BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 2,5 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 2,5 mg/6,25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 2,5 mg d'hémifumarate de bisoprolol et 6,25 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 29,3 mg de lactose et0,7 mg de macrogol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé jaune, rond de 7,6 mm de diamètre, biconvexe avec « BH1 »gravé sur une face et « M » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle légère à modérée.

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA est indiqué chezl’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé d’ajuster individuellement la dose de chacune dessubstances actives. Il peut être nécessaire cliniquement de passer d’unemonothérapie à l’association fixe.

Pour adapter individuellement la posologie,BISOP­ROLOL/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est disponible aux dosagessuivants :

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 2,5 mg/6,25 mg, compriméspelliculés

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 5 mg/6,25 mg, compriméspelliculés

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 10 mg/6,25 mg, compriméspelliculés

La posologie initiale est de un comprimé à 2,5 mg de bisoprolol / 6,25 mgd’hydrochlo­rothiazide une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante au traitement, la posologie sera augmentéeà un comprimé à 5 mg de bisoprolol / 6,25 mg d'hydrochlorot­hiazide en uneseule prise par jour. En cas d'efficacité insuffisante de cette dernière dose,la posologie pourra être augmentée à un comprimé à 10 mg de bisoprolol /6,25 mg d'hydrochlorot­hiazide une fois par jour.

S'il est nécessaire d'interrompre le traitement, une interruptionpro­gressive du traitement par le bisoprolol est recommandée, un retrait soudaindu bisoprolol peut en effet entraîner une grave détérioration de l'état dupatient, en particulier chez les patients atteints d'une maladie cardiaqueisché­mique.

Populations particulières

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire en cas d’insuffisance­hépatique légère à modérée ou d’insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n’est habituellement nécessaire (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLANPHARMA n’ont pas été établies. Il n’existe pas de données pédiatriquesavec BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA, par conséquent, sonutilisation n’est pas recommandée chez l’enfant.

Voie orale.

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA doit être pris le matin etpeut être administré avec de la nourriture. Les comprimés pelliculés doiventêtre avalés avec un peu de liquide et ne doivent pas être mâchés.

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA est généralement untraitement à long terme.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients listés àla rubrique 6.1, aux autres thiazides ou aux sulphonamides.

· Asthme sévère

· Insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensation­d’insuffisance cardiaque requérant un traitement inotrope par voieintraveineuse

· Choc cardiogénique

· Maladie du sinus y compris bloc sino-auriculaire

· Bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré

· Bradycardie symptomatique

· Phéochromocytome non traité

· Troubles sévères artériels périphériques occlusifs ou formessévères du Syndrome de Raynaud

· Acidose métabolique

· Troubles rénaux sévères (clairance de la créatinine ≤30 ml/min)

· Troubles hépatiques sévères

· Hypokaliémie réfractaire

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

LIEES AU BISOPROLOL

Le traitement avec le bisoprolol ne doit pas être interrompu brutalementsauf si absolument nécessaire, car l’arrêt brutal du bisoprolol peutprovoquer une détérioration aigüe de l’état général du patient enparticulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ;l’arrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctusdu myocarde ou une mort subite.

La dose doit être diminuée de façon progressive sur plusieurs jours.

LIEES A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA, comprimé pelliculédoit être retiré et un traitement approprié doit être administré.L’hy­drochlorothia­zide ne doit pas être administré à des patients ayantdéjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA doit être utilisé avecprécaution chez les patients présentant une insuffisance de la fonctionrénale.

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, le traitementdiu­rétique doit être arrêté immédiatement.

Ce traitement ne doit pas être pris pendant l’allaitement (voirrubrique 4.6).

