BIMATOPROST EG 0,3 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BIMATOPROST EG 0,3 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bimatoprost..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...0,3 mg

Pour 1 ml de solution.

Une goutte contient approximativement 7,5 microgrammes de bimatoprost.

Excipient à effet notoire

Un millilitre de solution contient 0,05 mg de chlorure de benzalkonium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide et incolore.

pH 6,8 – 7,8 ; osmolalité 260 – 330 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients adultesatteints de glaucome chronique à angle ouvert ou d’hypertension intraoculaire(en monothérapie ou en association aux bêtabloquants).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est d’une goutte dans l’œil ou les yeuxatteint(s) une fois par jour, administrée le soir. La dose ne doit pasdépasser une instillation par jour, un usage plus fréquent pouvant diminuerl’effi­cacité sur la baisse de pression intraoculaire.

Insuffisance rénale ou hépatique

Le bimatoprost n’a pas été étudié chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale ou d’insuffisance hépatique modérée à sévère.En conséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Chezles patients ayant un antécédent de maladie hépatique bénigne ou des taux debase anormaux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartateami­notransférase (ASAT) et/ou de bilirubine, aucun effet délétère sur lafonction hépatique n’a été observé avec le collyre contenant 0,3 mg/ml debimatoprost sur 24 mois.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du bimatoprost chez les enfants âgés de0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

En cas d’utilisation concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques àusage local, un intervalle d’au moins 5 minutes doit être respectéentrechaque administration.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

BIMATOPROST EG 0,3 mg/ml, collyre en solution est contre-indiqué chez lespatients ayant présenté précédemment des effets indésirables suspectésd’être liés au chlorure de benzalkonium ayant conduit à une interruption detraitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Oculaires

Avant le début du traitement, les patients doivent être informés queBIMATOPROST EG est susceptible d’entraîner une croissance des cils, unassombrissement de la peau de la paupière et une augmentation de lapigmentation de l’iris, comme cela a pu être observé au cours des étudeschez les patients traités par BIMATOPROST EG. Certains de ces changementspeuvent être définitifs et peuvent entraîner des différences d’apparenceentre les yeux si un seul œil est traité. L’augmentation de la pigmentationde l’iris sera probablement permanente. La modification de la pigmentation estdue à une augmentation de la teneur en mélanine dans les mélanocytes plutôtqu’à un nombre accru de mélanocytes. Les effets à long terme del’augmentation de la pigmentation de l’iris ne sont pas connus. Lesmodifications de la couleur de l’iris observées avec l’administrati­onophtalmique de bimatoprost peuvent ne pas être visibles avant plusieurs mois ouplusieurs années. Habituellement, la pigmentation brune autour des pupilless’étend de manière concentrique vers la périphérie de l’iris, et latotalité ou une partie de l’iris prend une couleur brunâtre. Le traitementparaît ne pas affecter les nævi et les éphélides de l’iris.

Avec le bimatoprost 0,3 mg/ml en collyre, l’incidence de la pigmentationde l’iris était de 1,5 % à 12 mois (voir rubrique 4.8, tableau 2), n’apas augmenté pendant les 3 années de traitement. On a constaté que lapigmentation des tissus périorbitaux était réversible chez certainspatients.

Des cas d’œdème maculaire cystoïde ont été rapportés peu fréquemment(≥ 1/1 000 à < 1/100) après traitement par le collyre contenant0,3 mg/ml de bimatoprost. En conséquence, BIMATOPROST EG doit être utiliséavec précaution chez les patients présentant un facteur de risque connusd’œdème maculaire (par exemple : patients aphaques, pseudophaques avecrupture capsulaire postérieure).

De rares cas de réactivation d’anciens infiltrats cornéens oud’anciennes infections oculaires ont été spontanément rapportés avec lecollyre contenant 0,3 mg/ml de bimatoprost. BIMATOPROST EG doit être utiliséavec précaution par les patients ayant des antécédents d’infectionso­culaires virales importantes (par exemple : herpès simplex) oud’uvéite/iritis.

