BISOPROLOL SANDOZ 1,25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BISOPROLOL SANDOZ 1,25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 1,25 mg de fumarate de bisoprolol.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 1,2 mg de lactose (sous formemonohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond, de couleur blanche, avec la mention « BIS1,25 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de lafonction ventriculaire systolique gauche, en complément des inhibiteurs del'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), des diurétiques et,éventuellement, des digitaliques cardiotoniques (pour de plus amplesinformations, voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Insuffisance cardiaque chronique stable

Le traitement standard de l'insuffisance cardiaque chronique est composéd'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (ou d'un inhibiteur du récepteur del'angiotensine en cas d'intolérance aux IEC), d'un bêta-bloquant, dediurétiques et, le cas échéant, de glucosides cardiaques. Les patientsdoivent être stables (sans épisode aigu) à l'instauration du traitement parbisoprolol.

Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant uneexpérience de la prise en charge des patients atteints d'insuffisance cardiaquechronique.

Période de titration

L'instauration du traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable parle bisoprolol nécessite une période de titration.

Le traitement par le bisoprolol doit commencer à doses progressives, de lafaçon suivante :

· 1,25 mg une fois par jour pendant 1 semaine ; si le médicament est bientoléré, augmenter à

· 2,5 mg une fois par jour pendant 1 autre semaine ; si le médicament estbien toléré, augmenter à

· 3,75 mg une fois par jour pendant 1 autre semaine ; si le médicamentest bien toléré, augmenter à

· 5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes ; si lemédicament est bien toléré, augmenter à

· 7,5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes ; si lemédicament est bien toléré, augmenter à

· 10 mg une fois par jour en traitement d'entretien.

La posologie maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour.

Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque, de l'hypotension oude la bradycardie peut se produire pendant la période de titration et parla suite.

Une surveillance des constantes vitales (fréquence cardiaque, pressionartérielle) et des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque estrecommandée pendant la période de titration. Des symptômes peuvent déjàapparaître dès le premier jour après initiation du traitement.

Modification du traitement

Si la dose maximale recommandée est mal tolérée, une diminutionpro­gressive de la dose pourra être envisagée.

En cas d'aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque, del'hypotension ou de la bradycardie, la posologie des traitements concomitantsdoit être revue et il peut également être nécessaire de réduireproviso­irement la dose de bisoprolol ou d'envisager l'arrêt du traitement.

La reprise du traitement et/ou l'augmentation de la dose de bisoprololdoivent toujours être envisagées dès lors que le patient est de nouveaustable.

Durée du traitement

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le bisoprololest habituellement un traitement au long cours.

Le traitement par bisoprolol ne doit pas être arrêté de manière brutalecar cela pourrait entraîner une dégradation de l'état du patient. Enparticulier chez les patients souffrant de maladie cardiaque ischémique, letraitement ne doit pas être arrêté de manière soudaine. Une réductionprogres­sive de la dose journalière est recommandée.

Atteinte rénale ou hépatique

On ne dispose d'aucune information concernant la pharmacocinétique dubisoprolol chez les patients souffrant simultanément d'insuffisance cardiaquechronique et d'insuffisance hépatique ou rénale. L'augmentation de laposologie doit donc être effectuée avec encore plus de prudence chez cespatients.

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.

Population pédiatrique

En raison de l'absence d'expérience sur le bisoprolol chez les enfants etles adolescents, son utilisation n'est donc pas recommandée chez lesenfants.

Voie orale.

Les comprimés de bisoprolol doivent être pris le matin, avant, pendant ouaprès le petit déjeuner, doivent être avalés entiers avec un peu de liquide,et ne doivent pas être mâchés.

4.3. Contre-indications

Le bisoprolol est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance cardiaque aiguë ou épisodes de décompensation del'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope intraveineux,

· choc cardiogénique,

· blocs auriculo-ventriculaires des 2ème et 3ème degrés,

· maladie du sinus,

· bloc sino-auriculaire,

· bradycardie symptomatique,

· hypotension symptomatique,

· asthme sévère ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives dans leurforme sévère,

· formes sévères des artériopathies occlusives périphériques ou dusyndrome de Raynaud,

· phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4),

· acidose métabolique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le bisoprololdoit être initié par une période de titration spéciale (voirrubrique 4.2).

