BIMATOPROST SANDOZ 0,3 mg/mL, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BIMATOPROST SANDOZ 0,3 mg/mL, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un mL de solution contient 0,3 mg de bimatoprost.

Une goutte contient environ 7,5 microgrammes de bimatoprost.

Excipients à effet notoire :

Un mL de solution contient 0,05 mg de chlorure de benzalkonium.

Un mL de solution contient 0,95 mg de phosphates.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, incolore, pratiquement sans particules.

pH 6,8 – 7,8 ; osmolalité 260 – 330 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le bimatoprost est indiqué dans la réduction de la pression intraoculaireélevée chez les patients adultes atteints de glaucome chronique à angleouvert ou d’hypertonie intraoculaire (en monothérapie ou en association auxbêta-bloquants).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est d’une goutte dans l'œil ou les yeux atteintsune fois par jour, administrée le soir. La dose ne doit pas dépasser uneinstillation par jour, un usage plus fréquent pouvant diminuer l’efficacitésur la baisse de pression intraoculaire.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité du bimatoprost chez les enfants âgés de0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

Insuffisance hépatique ou rénale :

Le bimatoprost n'a pas été étudié chez les malades atteintsd'insuf­fisance rénale ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère. Enconséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Chez les patients ayant un antécédent de maladie hépatique mineurebénigne ou des taux de base anormaux d’alanine aminotransférase (ALAT),d’aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou de bilirubine, aucune réactionindésirable sur la fonction hépatique n’a été observée avec le collyrecontenant 0,3 mg/mL de bimatoprost sur 24 mois.

En cas d’utilisation concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques àusage local, chacun doit être administré à un intervalle d'au moins5 minutes.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

BIMATOPROST SANDOZ 0,3 mg/mL, collyre en solution est contre-indiqué chezles patients ayant précédemment présenté des effets indésirables suspectésd’être liés au chlorure de benzalkonium ayant conduit à une interruption dutraitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Oculaires

Avant le début du traitement, les patients doivent être informés que lebimatoprost est susceptible d’entraîner une croissance des cils, unassombrissement de la peau de la paupière et une augmentation de lapigmentation de l'iris, comme cela a pu être observé au cours des études chezles patients traités par bimatoprost. Certains de ces changements peuvent êtredéfinitifs et peuvent entraîner des différences d’apparence entre les yeuxsi un seul œil est traité. L’augmentation de la pigmentation de l’irissera probablement permanente. La modification de la pigmentation est due à uneaugmentation de la teneur en mélanine dans les mélanocytes plutôt qu’à unnombre accru de mélanocytes. Les effets à long terme de l’augmentation de lapigmentation de l’iris ne sont pas connus. Les modifications de la couleur del’iris observées avec l’administration ophtalmique de bimatoprost peuventne pas être visibles avant plusieurs mois ou plusieurs années. Habituellement,la pigmentation brune autour des pupilles s’étend de manière concentriquevers la périphérie de l’iris, et la totalité ou une partie de l’irisprend une couleur brunâtre. Le traitement paraît ne pas affecter les naevi etles éphélides de l’iris. Avec le bimatoprost 0,3 mg/mL, l’incidence de lapigmentation de l’iris, qui était de 1,5 % à 12 mois (voir rubrique 4.8),n’a pas augmenté pendant les 3 années de traitement. On a constaté que lapigmentation des tissus périorbitaux était réversible chez certainspatients.

Des cas d’œdème maculaire cystoïde ont été rapportés peu fréquemment(≥ 1/1 000 à < 1/100) après traitement par le collyre contenant0,3 mg/mL de bimatoprost. En conséquence, le bimatoprost doit être utiliséavec précaution chez les patients présentant un facteur de risque connud’œdème maculaire (par exemple patients aphaques, pseudophaques avec rupturecapsulaire postérieure).

De rares cas de réactivation d’anciens infiltrats cornéens oud’anciennes infections oculaires ont été spontanément rapportés avec lecollyre contenant 0,3 mg/mL de bimatoprost. Le bimatoprost doit être utiliséavec précaution par les patients ayant des antécédents d’infectionso­culaires virales importantes (par exemple : herpès simplex) oud’uvéite/iritis.

Le bimatoprost n’a pas été étudié chez les patients présentant uneinflammation oculaire, un glaucome néovasculaire et inflammatoire, un glaucomeà angle fermé, un glaucome congénital ou un glaucome à angle étroit.

Cutanées

Une augmentation de la pilosité peut survenir aux endroits de contactsrépétés de la solution de bimatoprost avec la peau. Il est donc importantd’ap­pliquer le bimatoprost selon les instructions et d’éviter qu’il necoule sur la joue ou d’autres endroits de la peau.

