LOGROTON, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOGROTON, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tartrate demétoprolol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........200,00 mg

Chlortalidone­.............­............……………………………­……………………………………………­.25,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle, en cas d’échec d’une monothérapie parbêta-bloquant ou diurétique thiazidique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie habituelle est d’un comprimé par jour, le matin au petitdéjeuner.

En cas de contrôle tensionnel insuffisant, après traitement de 3 semainesà 1 mois, celle-ci pourra être augmentée jusqu’à 2 comprimés en2 prises, une le matin et l’autre vers midi.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de LOGROTON chez les enfants n’ont pasété établies.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au métoprolol, ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives, dans leurs formessévères.

· Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement.

· Choc cardiogénique.

· Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés nonappareillés.

· Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire).

· Angor de Prinzmetal (formes pures et en monothérapie).

· Bradycardie (< 45–50 battements par minute).

· Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques, dans leursformes sévères.

· Phéochromocytome non traité.

· Hypotension.

· Antécédent de réaction anaphylactique.

· Association à la floctafénine ou au sultopride (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d’association avecl’amiodarone, le bépridil, le diltiazem et le vérapamil (voir rubrique 4.5),ainsi qu'au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).

· Hypersensibilité aux sulfamides, ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère.

· Encéphalopathie hépatique.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d’association avecle lithium et le sultopride (voir rubrique 4.5) ainsi que pendant la grossesseet l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l’administrationdu diurétique doit immédiatement être interrompue.

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chezles patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit êtrediminuée progressivement c’est-à-dire idéalement sur une ou deux semaines,en commençant en même temps si nécessaire, le traitement substitutif, pouréviter une aggravation de l’angor.

Asthme et broncho-pneumopathie obstructive

Les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu’en cas de formeslégères en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Ilest recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoiresavant la mise en route du traitement.

En cas de crise survenant sous traitement, on pourra utiliser desbronchodila­tateurs bêta-mimétiques.

Insuffisance cardiaque

Chez l’insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas denécessité, le métoprolol sera administré à faibles doses, progressivemen­tcroissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

Si la fréquence s’abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculaire dupremier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d’un angor de Prinzmetal. L’utilisation d’unbêta-bloquant bêta-1 cardiosélectif est possible, dans les formes mineureset associées, à condition d’administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladieou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantesdes membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravationde ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier unbêta-bloquant cardiosélectif et doté d’un pouvoir agoniste partiel, quel’on administrera avec prudence.

Phéochromocytome

L’utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l’hypertensiondue au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de lapression artérielle.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif.On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer unesurveillance étroite.

Insuffisance hépatique et rénale

En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, il peut être nécessaired'adapter la posologie en surveillant le rythme cardiaque de façon à diminuerles doses s'il apparaît une bradycardie excessive (< 50–55 batt./min. aurepos).

En cas de cirrhose, la biodisponibilité du métoprolol peut augmenter (pardiminution de la clairance).

Sujet diabétique

Prévenir le malade et renforcer, en début de traitement,l’au­tosurveillance glycémique.

Les signes annonciateurs d’une hypoglycémie peuvent être masqués, enparticulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants,l’in­dication mérite d’être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu’en soit l’origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours detraitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner uneaggravation de la réaction et une résistance à son traitement parl’adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardieréflexe et une augmentation du risque d’hypotension.

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d’arythmie,d’is­chémie myocardique et de poussées hypertensives.

Il convient de prévenir l’anesthésiste que le patient est traité par unbêta-bloquant.

· Si l’arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre laréapparition de la sensibilité aux catécholamines.

· Dans certains cas, le traitement par bêta-bloquants ne peut êtreinterrompu :

o chez les malades atteints d’insuffisance coronarienne, il estsouhaitable de poursuivre le traitement jusqu’à l’intervention, étantdonné le risque lié à l’arrêt brutal des bêta- bloquants ;

o en cas d’urgence ou d’impossibilité d’arrêt, le patient doit êtreprotégé d’une prédominance vagale par une prémédication suffisanted’a­tropine renouvelée selon les besoins. L’anesthésie devra faire appel àdes produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées.

· Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d’en masquer les signescardiovas­culaires.

Equilibre hydroélectrolytique

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.

La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, uncontrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquentdans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortioridénutris, et les cirrhotiques (voir rubrique 4.8 et rubrique 4.9).