Cancer de la peau non-mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non-mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA doit être utilisé avecprécaution chez les patients présentant :

LIEES AU BISOPROLOL

Asthme et broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Bien que les bêta-bloquants β-1-cardiosélectifs ont moins d'effet sur lafonction pulmonaire que les bêta-bloquants non-sélectifs, ceux-ci doiventêtre évités, comme tous les bêta-bloquants, chez les patients présentantune maladie obstructive des voies aériennes, à moins que des raisonsmédicales rendent nécessaire leur utilisation. Si tel est le cas,BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA doit être utilisé avecprécaution. Chez les patients présentant une maladie obstructive des voiesaériennes, le traitement par le bisoprolol doit être initié à la posologiela plus faible possible. Ces patients doivent être étroitement surveillés encas d’apparition de nouveaux symptômes (tels que dyspnée, intolérance àl’exercice physique, toux).

Dans l'asthme ou d'autres maladies broncho-pulmonaires obstructiveschro­niques, qui pourraient devenir symptomatiques, un traitement avec unbronchodilatateur peut être administré en concomitance. Chez les patientsasthma­tiques, une augmentation de la résistance des voies respiratoires peut seproduire, nécessitant une augmentation de la dose de stimulants bêta-2.

Insuffisance cardiaque

Chez l'insuffisant cardiaque compensé et en cas de nécessité, lebisoprolol sera administré à très faibles doses progressivement croissanteset sous surveillance médicale stricte.

Bloc auriculo-ventriculaire de premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence chez les patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. Des cas de vasospasmesco­ronaires ont été observés. Bien que le bisoprolol soit hautementbêta-1 sélectif, des crises d’angor ne peuvent pas être complètementexclues en cas d’administration à des patients souffrant d’angor dePrinzmetal. L'utilisation d'un bêta-bloquant β1 sélectif est possible, dansleurs formes mineures et associées, à condition d'administrer conjointement unvasodilatateur.

Maladies occlusives artérielles périphériques

Chez les patients souffrant de troubles occlusifs artériels périphériques(TOAP) ou du syndrome de Raynaud, les bêta-bloquants peuvent entraîner uneaggravation de ces troubles particulièrement au début du traitement. Dans cessituations, il convient de privilégier un bêta-bloquant β1 sélectif.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocyto­me,BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA ne doit pas être administréavant le traitement alpha-bloquant.

La pression artérielle doit être surveillée étroitement.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Cependant, lespatients âgés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (voirparagraphe concernant l’hydrochlorot­hiazide : Equilibrehydro-électrolytique).

Sujet diabétique

Prévenir le malade des risques hypoglycémiques possibles et renforcer, endébut de traitement l'autosurveillance glycémique. Les signes annonciateursd'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie,pal­pitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêtabloquants,les bêta-bloquants (p. ex. le bisoprolol) ne doivent pas être administrés auxpatients atteints de psoriasis ou ayant des antécédents de psoriasis sansavoir attentivement étudié la balance bénéfice/risque.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu’en soit l’origine, en particulier lors del’utilisation de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.5) ou au coursde traitements d’immunothérapie spécifique (désensibilisa­tion), letraitement bêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réactionanaphy­lactique et une résistance à son traitement par l’adrénaline auxposologies habituelles.

Anesthésie générale

Chez les patients sous anesthésie générale, les bêta-bloquants réduisentl'in­cidence des arythmies et de l'ischémie myocardique pendant l'induction del'anesthésie et l'intubation, et la période post-opératoire. Il estactuellement recommandé de maintenir le traitement bêta-bloquant pendant lapériode périopératoire. L'anesthésiste doit être prévenu de la prise dutraitement bêta-bloquant en raison des interactions potentielles avec d'autresmédica­ments, entraînant des bradyarythmies, une atténuation de la tachycardieréflexe et une diminution de la capacité réflexe de compensation en cas deperte sanguine. Si l'arrêt du traitement par bêta-bloquant est jugénécessaire avant l'intervention chirurgicale, l'arrêt doit être progressif etachevé environ 48 heures avant l'anesthésie.