Respiratoires

Le bimatoprost n'a pas été étudié chez les malades souffrantd'in­suffisance respiratoire. Bien que les données disponibles chez les patientsprésentant des antécédents d’asthme ou de BPCO soient limitées, des casd’exacerbation de l’asthme, de la dyspnée et de la BPCO, ainsi que lasurvenue de crises d’asthme, ont été rapportés depuis la mise sur lemarché. La fréquence de ces symptômes est indéterminée. Les patientsatteints de BPCO, asthmatiques ou dont la fonction respiratoire est altérée enraison d’autres affections doivent être traités avec précaution.

Cardiovasculaires

Le bimatoprost n’a pas été étudié chez les patients présentant un bloccardiaque plus sévère qu’un bloc de premier degré ou une insuffisancecar­diaque congestive non contrôlée. Il y a eu un nombre limité de rapportsspontanés de cas de bradycardie ou d’hypotension lors de l’utilisation ducollyre contenant 0,3 mg/mL de bimatoprost. Le bimatoprost doit être utiliséavec précaution par les patients présentant des prédispositions à un rythmecardiaque lent ou à une pression artérielle basse.

Informations complémentaires

Dans des études portant sur le bimatoprost 0,3 mg/mL chez des patientsprésentant un glaucome ou une hypertension oculaire, il a été montréqu’une exposition plus fréquente de l’œil au bimatoprost (c'est-à-dire àplus d’une dose par jour) peut diminuer l’effet de réduction de la pressionintra­oculaire (voir rubrique 4.5). Les patients chez qui le bimatoprost estassocié avec d’autres analogues des prostaglandines doivent de ce fait êtresuivis afin de surveiller l’évolution de leur pression intraoculaire.

BIMATOPROST SANDOZ contient 0,05 mg de chlorure de benzalkonium par mL. Lechlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contactsouples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avantapplication et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.

Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux,des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal etla surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de lacornée.

Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation prolongée.

Des kératites bactériennes associées à l’utilisation deconditionnements multidoses de produits ophtalmiques topiques ont étésignalées. Ces conditionnements avaient été accidentellement contaminés parles patients, qui, dans la plupart des cas, présentaient une pathologieoculaire sous- jacente. Chez les patients qui présentent une atteinte de lasurface épithéliale oculaire, le risque de développer une kératitebactérienne est plus élevé.

Pour éviter une contamination de la solution, la pointe du flacon ne doitpas entrer en contact avec l’œil, les structures voisines, les doigts ou unesurface quelconque.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Aucune interaction n’est attendue chez l'homme, car les concentration­ssystémiques de bimatoprost sont extrêmement faibles (moins de 0,2 ng/mL)après administration par voie ophtalmique du collyre contenant 0,3 mg/mL debimatoprost. Le bimatoprost est transformé par différentes voies métaboliquesmais aucun effet sur les enzymes impliquées dans le métabolisme hépatique n'aété observé dans les études précliniques.

Dans les études cliniques, le bimatoprost a été utilisé simultanémentavec plusieurs bêta-bloquants à usage ophtalmique sans mise en évidenced'inte­ractions.

En dehors des bêta-bloquants à usage local, l’association du bimatoprostavec d’autres agents antiglaucomateux n'a pas été étudiée dans letraitement du glaucome.

L’effet de réduction de la pression intraoculaire exercé par lesanalogues des prostaglandines (par exemple le bimatoprost) risque d’êtremoindre s’ils sont utilisés avec d’autres analogues des prostaglandineschez les patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du bimatoprostchez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidenceune toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques élevées (voirsection 5.3).

Le bimatoprost ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en casd'absolue nécessité.

On ne sait pas si le bimatoprost est excrété dans le lait maternel. Desessais sur des animaux ont mis en évidence un passage du bimatoprost dans lelait. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter le traitementpar bimatoprost doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pourla mère.

Il n’existe pas de données sur les effets du bimatoprost sur la fertilitéhumaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le bimatoprost a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Comme tout traitement ophtalmique, siune vision trouble transitoire se produit après l'instillation, le patient doitattendre que sa vision redevienne normale avant de conduire ou d'utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques, plus de 1 800 patients ont été traités parbimatoprost 0,3 mg/mL, collyre. En regroupant les données des étudescliniques de phase III de bimatoprost 0,3 mg/mL, collyre en monothérapie ou enassociation, les événements indésirables liés au traitement les plusfréquents étaient : croissance des cils jusqu’à 45 % la première annéeavec une incidence de nouveaux cas réduite à 7 % à 2 ans et 2 % à 3 ans,hyperhémie conjonctivale (la plupart du temps minime à légère etconsidérée comme étant de nature non inflammatoire) jusqu’à 44 % despatients la première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à13 % à 2 ans et 12 % à 3 ans et prurit oculaire jusqu’à 14 % despatients la première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à 3 %à 2 ans et 0 % à 3 ans. Moins de 9 % des patients ont dû arrêter letraitement en raison d'un événement indésirable la première année, avec uneincidence d’arrêts supplémentaires de 3 % la deuxième et latroisième année.