BIMATOPROST EG n’a pas été étudié chez les patients présentant uneinflammation oculaire, un glaucome néovasculaire et inflammatoire, un glaucomeà angle fermé, un glaucome congénital ou un glaucome à angle étroit.

Cutanées

Une augmentation de la pilosité peut survenir aux endroits de contactsrépétés de la solution BIMATOPROST EG avec la peau. Il est donc importantd’ap­pliquer BIMATOPROST EG selon les instructions et d’éviter qu’il necoule sur la joue ou d’autres endroits de la peau.

Respiratoires

BIMATOPROST EG n’a pas été étudié chez les patients souffrantd’in­suffisance respiratoire. Bien que les données disponibles chez lespatients présentant des antécédents d’asthme ou de BPCO soient limitées,des cas d’exacerbation de l’asthme, de la dyspnée et de la BPCO, ainsi quela survenue de crises d’asthme, ont été rapportés depuis la mise sur lemarché. La fréquence de ces symptômes est indéterminée. Les patientsatteints de BPCO, asthmatiques ou dont la fonction respiratoire est altérée enraison d’autres affections doivent être traités avec précaution.

Cardiovasculaires

BIMATOPROST EG n’a pas été étudié chez les patients présentant un bloccardiaque plus sévère qu’un bloc de premier degré ou une insuffisancecar­diaque congestive non contrôlée. Il y a eu un nombre limité de rapportsspontanés de cas de bradycardie ou d’hypotension lors de l’utilisation ducollyre contenant 0,3 mg/ml de bimatoprost. BIMATOPROST EG doit être utiliséavec précaution par les patients présentant des prédispositions à un rythmecardiaque lent ou à une pression artérielle basse.

Informations complémentaires

Dans des études portant sur le bimatoprost 0,3 mg/ml chez des patientsprésentant un glaucome ou une hypertension oculaire, il a été montréqu’une exposition plus fréquente de l’œil au bimatoprost (c’est-à-direà plus d’une dose par jour) peut diminuer l’effet de réduction de lapression intraoculaire (voir rubrique 4.5). Les patients chez qui BIMATOPROST EGest associé avec d’autres analogues des prostaglandines doivent de ce faitêtre suivis afin de surveiller l’évolution de leur pressionintra­oculaire.

BIMATOPROST EG 0,3 mg/ml, collyre en solution contient un conservateur, lechlorure de benzalkonium, qui peut être absorbé par les lentilles de contactsouples. Le chlorure de benzalkonium peut entraîner des irritations oculaireset une coloration des lentilles de contact. Les lentilles de contact doiventêtre retirées avant l’instillation et peuvent être remises 15 minutesaprès l’administration.

Le chlorure de benzalkonium, communément utilisé comme conservateur dansles produits ophtalmiques, peut être à l’origine de kératites ponctuéessuper­ficielles et/ou d’une kératopathie ulcérative toxique. CommeBIMATOPROST EG 0,3 mg/ml, collyre en solution contient du chlorure debenzalkonium, une surveillance est nécessaire lors d’une utilisationfré­quente ou prolongée chez des patients présentant une sécheresse oculaireou une atteinte cornéenne.

Des kératites bactériennes associées à l’utilisation deconditionnements multidoses de produits ophtalmiques topiques ont étésignalées. Ces conditionnements avaient été accidentellement contaminés parles patients, qui, dans la plupart des cas, présentaient une pathologieoculaire sous-jacente.

Chez les patients qui présentent une atteinte de la surface épithélialeocu­laire, le risque de développer une kératite bactérienne estplus élevé.