Thyrotoxicose

Les symptômes cardiovasculaires de thyrotoxicose peuvent être masqués parun traitement avec le bisoprolol.

Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un agent pouvant induire une réaction positive des tests pratiquéslors des contrôles antidopage.

Jeûne strict

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA doit être utilisé avecprécaution chez les patients observant un jeûne strict.

Association avec le vérapamil, le diltiazem ou le bépridil

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement (voirrubrique 4.5).

LIEES A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Equilibre hydro-électrolytique

L'administration continue sur une longue durée de l'hydrochlorot­hiazidepeut induire des troubles hydro-électrolytiques, en particulier unehypokaliémie et une hyponatrémie, ainsi qu'une hypomagnésémie, unehypochlorémie, et une hypercalcémie.

Au cours d'un traitement de longue durée parBISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA, un contrôle périodique desélectrolytes sériques (particulièrement le potassium, le sodium, le calcium),de la créatinine et de l'urée, des lipides sériques (cholestérol ettriglycérides), de l'acide urique ainsi que de la glycémie estrecommandé.

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.

La baisse des taux de sodium pouvant être initialement asymptomatique, uncontrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquentdans les populations à risque représentées par les sujets âgés et lescirrhotiques.

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés.

Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/L) doit êtreprévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujetsâgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les coronariens, les insuffisantscar­diaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaquedes digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie (de même que labradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles durythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer lafonction parathyroïdienne.

Association avec le lithium

Cette association doit être évitée du fait de la présence d'undiurétique (voir rubrique 4.5).

Glycémie

Un contrôle de la glycémie chez les diabétiques est important, enparticulier en présence d'hypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentration­splasmatiques d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (taux de créatinine <25 mg/L, soit 220 µmol/L pour un adulte).

La créatinine sérique doit être réajustée en fonction de l'âge, dupoids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft-Gault, parexemple :

* ClCr = (140 – âge) x poids / 0.814 x créatinine sérique

Avec :

· l'âge exprimé en années,

· le poids en kg et,

· la créatinine sérique en µ mol/L.

Cette formule permet de calculer la ClCr (clairance de la créatinine) pourles sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les sujets de sexeféminin en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et destaux de la créatinine sérique.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisancerénale préexistante.

Association avec d'autres agents antihypertenseurs

Il est conseillé de réduire la posologie en cas d'association avec un autreantihyper­tenseur, au moins dans un premier temps.

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité peuvent se produire avec les diurétiquesthi­azidiques dans de rares cas (voir rubrique 4.8). Dans les cas sévères, ilpeut être nécessaire d'arrêter le traitement. Si une nouvelle administrationdu traitement est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zonesexposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Sportifs

Les sportifs doivent être avertis que ce médicament contient une substanceactive qui peut induire une réaction positive lors des contrôlesanti­dopage.

Réactions idiosyncratiques

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfamide, peut provoquer une réactionidiosyn­cratique entraînant un épanchement choroïdien avec anomalie du champvisuel, une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Lessymptômes comprennent l'apparition brutale d’une diminution de l’acuitévisuelle ou une douleur oculaire et apparaissent généralement dans les heuresvoire les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu àangle fermé non traité peut conduire à une perte définitive de la vision. Letraitement principal consiste à interrompre l’hydrochlorot­hiazide aussirapidement que possible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, untraitement médical ou chirurgical d’urgence doit être envisagé. Unantécédent d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline est à prendre encompte dans les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu àangle fermé.

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 2,5 mg/6,25 mg, comprimépelliculé contient du lactose, du sodium et du macrogol.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Le macrogol peut causer des maux d’estomac et la diarrhée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Antagonistes du calcium de type vérapamil et diltiazem

Effets négatifs sur la contractilité du cœur et la conductionauriculo-ventriculaire. L’administration intraveineuse de vérapamil chez lespatients sous bêta-bloquants peut entraîner une hypotension profonde et unbloc auriculoventri­culaire.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et del'ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement(voir rubrique 4.4).