Les effets indésirables décrits ci-dessous ont été rapportés pendant lesessais cliniques sur bimatoprost 0,3 mg/mL, collyre en solution ou après sacommerciali­sation. La plupart étaient oculaires, d'intensité légère àmodérée et aucun n'était grave.

Les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100à < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) et de fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)sont classés dans le tableau ci-dessous, conformément aux classes de systèmesd’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant duphosphate :

Quelques cas rares de calcification cornéenne ont été signalés enassociation avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chezcertains patients atteints de cornées gravement endommagées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté : ces incidents ont peu dechance de se produire lors d'une instillation oculaire.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être misen place. Si le bimatoprost est ingéré accidentellement, les informationssu­ivantes peuvent être utiles : dans les études par voie orale de deuxsemaines menées chez des rats et des souris, des doses allant jusqu'à100 mg/kg/jour n'ont entraîné aucune toxicité. Cette dose exprimée enmg/m² est 70 fois supérieure à la dose correspondant à l’ingestionac­cidentelle d’un flacon de bimatoprost 0,3 mg/mL, collyre par un enfant de10 kg.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : produits ophtalmiques, analogues à laprostaglandine, code ATC : S01EE03

Le bimatoprost réduit la pression intraoculaire chez l'homme en augmentantl'é­coulement de l'humeur aqueuse par le trabeculum et en améliorantl'é­coulement uvéo-scléral.

La réduction de la pression intraoculaire commence environ 4 heures aprèsla première administration et l'effet maximum est obtenu en 8 à 12 heuresenviron. L'action persiste pendant au moins 24 heures.

Le bimatoprost est un agent hypotenseur oculaire puissant. C’est unprostamide synthétique, structurellement apparenté à la prostaglandine F2α(PGF2α) qui n’agit pas par l’intermédiaire de récepteurs auxprostaglandines connus. Le bimatoprost reproduit de façon sélective les effetsde nouvelles substances biosynthétiques récemment découvertes et appeléesprosta­mides. Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n’a pasencore été identifiée.

Lors des 12 mois de traitement en monothérapie par bimatoprost 0,3 mg/mL,collyre chez des adultes, versus timolol, le matin (à 8h00), la variationmoyenne de la pression intraoculaire par rapport à la valeur à l’inclusionétait comprise entre –7,9 et –8,8 mmHg. Lors de chaque visite, lesvaleurs moyennes de la PIO diurne sur les douze mois de la période de suivin’ont pas varié de plus de 1,3 mmHg tout au long de la journée et n’ontjamais dépassé 18,0 mmHg.

Lors d’une étude clinique sur 6 mois avec bimatoprost 0,3 mg/mL, collyreversus latanoprost, la baisse moyenne de la PIO matinale (allantde –7,6 à –8,2 mmHg pour le bimatoprostversus –6,0 à –7,2 mmHg pour le latanoprost) était statistiquemen­tsupérieure à toutes les visites de l’étude. L’hyperhémie conjonctivale,la croissance des cils et le prurit oculaire étaient statistiquement plusfréquents avec le bimatoprost qu’avec le latanoprost, cependant, le tauxd’arrêt de traitement dus à ces évènements indésirables était très baset sans différence statistiquement significative.

Comparativement au traitement par bêta-bloquant seul, le traitementassociant bimatoprost 0,3 mg/mL, collyre, au bêta-bloquant réduitde –6,5 à –8,1 mmHg la pression intraoculaire moyenne du matin(8h00).

Il existe peu de données disponibles chez les patients présentant unglaucome pseudo-exfoliatif et un glaucome pigmentaire à angle ouvert, ainsi quechez les patients présentant un glaucome chronique à angle fermé ayant subiune iridotomie.

Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la fréquencecardiaque et sur la pression artérielle dans les études cliniques.

