BISOPROLOL ACCORD HEALTHCARE 5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BISOPROLOL ACCORD HEALTHCARE 5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Hémifumarate debisoprolol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........5 mg

Pour 1 comprimé pelliculé sécable

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, portantl’inscrip­tion « b2 » sur une face et une barre de cassure sur l’autreface. Le diamètre d’un comprimé est d’environ 7,2 mm.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension.

Traitement de l’angor chronique stable.

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction dela fonction ventriculaire systolique gauche en complément des inhibiteurs del’enzyme de conversion (IEC) et des diurétiques, et éventuellement, desdigitaliques (pour de plus amples informations, voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement de l’hypertension et de l’angor chronique stable

Adultes

La posologie doit être adaptée au cas par cas. La posologie initialerecommandée est de 5 mg par jour. La dose habituelle est de 10 mg une foispar jour et la dose maximale recommandée est de 20 mg par jour.

Patients insuffisants rénaux

Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine < 20 ml/min) la dose ne doit pas dépasser 10 mg une foispar jour. Cette posologie peut éventuellement être divisée en deuxprises.

Patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation posologique n’est requise, toutefois, une surveillanceat­tentive du patient est recommandée.

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu de façon soudaine (voir rubrique4.4). La posologie doit être diminuée de façon progressive en réduisant ladose de moitié chaque semaine.

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable

Adultes

Le traitement standard de l’insuffisance cardiaque chronique est composéd’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (ou un inhibiteur du récepteur del’angiotensine en cas d’intolérance aux IEC), d’un bêtabloquant, dediurétiques et le cas échéant de glucosides cardiaques. Les patients doiventêtre stables (sans épisode aigu) à l’instauration du traitement par lebisoprolol.

Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant uneexpérience de la prise en charge des patients atteints d’insuffisance­cardiaque chronique.

Une aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque, de l’hypotensionou de la bradycardie peut se produire pendant la période de titration et parla suite.

Période de titration

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par lebisoprolol nécessite une période de titration.

La posologie doit être augmentée progressivement, comme suit :

1,25 mg une fois par jour pendant 1 semaine ; si le médicament est bientoléré, augmenter à ;

2,5 mg une fois par jour pendant une autre semaine ; si le médicament estbien toléré, augmenter à ;

3,75 mg une fois par jour pendant une autre semaine ; si le médicament estbien toléré, augmenter à ;

5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes ; si le médicamentest bien toléré, augmenter à ;

7,5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes ; si lemédicament est bien toléré, augmenter à ;

10 mg une fois par jour en traitement d’entretien.

La posologie maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour.

Une surveillance des constantes vitales (fréquence cardiaque, pressionartérielle) et des symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque estrecommandée pendant la période de titration. Des symptômes peuvent déjàapparaître dès le premier jour après initiation du traitement.

Modification du traitement

Si la dose maximale recommandée est mal tolérée, une diminutionpro­gressive de la dose pourra être envisagée.

En cas d’aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque, del’hypotension ou de la bradycardie, il est recommandé de revoir la posologiedes traitements concomitants. Il peut également être nécessaire de réduireproviso­irement la dose de bisoprolol ou d’envisager l’arrêt dutraitement.

La reprise du traitement et/ou l’augmentation de la dose de bisoprololdoivent être systématiquement envisagées dès lors que le patient est denouveau stable.

Si l’arrêt du traitement est envisagé, une réduction progressive de ladose est recommandée car une interruption soudaine pourrait entraîner unedégradation aiguë de l’état du patient.

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par lebisoprolol est habituellement un traitement au long cours.

Populations spéciales

Atteinte rénale ou hépatique

On ne dispose d’aucune donnée concernant la pharmacocinétique dubisoprolol chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux présentant uneinsuffisance cardiaque chronique. Il faut donc augmenter la posologie avec laplus grande prudence chez ces patients.

Sujets âgés

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’étant disponible avec le bisoprolol en pédiatrie, sonutilisation ne peut donc être recommandée chez les patients pédiatriques.

Voie orale.