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d’unehypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec oedèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques.

L’hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et lesrisques de troubles du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long à l’ECG, d’originecongé­nitale ou médicamenteuse, l’hypokaliémie favorise la survenue detroubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes,poten­tiellement fatales, surtout en présence d’une bradycardie.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l’excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapportavec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitementavant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

L’effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés estmodeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doitêtre systématique.

Uricémie

La déplétion hydrosodée induite par les diurétiques thiazidiques réduitl’élimination urinaire d’acide urique. Chez les patients hyperuricémiques,la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera alorsadaptée en fonction des concentrations plasmatiques d’acide urique.

Fonction rénale et diurétique

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par lecalcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie).

Chez le patient âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit êtreréajustée en fonction de l’âge, du poids et du sexe, selon la formule deCockroft*, par exemple :

* Clcr = (140 – âge) x poids/0,814 x créatininémie

Avec : l’âge exprimé en années,

le poids en kg,

la créatinine en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L’hypovolémie, secondaire à la perte d’eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l’urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le casdes antiarythmiques de classe Ia (quinidiniques, disopyramide), desbêtabloquants, de l'amiodarone et du sotalol pour les antiarythmiques de classeIII, du diltiazem et du vérapamil pour les antiarythmiques de la classe IV etenfin des digitaliques, de la clonidine, de la guanfacine, de la méfloquine etdes anticholinesté­rasiques (donépézil, galantamine, rivastigmine, tacrine,néostig­mine, ambémonium et pyridostigmine).

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent TRES DELICATE,néces­sitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.

L'association d'antiarythmiques de même classe est DECONSEILLEE, sauf casexceptionnels, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.L'as­sociation à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives,bra­dycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculoventri­culaire estDELICATE et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.

+ Floctafénine

En cas de choc ou d’hypotension dus à la floctafénine, réduction desréactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades depointes.

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

+ Antagonistes du calcium : bépridil, diltiazem et vérapamil

Troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sinoauriculaire et auriculoventri­culaire et défaillancecar­diaque (synergie des effets).

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêtabloquants.

(L’inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l’interventionpar les bêta-stimulants).

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêtabloquant et, detoute façon, éviter l’arrêt brutal. Informer l’anesthésiste de cetraitement.

+ Anticholinesté­rasiques : donézépril, galantamine, rivastigmine,ta­crine, ambémonium, pyridostigmine, néostigmine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique régulière.

+ Clonidine et autres antihypertenseurs centraux (alphaméthyldo­pa,guanfacine, moxonidine, rilménidine)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal dutraitement par l'antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal de l'antihypertenseur central.

Surveillance clinique.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie : les palpitations et la tachycardie.

La plupart des bêtabloquants non cardiosélectifs augmentent l'incidence etla sévérité de l'hypoglycémie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout en début de traitement,l'au­tosurveillance sanguine.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) :antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et declasse III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol), certainsneuro­leptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine,lé­vomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride,sul­piride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autresneurolep­tiques (pimozide) ; autres : bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine,spar­floxacine, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Propafénone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Topiques gastrointestinaux

Diminution de l'absorption digestive du bêtabloquant.

Prendre les topiques gastrointestinaux à distance du bêtabloquant (plus de2 heures si possible).

+ AINS (voie générale) y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés).

+ Antagonistes du calcium : dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyri­dines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptiblede s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêtabloquants). Laprésence d'un traitement bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réactionsympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique­excessive.

+ Méfloquine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

+ Phénobarbital, rifampicine (inducteurs enzymatiques)

Diminution des concentrations plasmatiques du métoprolol avec réduction deses effets cliniques (accélération de son métabolisme hépatique).

Pour ces bêta-bloquants éliminés essentiellement par biotransforma­tionhépatique.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d’unrégime désodé (diminution de l’excrétion urinaire du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2,acide acétylsalicylique (aspirine) à forte dose (3 g/j)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS).

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Autres hypokaliémiants : laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV),glucocorti­coïdes (voie générale), tétracosactide

Risque majoré d’hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie, éventuellement, ECG.

+ Diurétiques hyperkaliémants (amiloride, canrénoate de potassium,spi­ronolactone, triamtérène)

L’association rationnelle, utile pour certains patients, n’exclut pas lasurvenue d’une hypokaliémie ou, en particulier chez l’insuffisant rénal etle diabétique, d’hyperkaliémie.