+ Bépridil

Risque de bradycardie, ainsi que d'effets négatifs sur la contractilité ducœur et la conduction auriculo-ventriculaire. De plus, risque accru d'arythmieven­triculaire, en particulier de torsades de pointes.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et del'ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement(voir rubrique 4.4).

+ Antihypertenseurs à action centrale (par ex. clonidine, méthyldopa,mo­xonidine, rilménidine)

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs à action centrale avec lebisoprolol peut diminuer le tonus sympathique central et ainsi induire uneréduction additive de la fréquence et du débit cardiaque ainsi qu'unevasodila­tation/hypoten­sion. Un arrêt brutal, particulièrement s'il estantérieur à l'arrêt du bêtabloquant, peut augmenter le risque «d'hypertension rebond ». Eviter toute interruption soudaine del'antihyper­tenseur à action centrale.

Utilisation simultanée avec d’autres médicaments antihypertenseurs ouavec d’autres médicaments ayant un effet diminuant la tension artériellecomme les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines, le baclofène,l’a­mifostine

L'association avec ces médicaments dont l'effet attendu ou l'un des effetsindésirables est la diminution de la pression artérielle, peut augmenter lerisque d'hypotension.

+ Médicaments anti-arythmiques de classe I (par ex. propafénone,ci­benzoline, flécaïnide)

Risque de bradycardie, ainsi que d'effets négatifs sur la contractilité ducœur et la conduction auriculo-ventriculaire.

Cette association doit se faire sous surveillance clinique etélectrocardi­ographique (ECG), si nécessaire.

+ Lidocaïne

Augmentation des taux plasmatiques de lidocaïne, avec majoration possibledes effets indésirables neurologiques et cardiaques due à la diminution duflux sanguin hépatique entraînée par le bêta-bloquant et en conséquence unediminution du métabolisme hépatique de la lidocaïne.

Cette association doit se faire sous surveillance clinique etélectrocardi­ographique (ECG), un ajustement des taux plasmatiques delidocaïne peut être nécessaire.

+ Médicaments anti-arythmiques de classe III

L’effet sur le temps de conduction auriculo ventriculaire peut êtrepotentialisé.

+ Médicaments parasympathomi­métiques

L’utilisation simultanée peut augmenter le temps de conduction auriculoventri­culaire et le risque de bradycardie.

+ Antidiabétiques (par ex. insuline, sulfamides hypoglycémiants oraux,glinides)

Majoration de l’effet hypoglycémiant. Tous les bêta-bloquants peuventmasquer certains symptômes de l'hypoglycémie : en particulier les palpitationset la tachycardie.

+ Autres médicaments induisant une bradycardie (par ex.anticholines­térasiques, digitaliques, méfloquine)

Risque accru de bradycardie.

Une surveillance clinique régulière doit être effectuée.

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine (par ex. nifédipine,am­lodipine)

L'utilisation concomitante de ces substances avec le bisoprolol peut majorerle risque d'hypotension et une augmentation du risque d’autre détériorationde la fonction de la pompe ventriculaire chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque, ne peut être exclue.

+ Bêta-bloquants topiques (par ex. gouttes oculaires pour le traitement duglaucome)

Risque de potentialisation des effets systémiques du bisoprolol.

+ Beta-sympathomimétiques

L’association avec le bisoprolol peut réduire l’effet des deuxmédicaments.

+ Sympathomimétiques qui activent les récepteurs bêta- etalpha-adrénergiques

L’association avec le bisoprolol peut entraîner une hypertension. Detelles interactions sont considérées comme étant plus probables avec lesbêta-bloquants non sélectifs.

+ Lithium

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA peut intensifier les effetscardioto­xiques et neurotoxiques du lithium par la diminution de l’excrétionurinaire du lithium. Si l'association ne peut être évitée, une surveillancestricte de la lithémie et une adaptation de la posologie sont nécessaires.