La sécurité et l’efficacité du bimatoprost chez les enfants âgés de0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro.Après administration par voie ophtalmique chez l’adulte, l'expositionsys­témique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n’estobservée après administration répétée. Après administration répétéependant deux semaines, d’une goutte par jour de bimatoprost 0,3 mg/mL dansles deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après la dernièreinsti­llation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennentinfé­rieures à la limite de détection (0,025 ng/mL) au bout de 1h30 environ.Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC0–24h (Aire Sous Courbe) étaientcomparables au 7ème jour et au 14ème jour (environ 0,08 ng/mL et 0,09 ng •h/mL) indiquant qu'une concentration stable de bimatoprost est atteinte au boutde la première semaine de traitement.

Le bimatoprost se diffuse modérément vers le compartiment extra-vasculaire.Chez l'homme, le volume de distribution systémique à l'état d'équilibre estde 0,67 l/kg. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalementdans le plasma sous forme liée aux protéines circulantes (environ 88 %).

Au niveau plasmatique, le bimatoprost est faiblement métabolisé. La formeinchangée représente l’entité circulante majoritaire. Le bimatoprost subitune métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidati­on)aboutissant à la formation de divers métabolites.

Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale.Jusqu’à 67 % d’une dose administrée en intraveineuse à des volontairesadultes sains est éliminée dans l'urine et 25 % est excrétée dans lesfèces. La demi-vie d'élimination déterminée après administratio­nintraveineuse est d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de1,5 l/h/kg.

Lors de l’administration au rythme de 2 instillations par jour debimatoprost 0,3 mg/mL, l’exposition systémique au bimatoprost observée chezle sujet âgé de plus de 65 ans (ASC0–24h : 0,0634 ng•h/mL) est nettementsupérieure à celle observée chez l’adulte jeune (ASC0–24h :0,0218 ng•h/mL).

Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cetteexposition systémique au bimatoprost reste faible dans les deux groupes et doncsans conséquences cliniques. Compte tenu de l’absence d'accumulation dubimatoprost dans le sang, le profil de sécurité serait comparable chez lespatients âgés et les patients jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés chez l’animal à des expositions largementsupé­rieures à l’exposition maximale chez l’homme n’ont que peu designification clinique.

Chez le singe, l’administration quotidienne par voie ophtalmique debimatoprost à des concentrations ≥ 0,3 mg/mL pendant un an a entraîné uneaugmentation de la pigmentation de l’iris et des modifications péri-oculairesréver­sibles, dose dépendantes, caractérisées par une proéminence des culsde sac supérieurs ou inférieurs et un élargissement de la fente palpébrale.Le processus d’augmentation de la pigmentation de l’iris est dû à unegrande stimulation de la production de mélanine dans les mélanocytes et non àune augmentation du nombre de mélanocytes. Il n’a pas été observé demodification fonctionnelle ou microscopique liée à ces effets péri-oculaires.Le mécanisme à l’origine de ces effets péri-oculaires est inconnu.

Le bimatoprost ne s’est pas révélé mutagène ou cancérogène dans lesétudes in vitro et in vivo.

Le bimatoprost n’a pas eu d’incidence sur la fertilité des rats pour desdoses allant jusqu’à 0,6 mg/kg/jour (au moins 103 fois supérieures àl’exposition humaine). Dans des études portant sur le développement del’embryon et du fœtus chez des souris et des rates gravides, on a observédes avortements, mais pas d’effets sur le développement, à des doses aumoins 860 ou 1 700 fois supérieures aux doses administrées chez l’homme.Ces doses représentaient, respectivement chez la souris et chez la rate, uneexposition systémique au moins 33 fois ou 97 fois supérieures àl’exposition chez l’homme. Dans des études périnatales ou postnatales chezles rats, la toxicité maternelle a entraîné une diminution du temps degestation, une mort fœtale et une diminution du poids chez les petits defemelles ayant reçu une dose ≥ 0,3 mg/kg/jour (au moins 41 fois supérieureà l’exposition humaine). Les fonctions neuro-comportementales des petitsn’ont pas été affectées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium

Acide citrique monohydraté

Phosphate disodique heptahydraté

Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

Eau purifiée

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

4 semaines après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons compte-gouttes en PEBD blancs avec bouchon à vis inviolableen PEHD.

Chaque flacon a un volume de remplissage de 2,5 ou 3 mL.

Boîte de 1 ou 3 flacons de 2,5 mL.

Boîte de 1 ou 3 flacons de 3 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 757 6 2 : Flacon (PEBD) de 2,5 mL. Boîte de 1.

· 34009 278 758 2 3 : Flacon (PEBD) de 2,5 mL. Boîte de 3.

· 34009 278 759 9 1 : Flacon (PEBD) de 3 mL. Boîte de 1.

· 34009 278 760 7 3 : Flacon (PEBD) de 3 mL. Boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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