Surveillance de la kaliémie, éventuellement de l’électrocardi­ogramme,et, s’il y a lieu, reconsidérer le traitement.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes del'angiotensine II

Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance rénaleaiguë lors de l’instauration du traitement par un IEC ou un antagoniste del'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétiquepréalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l’IECou l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d’IEC ou d'antagoniste del'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’IEC ou par l'antagoniste del'angiotensi­ne II.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) :antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et declasse III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certainsneuro­leptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, lévomépromazi­ne,cyamémazine, trifluopérazine, thioridazine), benzamides (amisulpride,sul­piride, tiapride), butyrophénones (halopéridol, dropéridol), autresneurolep­tiques (pimozide) et autres médicaments tels que : bépridil,cisapride, diphémanil, mizolastine, érythromycine IV, vincamine IV,halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques, et plus spécialementaux diurétiques de l’anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l’homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd’insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l’utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels)

Risque d’hypercalcémie par diminution de l’élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l’absence de déplétionhydro­sodée.

+ Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Alphabloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine et térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur.

Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés(effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone­employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au coursd'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et lesrésultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquantsn'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, unedétresse respiratoire, une hypoglycémie ; mais le plus souvent, cetterémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculairesde compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation ensoins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés deremplissage (risque d'OAP).

En règle générale, l’administration de diurétiques thiazidiques etapparentés doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais êtreprescrite au cours des oedèmes physiologiques (et ne nécessitant donc pas detraitement) de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner uneischémie foetoplacentaire, avec un risque d’hypotrophie foetale.

Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement desoedèmes d’origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femmeenceinte.

Par ailleurs, dans de rares cas, des thrombocytopénies néonatales sévèresont été rapportées.

En conséquence, LOGROTON est déconseillé pendant la grossesse.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

La survenue d'hypoglycémie et de bradycardie a été décrite pour certainsbêta-bloquants peu liés aux protéines plasmatiques.

La chlortalidone est excrétée en faible quantité dans le lait maternel.Néanmoins, elle ne doit pas être utilisée en période d’allaitement enraison :

· d’une diminution voire d’une suppression de la sécrétionlactée,

· des effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie),

· de l’appartenance aux sulfamides avec risques allergiques et d’ictèrenucléaire.

En conséquence, l'allaitement est déconseillé lors d'un traitement parLOGROTON.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Au plan clinique

Les plus fréquemment rapportés :

· asthénie,

· refroidissement des extrémités,

· bradycardie, sévère le cas échéant,

· troubles digestifs (gastralgies, nausées, vomissements),

· insomnie, cauchemars,

· impuissance.

Beaucoup plus rarement :

· ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensificationd’un bloc auriculo-ventriculaire existant,

· insuffisance cardiaque,

· chute tensionnelle,

· bronchospasme,

· hypoglycémie,

· syndrome de Raynaud,

· aggravation d’une claudication intermittente existante,

· diverses manifestations cutanées y compris éruptions psoriasiformes.

Au plan biologique

On a pu observer, dans de rares cas, l’apparition d’anticorpsan­tinucléaires ne s’accompagnant qu’exceptionne­llement de manifestation­scliniques à type de syndrome lupique et cédant à l’arrêt dutraitement.

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent entraîner :

Au plan clinique

· en cas d’insuffisance hépatique, possibilité de survenued’encép­halopathie hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

· réactions d’hypersensibilité :

o éruptions cutanées,

o photosensibi­lisation,

o rares cas de vascularite allergique et de néphrite interstitielle.

Possibilité d’aggravation d’un lupus érythémateux aigu disséminéprée­xistant.

· troubles digestifs : vomissements, nausées, anorexie, gastralgies,con­stipation, diarrhée ;

· impuissance ;

· asthénie, sensations vertigineuses, paresthésies, céphalées, rarementconstatés et cédant le plus souvent à une réduction de posologie ;

· exceptionnellement : syndrome de Lyell, pancréatite, troubles visuels endébut de traitement.