+ Agents anesthésiques

Diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risqued’hypoten­sion.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voie générale), acideacétylsa­licylique à posologie anti-inflammatoire

Insuffisance rénale aiguë chez le patient déshydraté (les AINS diminuentla filtration glomérulaire par inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces).

Le patient doit être réhydraté et la fonction rénale doit êtresurveillée en début de traitement.

+ Diurétiques épargnants potassiques (seuls ou en association)

Une telle association, potentiellement utile, n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie ou d'une hyperkaliémie. L'hyperkaliémie étant plus fréquenteen cas de diabète ou d'insuffisance rénale.

Surveiller la kaliémie et si nécessaire effectuer un ECG. S'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Hypokaliémiants (amphotéricine intraveineuse, corticostéroïdes par voiegénérale, tétracosactide, laxatifs stimulants)

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveiller la kaliémie et, si besoin, la corriger. Cela est notammentimportant en cas d'association avec des digitaliques. Utiliser plutôt deslaxatifs non stimulants.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et antagonistes des récepteursde l'angiotensine II (ARAII)

Risque de chute significative de la tension artérielle et/ou d'insuffisance­rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur del'enzyme de conversion chez les patients ayant une déplétion sodéepréexistante (en particulier chez les patients ayant une sténose de l'artèrerénale).

Lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétionsodée, il faut soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début dutraitement par l'IEC ou par l'ARAII et réintroduire le diurétique plus tard sinécessaire, soit administrer des doses initiales réduites de l'IEC ou del'ARAII et les augmenter très progressivement.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Il est nécessaire d'assurer une surveillance clinique et biologique. Uneautre classe de diurétiques peut être éventuellement utilisée.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier avec des doses importantes deproduit iodé.

Les patients doivent être réhydratés avant l’administration.

+ Résines

Réduction de l'absorption d'hydrochlorot­hiazide.

Une période d'au moins deux heures doit séparer l'administration de larésine de l'administration de BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLANPHARMA.

+ Hypo-uricémiants

Leurs effets peuvent être diminués par l'administration concomitanted'hy­drochlorothia­zide.

+ Sels de calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatinine sérique sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

+ Méthyldopa

Des hémolyses dues à la formation d’anticorps contrel’hydrochlo­rothiazide ont été décrites dans des cas isolés.

+ Cholestyramine, colestipol

Diminution de l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide deBISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA.

+ Médicaments antiarythmiques donnant des torsades de pointes(antia­rythmiques de classe IA : quinidine, hydroquinidine, disopyramide, et dela classe III : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

Risque accru d'arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes,favorisées par la bradycardie et/ou l'hypokaliémie.

Une surveillance clinique et de l'ECG est nécessaire.

+ Médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes (par ex.astémizole, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine intraveineuse,ha­lofantrine, luméfantrine, méthadone, moxifloxacine, pentamidine, sotalol,spiramycine intraveineuse, sparfloxacine, terfénadine, vincamine, certainsantip­sychotiques comme le pimozide, l'halopéridol et les benzamides)

Risque accru d'arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes,favorisées par la bradycardie et/ou l'hypokaliémie.

Une surveillance clinique et de l'ECG est nécessaire.

+ Digitaliques

Augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire, diminution de lafréquence cardiaque.

L'hydrochlorot­hiazide entraîne un risque d'hypokaliémie favorisant leseffets toxiques des digitaliques cardiaques. Le bisoprolol entraîne un risquede bradycardie et d'effet négatif sur la conduction auriculo-ventriculaire.

Une surveillance clinique régulière est nécessaire. La kaliémie doitêtre surveillée et si nécessaire, l'ECG.

Si une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie se révèlent au cours dutraitement avec BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA, le myocardepeut montrer une sensibilité accrue aux glycosides cardiaques, conduisant à uneffet renforcé et des effets indésirables des glycosides.

