de 200 mg/m2par voie IV, toutes les 6 semaines. Cette dose est habituellement prescrite enune seule injection, mais elle peut être divisée en 2 injections de100 mg/m2 administrées pendant 2 jours consécutifs.

En traitement de conditionnement préalable à une greffe autologue decellules souches hématopoïétiques (Forte dose) :

Avant une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques chez despatients souffrant des maladies hématologiques malignes, la carmustine estadministrée en association avec d’autres agents chimiothérape­utiques.

Population pédiatrique

BICNU ne doit pas être utilisé chez l’enfant âgé de moins de5 ans.

Dans le cadre d’un conditionnement préalable à une greffe autologue decellules souches hématopoïétiques (Forte dose), BICNU est contre-indiquéechez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3)

Dissoudre le contenu du flacon de BICNU à l'aide de 3 ml de solvantalcoolique stérile. Puis diluer la solution obtenue avec 27 ml d'eau stérileapyrogène. Bien agiter. Chaque millilitre de la solution reconstituée contient3,3 mg de BICNU dans une solution aqueuse à 10 % d'éthanol et possède un pHcompris entre 5,6 et 6. La solution, ainsi reconstituée, est claire, incoloreà jaune pâle. Elle doit être à nouveau diluée dans du sérum saléisotonique à 9 pour mille ou glucosé isotonique à 5 %, pourl'adminis­tration en perfusion IV.

La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sousla forme d'une perfusion lente, d'une durée comprise entre 1 à 2 heures.

BICNU doit être administré en perfusion intraveineuse lente (voirrubrique 4.4).

Des perfusions de durée plus courte peuvent entraîner des douleurs intenseset des brûlures au site d’injection ainsi que des rougeurs intenses de lapeau et une suffusion de la conjonctive survenant dans les 2 heures et durantenviron 4 heures.

BICNU se présente sous forme de poudre lyophilisée et ne contient pas deconservateur : il faudra donc préparer la solution extemporanément.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Remarque: BICNU ayant un point de fusion de 30,5° C à 32° C, touteexposition à une température supérieure a pour conséquence de le liquéfier; ceci se manifeste par la présence d'une pellicule huileuse dans le fond duflacon, signe de décomposition qui en écartera l'utilisation.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationno­tamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Ne pas administrer aux personnes ayant présenté une diminution du nombrede plaquettes, leucocytes ou érythrocytes lors d'une précédentechi­miothérapie ou pour d'autres causes (voir rubrique 4.4).

· Enfant de moins de 5 ans.

· Dans le cadre d’un conditionnement préalable à une greffe autologue decellules souches hématopoïétiques (Forte dose), BICNU est contre-indiquéechez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· En association avec les vaccins vivants atténués (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toxicité pulmonaire : voir rubrique 4.8.

Les injections ne seront répétées que lorsque le nombre de plaquettes etde granulocytes sera redevenu acceptable, respectivement 100 000/mm3 et4 000/mm3 habituellement après 6 semaines. Les numérations sanguines seronteffectuées fréquemment et la cure suivante ne sera pas administrée avant6 semaines du fait de la toxicité retardée. Les doses seront ajustées enfonction de la réponse hématologique du malade aux doses précédentes.

Le schéma suivant peut servir de guide pour ajuster les doses.

Une myélosuppression sévère, pouvant survenir en raison de l'utilisationde carmustine à forte dose ou en association avec d'autres agents cytotoxiques,peut entraîner des infections opportunistes, y compris une pneumonie. De tellesinfections systémiques peuvent conduire à un sepsis et avoir, par la suite,des conséquences fatales ou mortelles. En cas de myélosuppression sévère, lepatient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptômed'infec­tion.

Chez les patients traités par nitroso-urées, des cas de leucémies aiguëset de dysplasie de la moelle osseuse ont été rapportés.

Les fonctions rénale et hépatique doivent être surveilléesré­gulièrement.