BISOPROLOL ACCORD HEALTHCARE doit être pris le matin et peut être pris avecde la nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verred’eau, sans être mastiqués.

4.3. Contre-indications

Le bisoprolol est contre-indiqué chez les patients souffrantd’in­suffisance cardiaque chronique dans les cas suivants :

· insuffisance cardiaque aiguë, ou pendant les épisodes de décompensationde l’insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotropeintra­veineux.

· choc cardiogénique.

· blocs auriculo-ventriculaires des 2ème ou 3ème degrés.

· maladie du sinus.

· bloc sino-auriculaire.

· bradycardie symptomatique.

· hypotension symptomatique.

· asthme sévère.

· formes sévères de troubles artériels périphériques occlusifs ouformes sévères du phénomène de Raynaud.

· phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4).

· acidose métabolique.

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients(listé en rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Concernant uniquement l’insuffisance cardiaque chronique :

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par lebisoprolol doit être initié par une période de titration spécifique (voirrubrique 4.2).

Concernant toutes les indications :

En particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, letraitement par le bisoprolol ne doit pas être interrompu brutalement, saufindication formelle, car cela pourrait conduire à une aggravation transitoirede la pathologie cardiaque (voir rubrique 4.2).

Précautions d’emploi

Concernant uniquement l’hypertension ou l’angor :

BISOPROLOL ACCORD HEALTHCARE doit être utilisé avec prudence chez lespatients souffrant d’hypertension ou d’angor et présentant également uneinsuffisance cardiaque.

Concernant uniquement l’insuffisance cardiaque chronique :

L’initiation du traitement par le bisoprolol nécessite une surveillanceré­gulière. Pour la posologie et le mode d’administration, veuillez-vousreporter à la rubrique 4.2.

Aucune donnée n’est actuellement disponible sur le traitement del’insuffisance cardiaque par le bisoprolol chez les patients présentant lespathologies et états suivants :

· diabète insulino-dépendant (type I).

· insuffisance rénale sévère.

· insuffisance hépatique sévère.

· cardiomyopathie restrictive.

· cardiopathie congénitale.

· pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif auplan hémodynamique.

· infarctus du myocarde de moins de 3 mois.

Concernant toutes les indications :

BISOPROLOL ACCORD HEALTHCARE doit être utilisé avec précaution dans lescas suivants :

· bronchospasme (asthme, maladies obstructives des voies aériennes).

· diabète avec fluctuations importantes de la glycémie, les symptômesd’hy­poglycémie pouvant être masqués.

· jeûne strict.

· traitement de désensibilisation en cours.

· bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré.

· angor de Prinzmetal ; des cas de vasospasmes coronaires ont étéobservés. Bien que le bisoprolol soit hautement bêta-1 sélectif, des crisesd’angor ne peuvent pas être complètement exclues en cas d’administrationà des patients souffrant d’angor de Prinzmetal.

· troubles artériels périphériques occlusifs. Une aggravation dessymptômes peut survenir, notamment en début de traitement).

· anesthésie générale.

Chez les patients recevant une anesthésie générale, le bêta-bloquantdiminue l’incidence des arythmies et des ischémies myocardiques pendantl’induction de l’anesthésie, l’intubation et la périodepost-opératoire. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitementd’en­tretien par bêta-bloquants pendant la période de l’intervention­chirurgicale. L’anesthésiste doit être prévenu de la prise du traitementbêta-bloquant du fait de son potentiel d’interactions avec d’autresmédica­ments, entraînant des bradyarythmies, une diminution de la tachycardieréflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine.Si l’arrêt du traitement par bêta-bloquant parait nécessaire avantl’interven­tion, l’arrêt devra être progressif et terminé environ48 heures avant l’anesthésie.

L’association du bisoprolol avec les antagonistes calciques du typeverapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec lesanti-hypertenseurs d’action centrale n’est en général pas recommandée(pour plus d’information, se référer à la rubrique 4.5).