+ AINS (Anti inflammatoires non stéroïdiens)

L’action hypotensive du bisoprolol peut être diminuée.

Réduction de l'effet antihypertenseur par inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces (les AINS pyrazolés induisent également une rétentionsodée).

Chez les patients développant une hypovolémie, l’administrati­onconcomitante d’AINS peut déclencher une défaillance rénale aigüe.

+ Méfloquine

Risque augmenté de bradycardie.

+ Corticoïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur par rétention sodée.

Les études d’interaction médicamenteuse n’ont été réalisées quechez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide ou dubisoprolol pendant la grossesse, et particulièrement pendant le premiertrimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes pourl’hydrochlo­rothiazide et n’indiquent pas un effet tératogène avec lebisoprolol.

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd’en­traîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né.Le bisoprolol, médicament bloquant les récepteurs béta adrénergiques,di­minue la perfusion placentaire, effet qui a été associé à un retard decroissance, à la mort in utero, à l’avortement ou au déclenchementpré­maturé du travail. Si un traitement bêta-bloquant s’avère nécessaire,les médicaments qui ont un profil de tolérance bien établi doivent êtreconsidérés.

La circulation sanguine utéro-placentaire et la croissance du fœtus doiventêtre surveillées.

Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômesd'hy­poglycémie et de bradycardie apparaissent généralement dans les5 premiers jours de la vie.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer laperfusion foeto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu’une jaunisse, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et d’hypoperfusion placentaire, sans effetbénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dansles rares cas, où aucun autre traitement n’est possible.

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA n’est pas recommandépendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pasde contraception.

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA n’est pas recommandé chezles femmes qui allaitent.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel chez la femme.A doses élevées, les thiazides, qui provoquent une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait.

L’utilisation d’hydrochlorot­hiazide pendant l’allaitement estdéconseillée. En cas d’utilisation d’hydrochlorot­hiazide au cours del’allaitement, les doses doivent être les plus basses possible.

Jusqu’à présent, on ne sait pas si le bisoprolol est excrété dans lelait maternel. Ainsi, l’utilisation de BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEMYLAN PHARMA n’est pas recommandée pendant la grossesse. Des traitementsal­ternatifs avec un profil de tolérance mieux établi pendant l’allaitementsont préférables, particulièrement pendant l’allaitement du nouveau-né ouprématuré.

Il n’y a pas de données toxicologiques avec l’hydrochlothiazide et lebisoprolol.

Comme avec d’autres médicaments utilisés dans le traitement del’hypertension, des rapports cliniques ont suggéré querl’hydrochlo­rothiazide et le bisoprolol peuvent induire occasionnellement uneimpuissance chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En général, BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA n’a pas oupeu d’effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

Cependant, selon la réaction individuelle du patient au traitement avecBISOPROLOL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA, l'aptitude à conduire unvéhicule ou à utiliser des machines peut être altérée. Cela nécessited’être particulièrement pris en compte en début de traitement, lors d’unchangement de traitement ou en association avec l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables sont listés ci-dessous selon laclassification MedDRA par système d’organes et par ordre de fréquence. Laterminologie suivante a été utilisée pour la classification des effetsindésirables en termes de fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non-mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde)

Rare : leucopénie, thrombocytopénie.

Très rare : agranulocytose.

Peu fréquent : perte de l'appétit, hyperglycémie, hyperuricémie,per­turbations de l'équilibre hydro-électrolytique (en particulierhy­pokaliémie et hyponatrémie, également hypomagnésémie et hypochlorémie,ainsi que hypercalcémie).

Très rare : alcalose métabolique.

Peu fréquent : dépression, troubles du sommeil.

Rare : cauchemars, hallucinations.

Fréquent : vertiges*, céphalées*.

Rare : sécheresse lacrymale (à prendre en considération chez les patientsportant des lentilles), troubles de la vision.

Très rare : conjonctivite.

Fréquence inconnue : épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome aiguà angle fermé.