La carmustine peut entraîner des effets génotoxiques et provoquer desdégénérescences testiculaires chez plusieurs modèles animaux. Parconséquent, les hommes devant être traités par BICNU doivent être avertis durisque encouru en cas de conception d’un enfant pendant le traitement etjusqu’à 6 mois après le traitement. Une cryoconservation de leur spermepeut être envisagée avant le traitement en raison de la possibilitéd’in­fertilité irréversible dû au traitement par BICNU.

Suite à un contact cutané accidentel avec la solution reconstituée, unehyperpigmen­tation transitoire des zones atteintes a été rapportée. En cas decontact de la poudre lyophilisée ou de la solution avec la peau ou lesmuqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l’eau.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, laphénytoïne ou la fosphénytoïne, avec la cimétidine utilisée à des dosessupérieures ou égales à 800 mg/j (voir rubrique 4.5).

BICNU contient 10 % de vol d’éthanol (alcool), c'est-à-dire jusqu’à2367 mg par flacon de solution reconstituée (ou dose) ce qui équivaut àenviron 60 ml de bière ou environ 24 ml de vin par flacon de solutionrecon­stituée.

L’utilisation de ce médicament est dangereux chez les sujets alcooliqueset doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, lesenfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques oules épileptiques.

BICNU doit être administré en injection intraveineuse lente d’une duréecomprise entre 1 à 2 heures.

Des réactions au site d'injection peuvent survenir durant l'administrationdu BICNU (voir rubrique 4.8). Compte-tenu du risque d'extravasation, il estrecommandé de surveiller étroitement le site de perfusion pour rechercher dessignes d'infiltration durant l'administration du produit. Il n'existe pas detraitement spécifique des réactions d'extravasation à ce jour.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. Contre-indicationpendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de lachimiothérapie

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique

+ Antivitamine K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie. Un contrôle plus fréquent de l'INR est nécessaire

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

INTERACTION SPECIFIQUE A LA CARMUSTINE

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à800 mg/j : toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de lacarmustine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode decontraception efficace afin d’éviter une grossesse au cours du traitement etau moins 6 mois après le traitement.

Il convient de conseiller aux patients de sexe masculin d’utiliser uneméthode de contraception appropriée pendant le traitement par carmustine etpendant au moins 6 mois après le traitement.

Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de carmustine estcontre-indiquée au cours de la grossesse et chez la femme en âge de procréern'utilisant pas de contraception efficace. La carmustine est embryotoxique chezles rats et les lapins et tératogène chez les rats à des doses équivalentesà celles utilisées dans l'espèce humaine.

On ignore si la carmustine est excrétée dans le lait. En raison despotentiels effets indésirables graves pouvant survenir chez l'enfant nourri ausein, l'allaitement doit être interrompu pendant la prise de BICNU.

La carmustine peut entraîner des effets génotoxiques et provoquer desdégénérescences testiculaires chez plusieurs modèles animaux. La carmustinepeut altérer la fertilité masculine. Il convient d’informer les patients desexe masculin du risque potentiel d’infertilité et de recourir à desconseils en matière de fertilité/pla­nification familiale avant un traitementpar carmustine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Chez les patients ayant reçu de la carmustine durant l’enfance oul’adolescence, des cas de fibrose pulmonaire apparue extrêmement tardivement(jusqu’à 17 ans après le traitement) ont été décrits. Une étude desuivi à long terme portant sur 17 patients ayant survécu à des tumeurscérébrales durant l’enfance a montré que huit d’entre eux ont succombéà une fibrose pulmonaire. Deux de ces huit décès sont survenus au cours destrois premières années de traitement et six d’entre eux 8 à 13 ans aprèsle traitement. L’âge médian des patients décédés au cours du traitementétait de 2,5 ans (1–12 ans), l’âge médian des survivants à long termesous traitement était de 10 ans (5– 16 ans). Tous les patients âgés demoins de 5 ans au moment du traitement sont décédés d’une fibrosepulmonaire; ni la dose de carmustine, ni une dose supplémentaire de vincristineni une irradiation spinale n’ont eu d’influence sur l’issue fatale. Unefibrose pulmonaire a été diagnostiquée chez tous les survivants disponiblespour un suivi.