Le traitement par bisoprolol ne doit pas être interrompu brutalement saufindication formelle, en particulier chez les patients souffrant de maladiecardiaque ischémique, car cela pourrait conduire à une aggravation transitoirede la pathologie cardiaque (voir rubrique 4.2).

La mise en route et l’interruption du traitement de l'insuffisance­cardiaque chronique stable par le bisoprolol nécessite un suivi régulier. Pourla posologie et le mode d'administration, se référer à la rubrique 4.2.

Le bisoprolol doit être utilisé avec précaution dans les cassuivants :

· bronchospasme (asthme, maladie pulmonaire chronique obstructive). Même siles bêta-bloquants cardiosélectifs (bêta-1) peuvent agir moins sur lafonction pulmonaire que les bêta-bloquants non sélectifs, comme avec tous lesbêta-bloquants, ils devraient être évités chez les patients présentant unemaladie obstructive des voies aériennes, excepté si un motif clinique justifieleur utilisation. Quand de telles raisons existent, ce médicament peut êtreutilisé avec précaution. Chez les patients atteints d’une maladieobstructive des voies aériennes, le traitement par bisoprolol doit êtreinstauré à la plus faible dose possible et les patients doivent êtresurveillés étroitement pour déceler l’apparition de nouveaux symptômes(ex. : dyspnée, intolérance à l’effort, toux). Dans l’asthme ou lesautres broncho-pneumopathies chroniques obstructives, qui pourraient devenirsympto­matiques, un traitement broncho-dilatateur peut être administré demanière concomitante. Chez les patients asthmatiques, une augmentation de larésistance des voies aériennes peut se produire nécessitant une augmentationde la dose de bêta-2 stimulants,

· diabète avec fluctuations importantes de la glycémie, les symptômesd'hy­poglycémie (par exemple tachycardie, palpitations ou transpiration) pouvantêtre masqués,

· jeûne strict,

· traitement de désensibilisation en cours. Comme les autresbêta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes etla sévérité des réactions anaphylactiques. Un traitement par l'épinephrinene produit pas toujours l'effet thérapeutique attendu,

· bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré,

· angor de Prinzmetal. Des cas de vasospasmes coronaires ont étéobservés. Bien que le bisoprolol soit hautement bêta-1 sélectif, des crisesd’angor ne peuvent pas être complètement exclues en cas d’administrationà des patients souffrant d’angor de Prinzmetal,

· troubles artériels périphériques occlusifs. Une aggravation dessymptômes peut survenir surtout lors du démarrage du traitement,

· anesthésie générale : chez les patients sous anesthésie générale,les bêta-bloquants diminuent l'incidence des arythmies et des ischémiesmyocar­diques pendant l'induction, l'intubation, ainsi que pendant la périodepost-opératoire. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitementbêta-bloquant pendant la période de l'intervention chirurgicale.L'a­nesthésiste doit être prévenu de la prise du traitement bêta-bloquant, dufait de son potentiel d'interactions avec d'autres médicaments, entraînant desbrady-arythmies, une diminution de la tachycardie réflexe et de la capacitéréflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l'arrêt du traitement parbêta-bloquant paraît nécessaire avant l'intervention, l'arrêt devra êtreprogressif et terminé environ 48 heures avant l'anesthésie.

Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doiventêtre traités par bêta-bloquants (dont bisoprolol) qu'après une évaluationminu­tieuse des bénéfices et des risques.

Chez les patients présentant un phéochromocytome, le bisoprolol ne doit pasêtre administré avant le traitement alpha-bloquant.

Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement parbisoprolol.

L’association du bisoprolol avec les antagonistes calciques du typevérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I et avec lesanti-hypertenseurs d’action centrale n’est en général pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Aucune donnée n'est actuellement disponible sur le traitement del'insuffisance cardiaque par le bisoprolol chez les patients présentant lespathologies et états suivants :

· diabète insulino-dépendant (type I),

· insuffisance rénale sévère,

· insuffisance hépatique sévère,

· cardiomyopathie restrictive,

· cardiopathie congénitale,

· pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif auplan hémodynamique,

· infarctus du myocarde de moins de 3 mois.

BISOPROLOL SANDOZ contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Antagonistes calciques de type vérapamil ou, dans une moindre mesure, detype diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire­.L'administra­tion intraveineuse de vérapamil chez les patients sousbêta-bloquants peut induire une hypotension profonde et un blocauriculo-ventriculaire.