Rare : troubles de l'audition.

Peu fréquent : bradycardie, troubles de la conductionauriculo-ventriculaire, détérioration d'une insuffisance cardiaqueprée­xistante.

Fréquent : sensation de froideur ou d'engourdissement des extrémités.

Peu fréquent : hypotension orthostatique.

Rare : syncope.

Peu fréquent : bronchospasme chez les patients ayant de l'asthme ou desantécédents de maladies obstructives des voies aériennes.

Rare : rhinite allergique.

Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voirrubrique 4.4)

Fréquence inconnue : maladie pulmonaire interstitielle.

Fréquent : troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements,di­arrhées, constipation.

Peu fréquent : troubles abdominaux.

Très rare : pancréatite.

Rare : hépatite, jaunisse.

Rare : réactions d'hypersensibilité telles que démangeaison, flush, rash,photoder­matoses, purpura, urticaire.

Très rare : alopécie, lupus érythémateux cutané. Les bêta-bloquantspeuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rash psoriasiforme, desréactions anaphylactiques, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome deLyell).

Peu fréquent : faiblesse musculaire, crampes musculaires.

Rare : dysfonction érectile.

Fréquent : fatigue*.

Peu fréquent : asthénie.

Très rare : douleurs thoraciques.

Peu fréquent : augmentation des amylases, augmentation réversible de lacréatinine sérique et de l'urée, augmentation du taux des triglycérides etdu cholestérol, glycosurie.

Rare : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

*Ces symptômes apparaissent surtout en début du traitement. Ils sontgénéralement légers et disparaissent en général en une à deuxsemaines.

Cancer de la peau non-mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes attendus avec un surdosage d'un bêta-bloquant sont labradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aigüe etl'hypoglycémie. On observe de larges variations interindividuelles de lasensibilité à une dose unique élevée de bisoprolol et les patientsprésentant une insuffisance cardiaque sont probablement très sensibles.

Le tableau clinique en cas de surdosage aigu ou chroniqued'hy­drochlorothia­zide est caractérisé par l'importance de la pertehydro-électrolytique.

Les signes les plus fréquents sont les sensations vertigineuses, lesnausées, la somnolence, l'hypovolémie, l'hypotension, l'hypokaliémie.

En général, si un surdosage survient, l'arrêt duBISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA et un traitement de soutien etsymptomatique est recommandé.

Bradycardie : administrer de l'atropine en intraveineuse. Si la réaction estinadéquate, de l'isoprénaline ou un autre agent ayant des propriétéschro­notropes positives peut être donné avec prudence. Dans certains cas,l'insertion d'un stimulateur cardiaque transveineux peut être nécessaire.

Hypotension : un remplissage vasculaire et des substances vasopressives­doivent être administrés en intraveineuse.

Bloc auriculo-ventriculaire (du deuxième ou du troisième degré) : lespatients doivent être surveillés et traités avec une perfusiond'iso­prénaline ou l'insertion d'un stimulateur cardiaque intraveineux.

Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque : administrer desdiurétiques, des agents inotropes, des agents vasodilatateurs en IV.

Bronchospasme : administrer un traitement broncho-dilatateur tel quel'isoprénaline, des substances sympathomimétiques bêta2 et/ou del'aminophylline.

Hypoglycémie : administrer du glucose en IV.

Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est difficilementdi­alysable. Le degré auquel l'hydrochlorot­hiazide est éliminé parhémodialyse n'a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : bêta-bloquants sélectifs, et thiazide,code ATC : C07BB07

Le bisoprolol est un inhibiteur-adrénergique puissant et β1 sélectif,dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque et ne possédant pasd'effets stabilisants de membrane significatifs.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs β1, le mode d’action dubisoprolol dans l’hypertension est mal connu mais il a été montré que ceproduit diminue nettement le taux de rénine plasmatique et ralentit lafréquence cardiaque.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui possède uneaction antihypertensive. Son effet diurétique est dû à une inhibition dutransport actif du Na+ des tubules rénaux vers le sang, ce qui empêche laréabsorption du Na+.