Troubles hématologiques principalement :

Toxicité hématologique retardée caractérisée par une thrombocytopénieet par une leucopénie survenant respectivement 4 à 5 semaines et 5 à6 semaines après l'injection. La thrombopénie est en général plus sévèreque la leucopénie. Une anémie peut également se produire mais elle est engénéral moins sévère. Cette toxicité est dose-dépendante et peut devenircumulative lorsque les traitements se répètent.

La survenue de leucémies aiguës ou de dysplasies médullaires a étésignalée chez des malades recevant un traitement au long cours.

Infections et infestations

· Des cas d’infections opportunistes, incluant des pneumonies, ont étérapportés. Certains ont eu une évolution fatale.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquemment observés dans les 2 heures suivant l'injection : nausées etvomissements pouvant durer 4 à 6 heures, étant dose-dépendants etnécessitant l'utilisation d'antiémétiques.

L’apparition de mucites est également très fréquemment observée

Troubles respiratoires :

La toxicité pulmonaire induite par la carmustine a été rapportée avec unefréquence allant jusqu’à

30 %. Les manifestations précoces surviennent généralement dans les3 ans de traitement et sont caractérisées par des infiltrats et/ou unefibrose pulmonaire ; des cas d’évolution fatale ont été rapportés. Des casde fibrose pulmonaire retardée survenant jusque 17 ans après le traitementont également été rapportés.

Ces troubles surviennent quel que soit l’âge des patients.

La toxicité pulmonaire est dose-dépendante, des doses cumulatives totalescomprises entre 1200 et 1500 mg/m2 étant associées à un risque accru defibrose pulmonaire.

Les facteurs de risque incluent le tabagisme, l’existence d’unepathologie respiratoire, des anomalies radiologiques préexistantes, uneirradiation thoracique séquentielle ou concomitante et l’association avecd’autres facteurs entraînant des troubles pulmonaires.

Les patients présentant une capacité vitale ou une capacité de diffusiondu monoxyde de carbone inférieure de 70 % aux valeurs théoriques sontparticulière­ment à risque.

Une surveillance pulmonaire particulière pourra être envisagée.

La toxicité pulmonaire se manifeste également par une pneumopathiein­flammatoire et une pneumopathie interstitielle au cours de l’expériencepost-commercialisation.

Troubles hépatiques :

Lors de l'administration de fortes doses de BICNU, rares élévationstran­sitoires des transaminases, des phosphatases alcalines et de labilirubine.

Troubles rénaux :

Altérations rénales (diminution du volume rénal, azotémie, insuffisancerénale) après des doses élevées et prolongées. Ces altérations ont aussiété notées chez les malades recevant des doses plus faibles.

Troubles cardiovasculaires :

· Hypotension, tachycardie.

Egalement notés :

· Brûlures sur le trajet veineux.

· Des perfusions rapides peuvent entraîner des rougeurs de la peau intenseset une suffusion de la

· conjonctive dans les 2 heures et durant environ 4 heures.

· Aménorrhée, azoospermie.

· Quelques cas de neurorétinite, douleur thoracique, céphalées,réactions allergiques ont été rapportés.

Réaction au point d'injection :

Une toxicité locale des tissus mous consécutive à l'extravasation de BICNUa été rapportée. L'infiltration de BICNU peut entraîner gonflement, douleur,érythème, sensation de brûlure et exceptionnellement nécrose dela peau.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :wwww.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anticancéreux, immunomodulateur, agentalkylant nitroso-uré, code ATC : L01AD01.

Bicnu est un antinéoplasique cytostatique alkylant appartenant au groupe desnitroso-urées. Il agit essentiellement par alkylation de l'ADN et de l'ARNainsi que par carbamylation des protéines.

L'intérêt particulier de Bicnu dans le domaine des cytostatiques estreprésenté notamment par sa grande solubilité dans les graisses qui favorisealors son passage à travers la barrière hémato-encéphalique.