Les patients doivent recevoir des instructions afin d’éviter quel’embout du flacon n’entre en contact avec l’œil ou les structuresavo­isinantes, pour éviter une lésion de l’œil ou une contamination de lasolution.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Aucune interaction n’est attendue chez l’Homme, car les concentration­ssystémiques de bimatoprost sont extrêmement faibles (moins de 0,2 ng/ml)après administration par voie ophtalmique du collyre contenant 0,3 mg/ml debimatoprost. Le bimatoprost est transformé par différentes voiesmétaboliques, mais aucun effet sur les enzymes impliqués dans le métabolismehé­patique n’a été observé dans les études précliniques.

Dans les études cliniques, le bimatoprost a été utilisé simultanémentavec plusieurs bêtabloquants à usage ophtalmique sans mise en évidenced’inte­ractions.

En dehors des bêtabloquants à usage local, l’association de BIMATOPROSTEG avec d’autres agents antiglaucomateux n’a pas été étudiée dans letraitement du glaucome.

L’effet de réduction de la pression intraoculaire exercé par lesanalogues des prostaglandines (par exemple BIMATOPROST EG) risque d’êtremoindre s’ils sont utilisés avec d’autres analogues des prostaglandineschez les patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du bimatoprostchez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidenceune toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques élevées (voirrubrique 5.3).

BIMATOPROST EG ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en casd’absolue nécessité.

On ne sait pas si le bimatoprost est excrété dans le lait maternel. Desessais sur des animaux ont mis en évidence un passage du bimatoprost dans lelait. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter le traitementpar BIMATOPROST EG doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pourla mère.

Il n’existe pas de données sur les effets du bimatoprost sur la fertilitéhumaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BIMATOPROST EG a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Comme tout traitement ophtalmique, siune vision trouble transitoire se produit après l’instillation, le patientdoit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire ou d’utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques, plus de 1 800 patients ont été traités parBIMATOPROST EG 0,3 mg/ml, collyre en solution. En regroupant les données desétudes cliniques de phase III de BIMATOPROST EG 0,3 mg/ml, collyre en solutionen monothérapie ou en association, les événements indésirables liés autraitement les plus fréquents étaient :

· croissance des cils jusqu’à 45 % la première année avec uneincidence de nouveaux cas réduite à 7 % à 2 ans et 2 % à 3 ans ;

· hyperhémie conjonctivale (la plupart du temps minime à légère etconsidérée comme étant de nature non inflammatoire) jusqu’à 44 % despatients la première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à13 % à 2 ans et 12 % à 3 ans ;

· prurit oculaire jusqu’à 14 % des patients la première année avec uneincidence de nouveaux cas réduite à 3 % à 2 ans et 0 % à 3 ans. Moins de9 % des patients ont dû arrêter le traitement en raison d’un événementindé­sirable la première année, avec une incidence d’arrêtssupplé­mentaires de 3 % la deuxième et la troisième année.

Les effets indésirables décrits ci-dessous ont été rapportés pendant lesessais cliniques sur BIMATOPROST EG 0,3 mg/ml, collyre en solution ou après sacommerciali­sation. La plupart étaient oculaires, d’intensité légère etaucun n’était grave.

Les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100à < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)sont répertoriés dans le tableau ci-dessous conformément aux classes desystèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1.

Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant duphosphate :

Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés lorsde l’utilisation de collyres contenant du phosphate chez certains patientsprésentant des altérations significatives de la cornée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté : ces incidents ont peu dechance de se produire lors d’une instillation oculaire.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être misen place. Si BIMATOPROST est ingéré accidentellement, les informationssu­ivantes peuvent être utiles : dans les études par voie orale de deuxsemaines menées chez des rats et des souris, des doses allant jusqu’à100 mg/kg/jour n’ont entraîné aucune toxicité. Cette dose exprimée enmg/m² est 70 fois supérieure à la dose correspondant à l’ingestionac­cidentelle d’un flacon de BIMATOPROST 0,3 mg/ml, collyre en solution par unenfant de 10 kg.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Produits ophtalmiques, Analogues à laprostaglandine, code ATC : S01EE03.