+ Anti-arythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide,li­docaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone)

L'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut êtrepotentialisé et l'effet inotrope négatif augmenté.

+ Anti-hypertenseurs d'action centrale comme la clonidine ou d'autresmédicaments (par exemple méthyldopa, moxonodine, rilménidine)

Aggravation de l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus centralsympathique (diminution de la fréquence et du débit cardiaque,vaso­dilatation). L'arrêt brutal du traitement, en particulier s'il a lieu avantl'arrêt du bêta-bloquant, peut augmenter le risque «d'hypertensi­onrebond».

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine, comme la félodipine etl'amlodipine

Une majoration du risque d'hypotension et du risque de détérioration de lafonction ventriculaire chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque nepeut être exclue.

+ Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone)

L'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut êtremajoré.

+ Bêta-bloquants d'usage local (par exemple collyres pour le traitement desglaucomes)

Leurs effets peuvent s'ajouter aux effets systémiques du bisoprolol.

+ Médicaments parasympathomi­métiques

Leur utilisation concomitante peut majorer le temps de conductionauriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie.

+ Insuline et antidiabétiques oraux

Augmentation de l'effet hypoglycémiant. Le blocage des récepteursbêta-adrénergiques peut masquer les symptômes d'hypoglycémie.

+ Anesthésiques

Diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risque d'hypotension(pour plus d'informations sur l'anesthésie générale, voir également larubrique 4.4).

+ Digitaliques

Diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conductionauriculo-ventriculaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS peuvent réduire l'action hypotensive du bisoprolol.

+ Médicaments ß-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline,do­butamine)

L'association avec le bisoprolol peut diminuer l'effet des deuxmédicaments.

+ Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs ß- etα-adrénergiques (par exemple noradrénaline, adrénaline)

L'association avec le bisoprolol peut démasquer l'effet vasoconstricteurα-adrénergique de ces médicaments, conduisant à une hypertension et uneaggravation d'une claudication intermittente. Ces interactions sontconsidérées comme plus probables avec les bêta-bloquants non sélectifs.

L'utilisation concomitante d'anti-hypertenseurs, ainsi que d'autresmédicaments pouvant induire une hypotension (par exemple antidépresseur­stricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut majorer le risqued'hypoten­sion.

+ Méfloquine

Risque accru de bradycardie

+ Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B)

Majoration de l'effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque decrise hypertensive.

+ Rifampicine

Une légère réduction de la demi-vie du bisoprolol est possible suite àl'induction des enzymes hépatiques intervenant dans son métabolisme. Aucunajustement de la posologie n'est habituellement nécessaire.

+ Dérivés de l'ergotamine

Exacerbation des troubles circulatoires périphériques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd'en­traîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né.D'une manière générale, les bêta-bloquants diminuent la perfusionplacen­taire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des mortsintra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effetsindésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chezle fœtus et le nouveau-né. Si le traitement par bêta-bloquants estnécessaire, il faut préférer les agents ß1-sélectifs.

Le bisoprolol n'est pas recommandé pendant la grossesse sauf en cas denécessité absolue. Si le traitement par bisoprolol s'avère nécessaire, unesurveillance du flux sanguin utéro-placentaire et de la croissance fœtale estrecommandée. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il fautenvisager de mettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit fairel'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et debradycardie apparaissent généralement dans les 3 premiers jours dela vie.

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Parconséquent, l’allaitement n'est pas recommandé pendant l'administration debisoprolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Dans une étude réalisée chez des patients atteints de coronaropathies, lebisoprolol n'a pas altéré les capacités de conduite. En fonction de laréponse individuelle du patient, l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines peut être altérée. Cet effet doit être pris en comptenotamment au début du traitement, en cas de modification du traitement, ou encas d'association à l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les termes de fréquence utilisés ci-après répondent aux définitionssu­ivantes :

· Très fréquent (≥ 1/10),

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10),

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100),

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000),

· Très rare (< 1/10 000),

· Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : troubles du sommeil, dépression.

Rare : cauchemars, hallucinations.

Affections du système nerveux :

Fréquent : vertiges, céphalées.

Rare : syncope.

Affections oculaires :

Rare : sécheresse lacrymale (à prendre en compte si le patient porte deslentilles).

Très rare : conjonctivite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Rare : troubles de l'audition.

Affections cardiaques :

Très fréquent : bradycardie chez les patients souffrant d'insuffisance­cardiaque chronique.