Même si les bêta-bloquants cardiosélectifs (bêta 1) peuvent agir moinssur la fonction pulmonaire que les bêta-bloquants non sélectifs, comme avectous les bêta-bloquants, ils devraient être évités chez les patientsprésentant une maladie obstructive des voies aériennes excepté si un motifclinique justifie leur utilisation. Quand de telles raisons existent, lebisoprolol peut être utilisé avec précaution. Chez les patients atteintsd’une maladie obstructive des voies aériennes, le traitement par bisoprololdoit être instauré à la plus faible dose possible et les patients doiventêtre surveillés étroitement pour déceler l’apparition de nouveauxsymptômes (ex. : dyspnée, intolérance à l’effort, toux). Dans l’asthmeou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives, qui pourraientdevenir symptomatiques, un traitement broncho-dilatateur peut être administréde manière concomitante. Chez les patients asthmatiques, une augmentation de larésistance des voies aériennes peut se produire nécessitant une augmentationde la dose de bêta-2 stimulants.

Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doiventêtre traités par bêta- bloquants (dont le bisoprolol) qu’après uneévaluation minutieuse des bénéfices et des risques.

Chez les patients présentant un phéochromocytome, le bisoprolol ne doit pasêtre administré avant le traitement alpha-bloquant.

Les symptômes d’une thyrotoxicose peuvent être masqués lors dutraitement par le bisoprolol.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Concernant uniquement l’insuffisance cardiaque chronique :

+ Médicaments antiarythmiques de classe I (par exemple, la quinidine, ledisopyramide, la lidocaïne, la phénytoïne, le flécaïnide, lapropafénone)

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut êtrepotentialisé et l’effet inotrope négatif peut être augmenté.

Concernant toutes les indications :

+ Antagonistes calciques de type vérapamil, ou dans une moindre mesure, detype diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire­.L’administra­tion intra-veineuse de vérapamil chez les patients sousbêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un blocauriculo-ventriculaire.

+ Médicaments antihypertenseurs à action centrale comme la clonidine etautres (par exemple, la méthyldopa, la moxonidine, la rilménidine)

Aggravation de l’insuffisance cardiaque par diminution du tonus centralsympathique (diminution de la fréquence et du débit cardiaque,vaso­dilatation). L’arrêt brutal du traitement, en particulier s’il a lieuavant l’arrêt du bêta-bloquant, peut augmenter le risque ”d’hypertensi­onrebond”.

Concernant uniquement l’hypertension ou l’angor :

+ Médicaments antiarythmiques de classe I (par exemple, la quinidine, ledisopyramide, la lidocaïne, la phénytoïne, le flécaïnide, lapropafénone)

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut êtrepotentialisé et l’effet inotrope négatif peut être augmenté.

Concernant toutes les indications :

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine comme la félodipine etl’amlodipine

Une majoration du risque d’hypotension et du risque de détérioration dela fonction ventriculaire chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaquene peut être exclue.

+ Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone)

L’effet sur la conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

+ Bêta-bloquants d’usage local (par exemple, collyre pour le traitementdes glaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

+ Médicaments parasympathomi­métiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardiepeuvent être augmentés.

+ Insuline et hypoglycémiants oraux

Augmentation de l’effet hypoglycémiant. Le blocage desbêta-adrénorécepteurs est susceptible de masquer les signesd’hypogly­cémie.

+ Anesthésiques

Diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risqued’hypotension (pour plus d’information sur l’anesthésie générale seréférer également à la rubrique 4.4).

+ Digitaliques

Diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conductionauriculo-ventriculaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

L’action hypotensive du bisoprolol peut être diminuée.

+ Médicaments β-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline,do­butamine)

L’association avec le bisoprolol peut diminuer l’effet des deuxmédicaments.

+ Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α- etβ-adrénergiques (par exemple noradrénaline, adrénaline)

L’association avec le bisoprolol peut démasquer l’effet vasoconstricteurα-adrénergique de ces médicaments, conduisant à une hypertension et uneaggravation d’une claudication intermittente. Ces interactions sontconsidérées comme plus probables avec les bêta-bloquants non sélectifs.

