BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 5 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA 5 mg/6,25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bisoprololfuma­rate.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........5,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........6,25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond de couleur rose, gravé « 5 » sur une face et «BH » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle légère à modérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour adapter individuellement la posologie,BISOP­ROLOL/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE ZENTIVA est disponible aux dosagessuivants:

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA 2,5 mg/6,25 mg, compriméspelliculés

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA 5 mg/6,25 mg, compriméspelliculés

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA 10 mg/6,25 mg, compriméspelliculés

La posologie initiale est de un comprimé à 2,5 mg de bisoprolol / 6,25 mgd'hydrochlo­rothiazide une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante au traitement, la posologie sera augmentéeà un comprimé à 5mg de bisoprolol / 6,25 mg d'hydrochlorot­hiazide en uneseule prise par jour. En cas d'efficacité insuffisante de cette dernière dose,la posologie pourra être augmentée à un comprimé à 10 mg de bisoprolol /6,25 mg d'hydrochlorot­hiazide une fois par jour.

S'il est nécessaire d'interrompre le traitement, une interruptionpro­gressive du traitement au bisoprolol est recommandée, un retrait soudain dubisoprolol peut en effet entraîner une grave détérioration de l'état dupatient, en particulier chez les patients atteints d'une maladie cardiaqueisché­mique.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire en casd’insuffisance hépatique légère à modérée ou d’insuffisance rénalelégère à modérée (clairance de la créatinine > à 30 ml/min).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’expérience avec BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA dans lapopulation pédiatrique est limitée, de ce fait, son utilisation n’est pasrecommandée dans cette population.

Voie orale.

BISOPROLOL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA doit être pris le matin, et peutêtre pris avec de la nourriture. Les comprimés pelliculés doivent êtreavalés avec un peu de liquide et ne doivent pas être mâchés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au bisoprolol, à l’hydrochlorot­hiazide, aux autresthiazides, aux sulfonamides ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensationde l’insuffisance cardiaque, nécessitant un traitement inotropeintra­veineux.

· Choc cardiogénique.

· Bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou 3ème degré.

· Maladie du sinus.

· Bloc sino-auriculaire.

· Bradycardie symptomatique.

· Asthme sévère, ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives dansleurs formes sévères.

· Troubles artériels périphériques occlusifs et phénomène de Raynauddans leurs formes sévères.

· Phéochromocytome non traité.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30ml/min).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Acidose métabolique.

· Hypokaliémie persistante.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

LIEES AU BISOPROLOL

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les patients atteintsd’une maladie des artères coronaires (angine de poitrine) ; l’arrêtbrusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocardeou une mort subite.

LIEES A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

BISOPROLOL HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être utilisé avec précaution chez lespatients présentant une insuffisance de la fonction rénale.

En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l’administrationde diurétiques doit être immédiatement interrompue.

Ce traitement ne doit pas être pris pendant l’allaitement (voirrubrique 4.6).

Épanchement choroïdien, glaucome aigu secondaire à angle fermé et/oumyopie aiguë :

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfamide, peut provoquer une réactionidiosyn­cratique entraînant un épanchement choroïdien avec anomalie du champvisuel, une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Lessymptômes comprennent l'apparition brutale d’une diminution de l’acuitévisuelle ou une douleur oculaire et apparaissent généralement dans les heuresvoire les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu àangle fermé non traité peut conduire à une perte définitive de la vision. Letraitement principal consiste à interrompre l’hydrochlorot­hiazide aussirapidement que possible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, untraitement médical ou chirurgical d’urgence doit être envisagé. Unantécédent d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline est à prendre encompte dans les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu àangle fermé.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’oedème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA doit être retiré et untraitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

LIEES AU BISOPROLOL

Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives

Les bêtabloquants ne peuvent être administrés qu’en cas de formeslégères d’asthme ou de broncho-pneumopathies chroniques obstructives enchoisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Il estrecommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoires avantla mise en route du traitement.

Un traitement broncho-dilatateur concomitant est conseillé chez les patientssympto­matiques. Une augmentation de la résistance aérienne peut parfois seproduire chez les patients atteints d’asthme ou de broncho-pneumopathiechro­nique obstructive, et il peut donc être nécessaire d’augmenter la dosede bêta-2 stimulants.