Fréquent : aggravation d'une insuffisance cardiaque pré-existante chez lespatients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique.

Peu fréquent : troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.

Affections vasculaires :

Fréquent : sensation de froid ou d'engourdissement dans les extrémités,hy­potension (surtout chez les patients souffrant d’insuffisance­cardiaque).

Peu fréquent : hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : bronchospasme chez les patients souffrant d'asthme ou ayantdes antécédents de troubles obstructifs des voies aériennes.

Rare : rhinite allergique.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : troubles gastro-intestinaux de type nausées, vomissements,di­arrhée, constipation.

Affections hépatobiliaires :

Rare : hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : réactions d'hypersensibilité (prurit, flush, rash).

Très rare : les bêta-bloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasisou induire un rash psoriasiforme, une alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : faiblesse musculaire et crampes musculaires.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Rare : troubles de l’érection.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue, asthénie.

Investigations :

Rare : hypertriglycé­ridémie, élévation des enzymes hépatiques(ALAT, A­SAT).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Suite à un surdosage (par exemple un dosage quotidien de 15 mg au lieu de7,5 mg) un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, une bradycardie et desvertiges ont été signalés. En général, les signes les plus courammentren­contrés en cas de surdosage d'un bêta-bloquant sont la bradycardie,l'hy­potension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aiguë etl'hypoglycémie.

A ce jour, quelques cas de surdosage (maximum 2000 mg) avec le bisoprololont été rapportés chez les patients souffrant d'hypertension et/ou decoronaropathie et se sont traduits par une bradycardie et/ou une hypotension ;tous les patients se sont rétablis. Il existe une importante variabilitéinter-individuelle en ce qui concerne la sensibilité à une seule dose élevéede bisoprolol et les patients insuffisants cardiaques sont probablement trèssensibles. Il est donc obligatoire, chez ces patients, de débuter le traitementen augmentant progressivement la dose, selon le schéma posologique indiquédans la rubrique 4.2.

En général, en cas de surdosage, le traitement par bisoprolol doit êtrearrêté et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. Desdonnées limitées suggèrent que le bisoprolol est peu dialysable. Compte-tenudes actions pharmacologiques prévues et des recommandations émises pour lesautres bêta-bloquants, les mesures générales suivantes doivent êtreenvisagées lorsqu'elles elles sont justifiées au plan clinique.

Bradycardie : administration intraveineuse d'atropine. Si la réponse estinadaptée, on peut donner, avec précaution, de l'isoprénaline ou un autremédicament ayant des propriétés chronotropes positives. Dans certainescircon­stances, la pose d'un pacemaker peut s'avérer nécessaire.

Hypotension : des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent êtreadministrés. Le glucagon par voie intraveineuse peut être utile.

Bloc auriculo-ventriculaire (du 2ème ou 3ème degré) : les patients doiventêtre surveillés attentivement et traités par perfusion d'isoprénaline oupose d'un pacemaker, s'il y a lieu.

Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque : administration IV dediurétiques, d'agents inotropes, de vasodilatateurs.

Bronchospasme : administration d'un traitement broncho-dilatateur, tel queisoprénaline, médicaments bêta-2-sympathomimétiques et/ou aminophylline.

Hypoglycémie : administration IV de glucose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bêta-bloquant sélectif. Code ATC :C07AB07

Le bisoprolol est un bêta-bloquant hautement sélectif des récepteursbêta-1-adrénergiques, sans activité sympathomimétique intrinsèque, ni effetstabilisant de membrane significatif. Il ne présente qu'une faible affinitépour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseauxet pour les récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulation métabolique.Il ne faut donc pas s'attendre à ce que le bisoprolol modifie la résistancedes voies aériennes et exerce des effets métaboliques à médiationbêta-2-adrénergique. La sélectivité bêta-1 du bisoprolol s'étend au-delàdes doses thérapeutiques.

Le bisoprolol est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle,de l'angor et de l'insuffisance cardiaque.

Comme pour les autres inhibiteurs des récepteurs bêta-1-adrénergiques, lemode d'action du médicament dans l'hypertension n'est pas clair mais on saitque le bisoprolol diminue l'activité rénine plasmatique de façonimportante.

Mécanisme anti-angoreux : en inhibant les récepteurs bêta-adrénergiques­cardiaques, le bisoprolol inhibe la réponse déclenchée par une activationsym­pathique, ce qui provoque une diminution de la fréquence cardiaque et duvolume d'éjection, et par conséquent la consommation d'oxygène du musclecardiaque.