+ Anti-hypertenseurs ou médicaments pouvant induire une hypotension (parexemple antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines)

Le risque d’hypotension peut être majoré.

+ Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

+ Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B)

Majoration de l’effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque decrise hypertensive.

+ Rifampicine

Légère diminution de la demi-vie du bisoprolol due à l’induction desenzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme des médicaments.Nor­malement, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

+ Dérivés de l’ergotamine

Exacerbation des troubles circulatoires périphériques

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd’en­traîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né.D’une manière générale, les bêta-bloquants diminuent la perfusionplacen­taire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des mortsintra-utérines, des avortements ou un travail précoce.

Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuventsurvenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si le traitement par bêta-bloquantsest nécessaire, il faut préférer les agents bêta-1 sélectifs.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité. Si le traitement par le bisoprolol s’avère nécessaire, le fluxsanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés.En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager demettre en route un autre traitement.

Le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Lessymptômes d’hypoglycémie et de bradycardie apparaissent généralement dansles 3 premiers jours de la vie.

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Parconséquent, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’administrationdu bisoprolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Dans une étude réalisée chez des patients atteints de cardiopathieis­chémique, le bisoprolol n’a pas altéré les capacités de conduite.Cependant en raison de la variabilité inter-individuelle des réactions aumédicament, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machinespeut être modifiée. Cet effet doit être pris en compte notamment au début dutraitement, en cas de modification du traitement ainsi qu’en casd’association à l’alcool.

4.8. Effets indésirables

Les termes de fréquence utilisés ci-après répondent aux définitionssu­ivantes :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Affections cardiaques :

Très fréquent : bradycardie.

Fréquent : aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Peu fréquent : troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.

Investigations :

Rare : élévation des triglycérides, élévation des enzymes hépatiques(ALAT, A­SAT).

Affections du système nerveux :

Fréquent : vertiges*, céphalées*.

Rare : syncope.

Affections oculaires :

Rare : sécheresse lacrymale (à prendre en compte si le patient porte deslentilles).

Très rare : conjonctivite.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Rare : troubles de l’audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : bronchospasme chez les patients souffrant d’asthme ou ayantdes antécédents de troubles obstructifs des voies aériennes.

Rare : rhinite allergique.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : troubles gastro-intestinaux de type nausées, vomissements,di­arrhée, constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : réactions d’hypersensibilité (prurit, flush, rash etangio-oedème).

Très rare : les bêta-bloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasisou induire un rash psoriasiforme, une alopécie.

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs :

Peu fréquent : faiblesse musculaire et crampes.

Affections vasculaires :

Fréquent : sensation de froid ou d’engourdissement dans les extrémités,hy­potension.

Peu fréquent : hypotension orthostatique.

Troubles généraux :

Fréquent : asthénie, fatigue.

Affections hépatobiliaires :

Rare : hépatite.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Rare : troubles de l’érection..

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : troubles du sommeil, dépression.

Rare : cauchemars, hallucinations.

Concernant uniquement l’hypertension ou l’angor :

*Ces symptômes surviennent en particulier au début du traitement. Ils sonten général d’intensité légère et disparaissent habituellement en 1 à2 semaines.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Suite à un surdosage (par exemple un dosage quotidien de 15 mg au lieu de7,5 mg), un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, une bradycardie et desvertiges ont été signalés.

En général, les signes les plus couramment rencontrés en cas de surdosaged’un bêta-bloquant sont la bradycardie, l’hypotension, le bronchospasme,l’in­suffisance cardiaque aiguë, et l’hypoglycémie. A ce jour, quelquescas de surdosage (maximum 2000 mg) avec le bisoprolol ont été rapportés chezles patients souffrant d’hypertension et/ou de cardiopathie ischémique, et sesont traduits par une bradycardie et/ou une hypotension. Tous les patients sesont rétablis. On observe de larges variations inter-individuelles de lasensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patientsinsuf­fisants cardiaques sont probablement très sensibles.

Il est donc obligatoire, chez ces patients, de débuter le traitement enaugmentant progressivement la dose, selon le schéma posologique indiqué dansla rubrique 4.2.