Insuffisance cardiaque

Chez l’insuffisant cardiaque compensé et en cas de nécessité, lebisoprolol sera administré à très faibles doses progressivement croissanteset sous surveillance médicale stricte.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêtabloquants doivent êtreadministrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêtabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d’un angor de Prinzmetal. L’utilisation d’unbêtabloquant β1 sélectif est possible, dans leurs formes mineures etassociées, à condition d’administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles occlusifs artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles occlusifs artériels périphériques(TOAP) ou du syndrome de Raynaud, les bêtabloquants peuvent entraîner uneaggravation de ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier unbêtabloquant β1 sélectif.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocyto­me,BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA ne doit pas être administré avantle traitement alpha-bloquant.

La pression artérielle doit être étroitement surveillée.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire. Cependant, lespatients âgés doivent faire l’objet d’une surveillance accrue (voirparagraphe : équilibre hydro-électrolytique).

Sujet diabétique

Prévenir le malade des risques hypoglycémiques possibles et renforcer, endébut de traitement l’autosurveillance glycémique. Les signes annonciateursd’une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie,pal­pitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêtabloquants,le bisoprolol ne doit être prescrit qu’en cas de réelle nécessité.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu’en soit l’origine, en particulier lors del’utilisation de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.5) ou au coursde traitements d’immunothérapie spécifique (désensibilisa­tion), letraitement bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réactionanaphy­lactique et une résistance à son traitement par l’adrénaline auxposologies habituelles.

Anesthésie générale

Chez les patients sous anesthésie générale, les bêtabloquants réduisentl’in­cidence des arythmies et de l’ischémie myocardique pendantl’induction de l’anesthésie et l’intubation, et la périodepost-opératoire. Il est actuellement recommandé de maintenir le traitementbêta­bloquant pendant la période périopératoire. L’anesthésiste doit êtreprévenu de la prise du traitement bêtabloquant en raison des interactionspo­tentielles avec d’autres médicaments, entraînant des bradyarythmies, uneatténuation de la tachycardie réflexe et une diminution de la capacitéréflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l’arrêt du traitementpar bêtabloquant est jugé nécessaire avant l’intervention chirurgicale,l’a­rrêt doit être progressif et finalisé environ 48 heures avantl’anesthésie.

Thyrotoxicose

Les bêtabloquants peuvent masquer les signes cardiovasculaires del’hyperthyroïdie.

Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un agent pouvant induire une réaction positive des tests pratiquéslors des contrôles antidopage.

Jeûne strict

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA doit être utilisé avecprécaution chez les patients observant un jeûne strict.

Association avec le vérapamil, le diltiazem ou le bépridil

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement (voirrubrique 4.5).

LIEES A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Equilibre hydro-électrolytique

Au cours d’un traitement de longue durée parBISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA, un contrôle périodique desélectrolytes sériques (particulièrement le potassium, le sodium, le calcium),de la créatinine et de l’urée, des lipides sériques (cholestérol ettriglycérides), de l’acide urique ainsi que de la glycémie estrecommandé.

L’administration continue sur une longue durée del’hydrochlo­rothiazide peut induire des troubles hydro-électrolytiques, enparticulier une hypokaliémie et une hyponatrémie, ainsi qu’unehypomag­nésémie, une hypochlorémie, et une hypercalcémie.

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.

La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, uncontrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquentdans les populations à risque représentées par les sujets âgés et lescirrhotiques.

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés.

Le risque de survenue d’une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit êtreprévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujetsâgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les coronariens, les insuffisantscar­diaques. En effet, dans ce cas, l’hypokaliémie majore la toxicitécardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel’origine en soit congénitale ou iatrogénique. L’hypokaliémie (de mêmeque la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue detroubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes,poten­tiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l’excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d’explorer lafonction parathyroïdienne.

Association avec le lithium

Cette association doit être évitée du fait de la présence d’undiurétique (voir rubrique 4.5).

Glycémie

Un contrôle de la glycémie chez les diabétiques est important, enparticulier en présence d’hypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentration­splasmatiques d’acide urique.

Fonctions rénales et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure <25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).

La créatininémie doit être réajustée en fonction de l’âge, du poidset du sexe du patient, selon la formule de Cockroft-Gault, par exemple :

* ClCr = (140 – âge) x poids / 0.814 x créatininémie

avec : l’âge exprimé en années,

le poids en kg,

la créatininémie en µmol/l.

Cette formule permet de calculer la ClCr (clairance de la créatinine) pourles sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les sujets de sexeféminin en multipliant le résultat par 0.85.

L’hypovolémie, secondaire à la perte d’eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l’urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisancerénale préexistante.

Associations antihypertensives

Il est conseillé de réduire la posologie en cas d’association avec unautre antihypertenseur, au moins dans un premier temps.