Les effets pharmacodynamiques, tels que l'hypokaliémi­e(hydrochlorot­hiazide) et la bradycardie, l'asthénie et les céphalées(biso­prolol), sont dose-dépendants.

L'association des deux principes actifs, au quart ou la moitié des dosesutilisées en monothérapie (2,5 mg/6,25 mg) vise à réduire ces effets.

Les études cliniques ont montré que les effets antihypertenseurs de cesdeux principes actifs sont additifs ; l'efficacité de la dose la plus faible,soit 2,5 mg/6,25 mg, dans le traitement de l'hypertension essentielle légèreà modérée a été démontrée.

Cancer de la peau non-mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a étéassociée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % :3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

BISOPROLOL

Le Tmax varie de 1 à 4 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 % et le volume dedistribution est élevé (environ 3 l/kg).

La biodisponibilité est élevée (88 %), avec un très faible effet depremier passage hépatique, et l'absorption n'est pas modifiée par la prisealimentaire. La cinétique est linéaire pour des doses comprises entre 5 mg et40 mg.

Le bisoprolol est métabolisé pour 40 % dans le foie. Les métabolitesformés sont inactifs.

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 11 heures.

Les clairances rénale et hépatique sont à peu près équivalentes ; lamoitié de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dansl'urine, ainsi que les métabolites. La clairance totale est d'environ15 l/h.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets etelle est comprise entre 60 % et 80 %. Le Tmax varie de 1,5 à 5 heures (lamoyenne est de 4 heures environ).

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé et il est excrété presque entotalité sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide estd'environ 8 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou cardiaque, laclairance rénale de l'hydrochlorot­hiazide est diminuée et la demi-vied'élimination est augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, chezlesquels on observe également une augmentation de la Cmax.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire et est excrétédans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des données non-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’homme basées sur des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicité à doses répétée, génotoxicité, du potentielcarci­nogène, de toxicité de la reproduction et du développement.

Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol administré à des dosesélevées au cours des études chez l'animal a présenté des effets toxiqueschez la mère (diminution de la prise alimentaire et du gain pondéral) et chezl'embryon et/ou le fœtus (augmentation du nombre d'avortements tardifs,réduction du poids à la naissance de la descendance, retard dans ledéveloppement physique jusqu'à la fin de la lactation). Cependant, lebisoprolol ainsi que l'hydrochlorot­hiazide, n’ont montré aucun effettératogène. Il n'a été observé aucune aggravation de la toxicité lorsqueles deux principes actifs ont été administrés simultanément.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline (E460), lactose, amidon de maïs prégélatinisé,si­lice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium, laurylsulfate desodium, croscarmellose sodique (E468), oxyde de fer jaune (E172).

Pelliculage :

Dioxyde de titane (E171), polydextrose (E1200), hypromellose (E464),macrogol, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture du flacon, à utiliser dans les 30 jours et conserver leflacon soigneusement fer­mé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 et 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

30 (x1) et 90 (x1) comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/A­luminium/ PVC/Aluminium).

100 et 500 comprimés en flacon (PEHD) muni d’un bouchon à vis(polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 435 7 0 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 436 3 1 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 438 6 0 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 439 2 1 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 440 0 3 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 441 7 1 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 442 3 2 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 444 6 1 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 445 2 2 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 446 9 0 : 30 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (OPA/Aluminium/ PVC/Aluminium).

· 34009 223 447 5 1 : 90 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (OPA/Aluminium/ PVC/Aluminium).

· 34009 223 448 1 2 : 100 comprimés en flacon (PEHD) muni d'un bouchonà vis (polypropylène).

· 34009 582 679 1 8 : 500 comprimés en flacon (PEHD) muni d'un bouchonà vis (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page