Au plan biologique

· une déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas dediurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations àrisque (voir rubrique 4.4) ;

· une hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine d’une déshydratationet d’une hypotension orthostatique, voire d’un syndrome confusionnel. Laperte concomitante d’ions chlore peut secondairement entraîner une alcalosemétabolique compensatrice : l’incidence et l’amplitude de cet effet sontfaibles ;

· une élévation de l’uricémie et de la glycémie au cours du traitement: l’emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujetsgoutteux ou diabétiques,

· une augmentation des lipides à forte dose ;

· des troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopé­nie,leucopéni­e, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique ;

· hypercalcémie exceptionnelle ;

· malgré l’absence de tableau clinique spécifique, l’hypomagnésé­mie,apparaissant lors des traitements prolongés, pourrait constituer un facteur derisque cardiaque.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours àl’administration :

· d’atropine, 1 à 2 mg IV,

· de glucagon à la dose de 1 mg renouvelable,

· suivie, si nécessaire d’isoprénaline 25 µg en injection lente ou dedobutamine 2,5 à 10 µg/kg/min.

En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée parbêta-bloquants :

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine : les posologies en général élevées et letraitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

Les signes de l’intoxication aiguë se manifestent surtout par desdésordres hydroélectroly­tiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allantjusqu’à l’anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l’équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu’à normalisation. La correction d’une hyponatrémie doit êtreréalisée très progressivement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Ce médicament est une association d’unBETA-BLOQUANT et d’un DIURETIQUE DU SEGMENT CORTICAL DE DILUTION, code ATC :C07BB02

Le métoprolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques :

· une activité bêta-bloquante, bêta-1 cardiosélective,

· un effet antiarythmique,

· l’absence de pouvoir agoniste partiel (ou d’activitésym­pathomimétique intrinsèque).

La chlortalidone est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel’excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l’excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte ladiurèse et exerçant une action antihypertensive.

Le délai d’apparition de l’activité diurétique est d’environ2 heures.

Cette activité se maintient pendant 48 à 72 heures.

L’administration concomitante de métoprolol et de chlortalidone entraînedes réductions plus importantes de la pression artérielle qu’avec chacun desproduits administré seul. L’activité antihypertensive couvre lenycthémère.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie orale, le métoprolol est rapidement résorbé ; labiodisponibilité est comprise entre 40 et 50 % et augmente avec la prisealimentaire. L’effet de premier passage hépatique est modéré. Le pic deconcentration plasmatique est atteint au bout de 1 à 2 heures environ. Lamatrice qui sert de structure au comprimé peut se retrouver apparemment intactedans les selles ; elle est cependant “vidée” de son principe actif.

Le volume de distribution est de 5,5 l/kg.

Le métoprolol passe la barrière hémato-encéphalique.

Liaison aux protéines plasmatiques : la liaison aux protéines plasmatiquesest faible (10 %).

Environ 10 % du métoprolol est transformé au niveau hépatique en unmétabolite, l’alpha-hydroxy-métoprolol. Celui-ci est 10 fois moins actifque la molécule-mère.

La demi-vie d’élimination plasmatique du métoprolol varie de 2,5 à5 heures et ne varie pas avec les administrations répétées.

Le métoprolol est excrété en quasi-totalité par le rein, essentiellementsous forme de métabolites (95 %).

Grossesse

Le métoprolol passe dans le placenta. Le rapport moyen des concentrationssang du cordon/sang maternel de métoprolol est égal à 1.

Allaitement

Le métoprolol est excrété dans le lait maternel ; le rapport moyen desconcentrations lait maternel/sang maternel est de 3,7.

La biodisponibilité de la chlortalidone varie selon les sujets entre 50 et75 %.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 75 %.

La demi-vie est comprise entre 25 et 50 heures.

Il existe un passage dans le placenta et le lait maternel.

La clairance rénale représente la moitié environ de la clairancetotale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de65 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalli­ne,hydrogénop­hosphate de calcium dihydrate, copolymère d’acrylate d’éthyleet de méthacrylate de méthyle, stéarate de magnésium, hypromellose,pal­mitostéarate glycérique, oxyde de fer rouge, carboxyméthyla­midonsodique.

Pelliculage : hypromellose, oxyde de fer rouge (E172), oxystéarate deglycérol – PEG, talc, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament doit être conservé à une température inférieure à 30°Cet à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 90 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DAIICHI SANKYO FRANCE SAS

1, RUE EUGENE ET ARMAND PEUGEOT

92500 RUEIL MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 326 454 4 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 374 821 3 4 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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