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité peuvent se produire avec les diurétiquesthi­azidiques dans de rares cas (voir rubrique 4.8).

Si une réaction de photosensibilité se produit au cours du traitement, ilest recommandé d’arrêter le traitement. Si une nouvelle administration dutraitement est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zonesexposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un agent pouvant induire une réaction positive des tests pratiquéslors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Lithium

Bisoprolol Hydrochlorothiazide peut augmenter l’effet cardiotoxique etneurotoxique du lithium par une diminution de l’excrétion du lithium.

+ Antagonistes calciques de type vérapamil, ou de type diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire­.L’administra­tion intraveineuse de vérapamil chez les patients sousbêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un blocauriculo-ventriculaire.

+ Anti-hypertenseurs d’action centrale

Diminution de la fréquence et du débit cardiaque, et de la vasodilatation­.L’arrêt brutal du traitement peut augmenter le risque «d’hypertensi­onrebond».

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine

Une majoration du risque d’hypotension et le risque de détérioration dela fonction ventriculaire chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaquene peut être exclu.

+ Autres anti-hypertenseurs, ou autres médicaments pouvant induire unehypotension

Le risque d’hypotension peut être majoré.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteursde l’angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujetsporteurs de sténose de l'artère rénale).

Lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné unedéplétion sodée, il faut soit arrêter le diurétique 3 jours avant ledébut du traitement par l'IEC, soit administrer des doses initiales réduitesde l'IEC.

+ Anti-arythmiques de classe I

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut-êtrepotentialisé et l’effet inotropique négatif augmenté.

+ Anti-arythmiques de classe III

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut êtremajoré.

+ Médicaments antiarythmiques susceptibles de donner des torsades depointes

L’hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

+ Médicaments non antiarythmiques susceptibles de donner des torsades depointes

L’hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

+ Médicaments parasympathomi­métiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardiepeuvent être augmentés.

+ Bêtabloquants d’usage topique (par exemple, collyre pour le traitementdes glaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

+ Insuline et hypoglycémiants oraux

Majoration de l’effet hypoglycémiant. Le blocage desbêta-adrénorécepteurs est susceptible de masquer les signesd’hypogly­cémie.

+ Anesthésiques

Diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risqued’hypoten­sion.

+ Digitaliques

Augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire, diminution de lafréquence cardiaque.

Si une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie se développe pendant letraitement avec BISOPROLOL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA, le myocarde peutprésenter une sensibilité accrue aux glycosides cardiaques, conduisant à uneaugmentation des effets et des effets indésirables des glycosides.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

L’action hypotensive du bisoprolol peut être diminuée.

Chez les patients développant une hypovolémie l’association avec les AINSpeut provoquer une insuffisance rénale aigüe.

+ Médicaments β-sympathomimétiques

L’association avec le bisoprolol peut diminuer l’effet des deuxmédicaments.

+ Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α etβ-adrénergiques

L’association avec le bisoprolol peut conduire à une hypertension. Cesinteractions sont considérées comme plus probables avec les bêta-bloquantsnon sélectifs.

+ Médicaments éliminant le potassium

Une augmentation des pertes en potassium peut se produire.

+ Méthyldopa

Des cas isolés d’hémolyse due à la formation d’anticorps del’hydrochlo­rothiazide ont été décrits.

+ Médicaments hypo-uricémiants

L’effet de ces médicaments peut être diminué en association avecBISOPROLOL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA.

+ Choléstyramine, colestipol

Réduisent l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide composant deBISOPROLOL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA.

+ Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

+ Corticostéroïdes

Réduction de l’effet anti-hypertenseur

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA est déconseillé pendant lagrossesse.

LIE AU BISOPROLOL

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd’en­traîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né.D’une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusionplacen­taire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des mortsintra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effetsindésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chezle fœtus et le nouveau-né. Si le traitement par bêtabloquants estnécessaire, il faut préférer les bêta-1 sélectifs.

LIE A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L’expérience sur l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse est limitée, particulièrement pendant le premier trimestre. Lesétudes effectuées chez l’animal sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse le placenta. Sur la base du mécanismed’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, son utilisation pendantle deuxième et le troisième trimestre de grossesse peut compromettre laperfusion fœto-placentaire et peut entraîner des effets sur fœtus ou deseffets néonataux, tels que la jaunisse, une perturbation de l’équilibreélec­trolytique, et une thrombocytopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé dans le cas d’œdèmegestati­onnel, d’hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie du fait durisque de diminution du volume du plasma et d’hypoperfusion placentaire, sansun effet bénéfique dans l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé dans le casd’hypertension essentielle chez la femme enceinte, excepté dans de raressituations dans lesquels aucun autre traitement n’est possible.