Sans objet.

Sans objet.

Sans objet.

Sans objet.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie IV, Bicnu est rapidement métabolisé et, après15 minutes, il n'est pas retrouvé dans le sang de produit non dégradé.

Cependant après administration du produit marqué au C14, des tauxprolongés de l'isotope sont retrouvés dans le plasma et les tissus.

L'activité et la toxicité du produit sont vraisemblablement dues à sesmétabolites.

Du fait de sa grande solubilité dans les lipides et de son absenced'ionisation au pH physiologique, Bicnu traverse la barrière méningée.

Sans objet.

Environ 60 à 70 % de la dose totale est excrétée dans les urines après96 heures, et environ 10 % est éliminée par voie respiratoire sous formede CO2.

Les taux de radioactivité retrouvés dans le liquide céphalo-rachidienrepré­sentent 50 % ou plus des taux plasmatiques.

Sans objet.

Sans objet.

5.3. Données de sécurité préclinique

La carmustine s’est avérée embryotoxique et tératogène chez les rats etembryotoxique chez les lapins à des doses équivalentes à la dose humaine. Lacarmustine a affecté la fertilité des rats mâles à des doses supérieures àla dose humaine. La carmustine, à des doses cliniquement pertinentes, s’estavérée cancérigène chez les rats et les souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre (solvant).

6.2. Incompati­bilités

Compatibilité / Incompatibilité avec les conteneurs

La solution intraveineuse est instable dans un récipient en chlorure depolyvinyle. La solution de carmustine ne peut être administrée qu'à partir debouteilles en verre ou de récipients en polypropylène.

Le médicament doit être utilisé conformément aux instructions de larubrique 6.6, et non mélangé avec d'autres médicaments pharmaceutiques.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture

3 ans.

Après dilution

La solution reconstituée, diluée avec 500 ml supplémentaires de chlorurede sodium pour injection ou 5% de glucose pour injection, dans des récipientsen verre ou en polypropylène, donne une solution qui doit être utilisée dansles 4 heures à température ambiante et doit être protégée contre lalumière. Ces solutions sont également stables pendant 24 heures auréfrigérateur (2–8ºC) et 6 heures supplémentaires à températuream­biante, à l'abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit êtreutilisée immédiatement

Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, les durées etconditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité del'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et8 ° C, à moins que la reconstitution / dilution n'ait eu lieu dans desconditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière et auréfrigérateur (entre +2° C et +8° C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 mg de poudre en flacon (verre) + 3,0 ml de solvant en flacon (verre) ;boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

· Dissoudre le contenu du flacon de BICNU à l'aide de 3 ml de solvantalcoolique stérile. Puis diluer la solution obtenue avec 27 ml d'eau stérileapyrogène. Bien agiter.

· Chaque millilitre de la solution reconstituée contient 3,3 mg de BICNUdans une solution aqueuse à 10 % d'éthanol et possède un pH compris entre5,6 et 6.

· La solution, ainsi reconstituée, est claire, incolore àjaune pâle.

· Elle doit être à nouveau re-diluée dans du sérum salé isotonique à9 pour mille ou glucosé isotonique 5 %, pour l'administration enperfusion IV.

· La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV,sous la forme d'une perfusion lente, d'une durée comprise entre 1 et2 heures.

· La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (Voir rubrique 4.2.).

· BICNU se présente sous forme de poudre lyophilisée et ne contient pas deconservateur : il faudra donc préparer la solution extemporanément.

· BICNU ayant un point de fusion de 30,5° C à 32° C, toute exposition àune température supérieure a pour conséquence de le liquéfier ; ceci semanifeste par la présence d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon,signe de décomposition qui en écartera l'utilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TILLOMED FRANCE SAS

34 RUE JEAN MERMOZ

78600 MAISONS-LAFFITTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 561 991 6 7 : 100 mg de poudre en flacon (verre) + 3 ml desolvant en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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