En cas de surdosage, le traitement par le bisoprolol doit être arrêté etun traitement symptomatique doit être administré. Des données limitéessuggèrent que le bisoprolol est peu dialysable. Compte-tenu des actionspharma­cologiques prévues et des recommandations pour les autresbêta-bloquants, les mesures générales suivantes doivent être envisagéeslor­squ’elles sont justifiées au plan clinique.

Bradycardie : administration d’atropine, par voie I.V. Si la réponse estinadaptée, on peut donner, avec précaution, de l’isoprénaline ou un autremédicament ayant des propriétés chronotropes positives. Dans certainescircon­stances, la pose d’un pacemaker peut s’avérer nécessaire.

Hypotension : des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent êtreadministrés. Le glucagon par voie intraveineuse peut être utile.

Bloc auriculo-ventriculaire (du 2ème ou 3ème degré) : les patients doiventêtre surveillés attentivement et traités par perfusion d’isoprénaline oupose d’un pacemaker, s’il y a lieu.

Aggravation aiguë de l’insuffisance cardiaque : administration, par I.V.,de diurétiques, d’agents inotropes, de vasodilatateurs.

Bronchospasme : administration d’un traitement broncho-dilatateur, tel queisoprénaline, médicaments bêta-2 sympathomimé­tiques et/ouaminophylline.

Hypoglycémie : administration I.V. de glucose.

Les données limitées dont on dispose suggèrent que le bisoprolol estdifficilement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents bêta-bloquants, sélectifs

Code ATC : C07AB07

Le bisoprolol est un bêta-bloquant ayant une forte affinité pour lesrécepteurs β-1, sans activité sympathomimétique intrinsèque, ni effetstabilisant de membrane. Il ne présente qu’une affinité faible pour lesrécepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux et pourles récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulation métabolique. Enconséquence, le bisoprolol ne modifie généralement pas la résistance desvoies aériennes et n’a pas d’effets métaboliques liés à l’action surles récepteurs bêta-2. La sélectivité bêta-1 du bisoprolol s’étendau-delà des doses thérapeutiques.

2 647 patients au total ont été inclus dans l’étude CIBIS II. 83 %(n=2202) étaient en classe III de la NYHA et 17 % (n=445) en classe IV de laNYHA. Ils présentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatiquestable (fraction d’éjection ≤ 35 %, sur la base del’échocardi­ographie). La mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 %(diminution relative de 34 %).

Une baisse de la fréquence des morts subites (3,6 % par rapport à 6,3 %,diminution relative de 44 %) et une réduction des épisodes d’insuffisance­cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % par rapport à 17,6 %,diminution relative de 36 %) ont été observées.

Enfin, une amélioration significative de l’état fonctionnel selon laclassification NYHA a été observée.

Pendant la mise en route et la titration des doses de bisoprolol, deshospitalisations pour bradycardie (0,53 %), hypotension (0,23 %) oudécompensation aiguë (4,97 %) ont été observées, mais elles n’étaientpas plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et 6,74 %respecti­vement). Le nombre d’accidents vasculaires cérébraux fatals ouinvalidants pendant la durée totale de l’étude a été de 20 dans le groupebisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.

L’étude CIBIS III a porté sur 1010 patients âgés de 65 ans ou plus,atteints d’insuffisance cardiaque chronique légère à modérée (ICC declasse II ou III de la NYHA) et présentant une fraction d’éjectionven­triculaire gauche ≤ 35%, n’ayant reçu antérieurement aucun inhibiteurde l’enzyme de conversion, de bêtabloquants ou d’antagonistes del’angiotensine. Les patients ont été traités par l’association debisoprolol et d’énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initialde 6 mois par soit du bisoprolol, soit de l’énalapril.