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA est déconseillé pendantl’alla­itement. L’hydrochlorot­hiazide peut inhiber la production de laitmaternel.

On ne dispose d’aucune donnée concernant les effets deBISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA sur la fertilité chez l’êtrehumain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Selon la réaction du patient au traitement avecBISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA, l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines peuvent être diminuées. Ceci doit êtreparticulière­ment pris en compte en début de traitement et en association avecl'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables sont listés ci-dessous selon laclassification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquence. Lesfréquences sont définies de la manière suivante : fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: leucopénie, thrombocytopénie.

Très rare: agranulocytose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: perte de l'appétit, hyperglycémie, hyperuricémie, troublesde l'équilibre hydro-électrolytique (en particulier hypokaliémie ethyponatrémie, également hypomagnésémie et hypochlorémie, ainsi quehypercalcémie).

Très rare: alcalose métabolique.

Affections psychiatriques

Peu fréquent: dépression, troubles du sommeil.

Rare: cauchemars, hallucinations.

Affections du système nerveux

Fréquent: sensations vertigineuses*, céphalées*.

Affections oculaires

Rare: sécheresse lacrymale (à prendre en compte chez les patients portantdes lentilles), troubles de la vision.

Très rare : conjonctivite.

Fréquence inconnue : myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé,épanchement choroïdien.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare : troubles de l'audition.

Affections cardiaques

Peu fréquent : bradycardie, troubles de la conductionauriculo-ventriculaire, aggravation d'une insuffisance cardiaqueprée­xistante.

Affections vasculaires

Fréquent : sensation de froid ou d'engourdissement des extrémités.

Peu fréquent : hypotension orthostatique.

Rare : syncope.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : bronchospasme chez les patients ayant de l'asthme ou desantécédents de troubles obstructifs des voies aériennes.

Rare : rhinite allergique.

Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voirrubrique 4.4)

Fréquence inconnue : maladie pulmonaire interstitielle.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements,di­arrhées, constipation.

Peu fréquent : douleurs abdominales.

Très rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Rare : hépatite, jaunisse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané.

Rare : réactions d'hypersensibilité telles que prurit, flush, rash,photosen­sibilisation, purpura, urticaire.

Très rare : alopécie, lupus érythémateux cutané. Les bêtabloquantspe­uvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rash psoriasiforme, desréactions anaphylactiques, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome deLyell).

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde)

Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponiblespro­venant d’études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussirubriques 4.4 et 5.1).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : faiblesse musculaire, crampes.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : impuissance.

Troubles généraux

Fréquent : fatigue*.

Peu fréquent : asthénie.

Très rare : douleurs thoraciques.

Investigations

Peu fréquent : augmentation des amylases, augmentation réversible de lacréatinine sérique et de l'urée, augmentation des triglycérides et ducholestérol, glycosurie.

Rare: élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

*Ces symptômes apparaissent surtout en début de traitement. Ils sontgénéralement légers et disparaissent la plupart du temps en une à deuxsemaines.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes les plus courants d'un surdosage d'un bêtabloquant sont labradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aigüe etl'hypoglycémie. On observe de larges variations inter-individuelles de lasensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patientsprésentant une insuffisance cardiaque sont probablement très sensibles.

Le tableau clinique en cas de surdosage aigu ou chroniqued'hy­drochlorothia­zide est caractérisé par l'importance de la pertehydro-électrolytique.

Les signes les plus fréquents sont les sensations vertigineuses, lesnausées, la somnolence, l'hypovolémie, l'hypotension, l'hypokaliémie.

Généralement, en cas de surdosage, l'arrêt duBISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA et un traitement de soutien etsymptomatique est recommandé.

Bradycardie: administrer de l'atropine en intraveineuse. Si la réaction estinadéquate, de l'isoprénaline ou un autre agent ayant des propriétéschro­notropes positives peut être donné avec prudence. Dans certains cas,l'insertion d'un stimulateur cardiaque transveineux peut être nécessaire.

Hypotension: un remplissage vasculaire et des substances vasopressives­doivent être administrés en intraveineuse.

Bloc auriculo-ventriculaire (du deuxième ou du troisième degré): lespatients doivent être surveillés et traités avec une perfusiond'iso­prénaline ou l'insertion d'un stimulateur cardiaque intraveineux.

Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque: administrer des diurétiques,des agents inotropes, des agents vasodilatateurs en IV.

Bronchospasme: administrer un traitement broncho-dilatateur tel quel'isoprénaline, des substances sympathomimétiques bêta 2 et/ou del'aminophylline.

Hypoglycémie: administrer du glucose en IV.

Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est difficilementdi­alysable. Le degré d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide par hémodialysen'a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ASSOCIATION D'UN BETA-BLOQUANT (β1SELECTIF) ET D'UN DIURETIQUE THIAZIDIQUE, code ATC : C07BB07.

Les essais cliniques ont démontré l'effet additif des effetsantihyper­tenseurs des 2 principes actifs de l'association; l'efficacité de ladose la plus faible: 2,5 mg / 6,25 mg dans le traitement de l'hypertensio­nessentielle légère à modérée a été démontrée.

Les effets pharmacodynamiques tels que l'hypokaliémi­e(hydrochlorot­hiazide) et la bradycardie, l'asthénie et les céphalées(biso­prolol) sont dose-dépendants.

L'association des deux principes actifs, au quart ou à la moitié des dosesutilisées en monothérapie (2,5 mg/6,25 mg), vise à réduire ces effets.

Le bisoprolol est un inhibiteur adrénergique puissant et β1 sélectif,dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque et ne possédant pasd'effets stabilisants de membrane significatifs.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs β1, le mode d'action dubisoprolol dans l'hypertension est mal connu, mais il a été montré que ceproduit diminue nettement le taux de rénine plasmatique et ralentit lafréquence cardiaque.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui possède uneaction antihypertensive. Son effet diurétique est dû à une inhibition dutransport actif du Na+ des tubules rénaux vers le sang, empêchant laréabsorption du Na+.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %:1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

LIEES AU BISOPROLOL

· Absorption: le Tmax varie de 1 à 4 heures.

· La biodisponibilité est élevée (88 %), avec un très faible effet depremier passage hépatique, et n'est pas modifiée par la prise alimentaire. Lacinétique est linéaire pour des doses comprises entre 5 et 40 mg.

· Distribution: le bisoprolol est lié à 30 % aux protéines plasmatiqueset le volume de distribution est élevé (environ 3 l/kg).

· Métabolisme: le bisoprolol est métabolisé pour 40 % dans le foie. Lesmétabolites formés sont inactifs.

· Elimination: la demi-vie d'élimination plasmatique est de 11 heures.

· Les clairances rénale et hépatique sont à peu près équivalentes et lamoitié de la dose administrée est retrouvée inchangée dans les urines, ainsique les métabolites. La clairance totale est d'environ 15 l/h.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

· Absorption: la biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selonles sujets entre 60 et 80 %. Le Tmax varie entre 1,5 et 5 heures, la moyennese situant aux environs de 4 heures.

· Distribution : la liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

· Elimination : l'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé, et il estexcrété presque en totalité sous forme inchangée par filtrationglo­mérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie d'élimination del'hydrochlo­rothiazide est d'environ 8 heures.

· Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale (Cmax).

· Il existe un passage dans le placenta et le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le bisoprolol et l'hydrochlorot­hiazide ne sont pas révélés nocifs chezl'homme au cours des tests standards de toxicité précliniques (toxicité àlong terme, pouvoir mutagène, génotoxique ou cancérigène). Comme les autresbêtablo­quants, le bisoprolol administré à des doses élevées au cours desétudes chez l'animal a présenté des effets toxiques chez la mère (diminutionde la prise alimentaire et du gain pondéral), et chez l'embryon et/ou le fœtus(augmentation du nombre d'avortements tardifs, réduction du poids à lanaissance de la descendance, retard dans le développement physique jusqu'à lafin de la lactation). Cependant, le bisoprolol, ainsi quel'hydrochlo­rothiazide, n'ont montré aucun effet tératogène. Il n'a étéobservé aucune aggravation de la toxicité lorsque les deux principes actifsont été administrés simultanément.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,hydro­génophosphate de calcium anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: (OPADRY 15B24879 Pink) Hypromellose, polysorbate 80, macrogol400, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de ferrouge (E172) et oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (Aluminium/Alu­minium), contenant 14, 28, 30, 56, 60, 90 ou100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 398 917 0 5 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 398 918 7 3 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 398 920 1 6 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 398 921 8 4 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 398 922 4 5 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 398 923 0 6 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 398 924 7 4 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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