Le bimatoprost réduit la pression intraoculaire chez l’Homme en augmentantl’é­coulement de l’humeur aqueuse par le trabeculum et en améliorantl’é­coulement uvéoscléral. La réduction de la pression intraoculaire­commence environ 4 heures après la première administration et l’effetmaximum est obtenu en 8 à 12 heures environ. L’action persiste pendant aumoins 24 heures.

Le bimatoprost est un agent hypotenseur oculaire puissant. C’est unprostamide synthétique, structurellement apparenté à la prostaglandine F2α(PGF2α) qui n’agit pas par l’intermédiaire de récepteurs auxprostaglandines connus. Le bimatoprost reproduit de façon sélective les effetsde nouvelles substances biosynthétiques récemment découvertes et appeléesprosta­mides. Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n’a pasencore été identifiée.

Pendant un traitement de 12 mois de monothérapie avec le bimatoprost0,3 mg/ml chez les adultes, contre timolol, le changement moyen de la pressionintra­oculaire initiale le matin (08h00) variait de –7,9 à –8,8 mmHg.Lors de chaque visite, les valeurs diurnes moyennes mesurées de la PIO sur lapériode d'étude des 12 mois n’ont pas différées de plus de 1,3 mmHg toutau long de la journée et n’ont jamais été supérieures à 18,0 mmHg.

Dans une étude clinique de 6 mois avec le bimatoprost 0,3 mg/ml, contre dulatanoprost, une réduction statistiquement supérieure de la PIO moyenne lematin (allant de –7,6 à –8,2 mmHg pour le bimatoprostcontre –6,0 à –7,2 mmHg pour le latanoprost) a été observée àchaque visite durant l'étude. Une hyperhémie conjonctivale, une croissance descils, et un prurit oculaire étaient statistiquement significativement plusélevés avec le bimatoprost qu'avec le latanoprost, cependant, les tauxd’interruption du traitement en raison d'événements indésirables ont étébas avec aucune différence statistiquement significative.

Par rapport au traitement par bêtabloquant seul, un traitement parbêtabloquant et bimatoprost 0,3 mg/ml réduit significativement la pressionintra­oculaire le matin (08h00) de –6,5 à –8,1 mmHg.

Il existe peu de données disponibles sur l’utilisation de BIMATOPROST EGchez les patients présentant un glaucome pseudo-exfoliatif et un glaucomepigmentaire à angle ouvert, ainsi que chez les patients présentant un glaucomechronique à angle fermé ayant subi une iridotomie.

Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la fréquencecardiaque et sur la pression artérielle dans les études cliniques.

La sécurité et l’efficacité de BIMATOPROST EG chez les enfants âgés de0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro.Après administration par voie ophtalmique chez l’adulte, l’expositionsys­témique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n’estobservée après administration répétée. Après administration pendant deuxsemaines, d’une goutte par jour de bimatoprost 0,3 mg/ml dans les deux yeux,le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après la dernière instillation. Lesconcentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite dedétection (0,025 ng/ml) au bout de 1 h 30 environ. Les valeurs moyennes dela Cmax et de l’ASC0–24h (Aire sous la courbe) étaient comparables au 7ejour et au 14e jour (environ 0,08 ng/ml et 0,09 ng•h/ml) indiquant qu’uneconcentration stable de bimatoprost est atteinte au bout de la première semainede traitement.

Le bimatoprost diffuse modérément vers le compartiment extravasculai­re.Chez l’Homme, le volume de distribution systémique à l’étatd’équilibre est de 0,67 l/kg. Au niveau sanguin, le bimatoprost estretrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéinescircu­lantes (environ 88 %).

Au niveau plasmatique, le bimatoprost est faiblement métabolisé. La formeinchangée représente l’entité circulante majoritaire. Le bimatoprost subitune métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidati­on)aboutissant à la formation de divers métabolites.

Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale.Jusqu’à 67 % d’une dose administrée en intraveineuse à des volontairesadultes sains sont éliminés dans l’urine et 25 % sont excrétés dans lesfèces. La demi-vie d’élimination déterminée après administratio­nintraveineuse est d’environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de1,5 l/h/kg.

Caractéristiques chez les sujets âgés

Lors de l’administration au rythme de 2 instillations par jour de collyreen solution contenant du bimatoprost à 0,3 mg/ml, l’exposition systémiqueau bimatoprost observée chez le sujet âgé de 65 ans ou plus (ASC0–24h :0,0634 ng•h/ml) est nettement supérieure à celle observée chez l’adultejeune sain (ASC0–24h : 0,0218 ng•h/ml).

Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cetteexposition systémique au bimatoprost reste faible dans les deux groupes et doncsans conséquence clinique. Compte tenu de l’absence d’accumulation dubimatoprost dans le sang, le profil de sécurité serait comparable chez lespatients âgés et les patients jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés chez l’animal à des expositions largementsupé­rieures à l’exposition maximale chez l’Homme n’ont que peu designification clinique.

Chez le singe, l’administration quotidienne par voie ophtalmique debimatoprost à des concentrations ≥ 0,3 mg/ml pendant un an a entraîné uneaugmentation de la pigmentation de l’iris et des modifications périoculaires­réversibles, dose-dépendantes, caractérisées par une proéminence desculs-de-sac supérieurs et/ou inférieurs et un élargissement de la fentepalpébrale. Le processus d’augmentation de la pigmentation de l’iris estdû à une grande stimulation de la production de mélanine dans lesmélanocytes et non à une augmentation du nombre de mélanocytes. Il n’a pasété observé de modification fonctionnelle ou microscopique liée à ceseffets périoculaires. Le mécanisme à l’origine de ces modificationspé­rioculaires est inconnu.

Le bimatoprost ne s’est pas révélé mutagène ou cancérogène dans lesétudes in vitro et in vivo.

Le bimatoprost n’a pas eu d’incidence sur la fertilité des rats pour desdoses allant jusqu’à 0,6 mg/kg/jour (au moins 103 fois supérieures àl’exposition humaine). Dans des études portant sur le développement del’embryon et du fœtus chez des souris et des rates gravides, on a observédes avortements, mais pas d’effets sur le développement, à des doses aumoins 860 ou 1 700 fois supérieures aux doses administrées chez l’Homme.Ces doses représentaient, respectivement chez la souris et chez la rate, uneexposition systémique au moins 33 fois ou 97 fois supérieure àl’exposition chez l’Homme. Dans des études périnatales ou postnatales chezles rats, la toxicité maternelle a entraîné une diminution du temps degestation, une mort fœtale et une diminution du poids chez les petits defemelles ayant reçu une dose ≥ 0,3 mg/kg/jour (au moins 41 fois supérieureà l’exposition humaine). Les fonctions neuro-comportementales des petitsn’ont pas été affectées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, chlorure de sodium, phosphate disodiquehepta­hydraté, acide citrique monohydraté, acide chlorhydrique ou hydroxyde desodium (pour ajuster le pH), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

4 semaines après première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons blancs en polyéthylène de basse densité avec compte-goutte blancen polyéthylène de basse densité et bouchon inviolable blanc enpolyéthylène de haute densité.

Chaque flacon a un volume de remplissage de 2,5 ou 3 ml.

Les tailles de conditionnement suivantes sont disponibles :

· boîte contenant 1 ou 3 flacons de 2,5 ml.

· boîte contenant 1 ou 3 flacons de 3 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 737 0 4 : boîte de 1 flacon de 2,5 ml.

· 34009 300 737 1 1 : boîte de 3 flacons de 2,5ml.

· 34009 300 737 2 8 : boîte de 1 flacon de 3 ml.

· 34009 300 737 3 5 : boîte de 3 flacons de 3ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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