On a observé une fréquence d’aggravation de l’insuffisance cardiaquechronique plus élevée lorsque le bisoprolol était utilisé lors du traitementinitial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement initial par lebisoprolol et le traitement initial par l’énalapril n’a pas été prouvéedans l’analyse per-protocole, bien que les deux stratégies d’initiation dutraitement de l’insuffisance cardiaque ont montré un taux similaire dans lafréquence du critère primaire composite des décès et hospitalisations à lafin de l’étude (32,4% dans le groupe d’abord traité par le bisoprololversus 33,1% dans le groupe d’abord traité par l’énalapril, pour lapopulation en per-protocole). L’étude montre que le bisoprolol peut aussiêtre utilisé chez les personnes âgées ayant une insuffisance cardiaquechronique dans ses formes faibles à modérées.

Hypertension ou angor :

Le bisoprolol est utilisé pour le traitement de l’hypertension et del’angor. Comme pour les autres bêta1-bloquants, le mode d’action dumédicament dans l’hypertension n’est pas actuellement élucidé. On saitcependant que le bisoprolol réduit considérablement l’activité de larénine plasmatique.

Mécanisme d’action antiangineux : en bloquant les récepteursbêta-adrénergiques cardiaques, le bisoprolol inhibe la réponse àl’activation sympathique. Ceci entraîne une diminution de la fréquencecardiaque et de la contractilité, ce qui réduit la demande en oxygène dumuscle cardiaque.

Lors d’une administration aiguë chez les patients ayant une cardiopathieis­chémique sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue lafréquence cardiaque et le volume d’éjection systolique, et donc le débitcardiaque et la consommation d’oxygène. En administration chronique, lesrésistances périphériques, initialement élevées, diminuent.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du bisoprolol est de 90 % environ aprèsadministra­tion orale.

Le volume de distribution est de 3,5 L/kg. La fixation du bisoprolol auxprotéines plasmatiques est de 30 % environ.

Le bisoprolol est éliminé par deux voies : 50 % sont transformés enmétabolites inactifs dans le foie, puis excrétés par les reins. Les 50 %restants sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale. La clairancetotale est de 15 L/h environ. La demi-vie d’élimination plasmatique de10 – 12 heures permet d’obtenir un effet durant 24 heures, après uneseule prise quotidienne.

La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de l’âge.

Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voiehépatique, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez lesinsuffisants hépatiques ou rénaux. La pharmacocinétique chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque chronique stable et des troubles de lafonction rénale ou hépatique n’a pas été étudiée.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (classeIII de la NYHA), les taux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés, et lademi-vie est prolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration­plasmatique maximale à l’état d’équilibre est de 64 ± 21 ng/ml pourune dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 ± 5 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour lesêtres humains, sur la base des études classiques de pharmacologie, toxicitéà doses répétées, génotoxicité ou carcinogénicité.

Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol a provoqué une toxicitématernelle (diminution de la prise alimentaire et perte de poids) etembryofœtale (fréquence accrue des avortements spontanés, poids de naissanceréduit, retard de développement intra-utérin) à des doses élevées, mais iln’a pas entraîné d’effets tératogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (Type A), povidoneK-30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluou ALU-ALU).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 222 981 8 4 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Alu)

· 34009 222 982 4 5 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Alu)

· 34009 222 983 0 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Alu)

· 34009 222 984 7 4 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Alu)

· 34009 222 985 3 5 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Alu)

· 34009 222 987 6 4 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Alu)

· 34009 222 988 2 5 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Alu)

· 34009 222 989 9 3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Alu)

· 34009 222 990 7 5 : 20 comprimés sous plaquettes (Alu-Alu)

· 34009 222 991 3 6 : 28 comprimés sous plaquettes (Alu-Alu)

· 34009 222 993 6 5 : 30 comprimés sous plaquettes (Alu-Alu)

· 34009 222 994 2 6 : 50 comprimés sous plaquettes (Alu-Alu)

· 34009 222 995 9 4 : 56 comprimés sous plaquettes (Alu-Alu)

· 34009 222 996 5 5 : 60 comprimés sous plaquettes (Alu-Alu)

· 34009 222 997 1 6 : 90 comprimés sous plaquettes (Alu-Alu)

· 34009 222 998 8 4 : 100 comprimés sous plaquettes (Alu-Alu)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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