L'indication « insuffisance cardiaque » a été examinée dans l'étudeCIBIS II qui a inclus au total 2647 patients : 83 % (n = 2202) étaient enclasse III de la NYHA et 17 % (n = 445) en classe IV de la NYHA. Ilsprésentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatique stable(fraction d'éjection < 35 %, d'après l'échocardiograp­hie). Lamortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (diminution relative de34 %). On a constaté une réduction marquée de la fréquence des mortssubites (3,6 % contre 6,3 %, diminution relative de 44 %), ainsi qu'unediminution du nombre des épisodes d'insuffisance cardiaque nécessitant unehospitalisation (12 % contre 17,6 %, diminution relative de 36 %). Enfin, ona démontré une amélioration significative de l'état fonctionnel selon laclassification NYHA. Pendant l'instauration et la titration des doses debisoprolol, des hospitalisations pour bradycardie (0,53 %), hypotension(0,23 %) ou décompensation aiguë (4,97 %) ont été observées, mais ellesn'étaient pas plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et6,74 %, respectivement). Le nombre d'accidents vasculaires cérébraux fatalsou invalidants pendant la durée totale de l'étude a été de 20 dans legroupe bisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.

L'étude CIBIS III a inclus 1010 patients âgés de ≥65 ans, atteintsd'insuf­fisance cardiaque chronique légère à modérée (ICC de classe II ouIII de la NYHA) et présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35 %, n'ayant reçu antérieurement aucun IEC, bêta-bloquants ou antagonistesde l'angiotensine. Les patients ont été traités par l'association debisoprolol et d'énalapril pendant 6 à 24 mois après une période initialede 6 mois sous monothérapie (bisoprolol ou énalapril).

On a observé une fréquence d'aggravation de l'insuffisance cardiaquechronique plus élevée lorsque le bisoprolol était utilisé lors du traitementinitial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement initial par lebisoprolol et le traitement initial par l'énalapril n'a pas été prouvée dansl'analyse per-protocole, bien que les deux stratégies d'initiation dutraitement de l'insuffisance cardiaque ont montré un taux similaire dans lafréquence du critère primaire composite des décès et hospitalisations à lafin de l'étude (32,4 % dans le groupe d'abord traité par le bisoprolol versus33,1 % dans le groupe d'abord traité par l'énalapril, pour la population enper-protocole). L'étude montre que le bisoprolol peut aussi être utilisé chezles personnes âgées ayant une insuffisance cardiaque chronique dans ses formesfaibles à modérées.

Lors d'une administration aiguë chez les patients ayant une cardiopathieis­chémique sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue lafréquence cardiaque et le volume d'éjection systolique, et donc le débitcardiaque et la consommation d'oxygène. En administration chronique, lesrésistances périphériques, initialement élevées, diminuent.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du bisoprolol est de 90 % environ aprèsadministra­tion orale.

La fixation du bisoprolol aux protéines plasmatiques est de 30 % environ.Le volume de distribution est de 3,5 l/kg.

La clairance totale est de 15 l/h environ. La demi-vie d'élimination­plasmatique de 10 – 12 heures permet d'obtenir un effet durant 24 heures,après une seule prise quotidienne.

Le bisoprolol est éliminé par deux voies : 50 % sont transformés enmétabolites inactifs dans le foie, puis excrétés par les reins. Les 50 %restants sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale.

La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de l'âge.

Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voiehépatique, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez lesinsuffisants hépatiques ou rénaux. La pharmacocinétique chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque chronique stable et des troubles de lafonction rénale ou hépatique n’a pas été étudiée. Chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque chronique (classe III de la NYHA), lestaux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés, et la demi-vie estprolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration plasmatiquemaximale à l'état d'équilibre est de 64 ± 21 ng/ml pour une dosequotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 ± 5 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour lesêtres humains, sur la base des études classiques de pharmacologie, toxicitéà doses répétées, génotoxicité ou carcinogénicité.

Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol a provoqué une toxicitématernelle (diminution de la prise alimentaire et perte de poids) etembryofœtale (fréquence accrue des avortements spontanés, poids de naissanceréduit, retard de développement intra-utérin) à des doses élevées, mais iln'a pas entraîné d'effets tératogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, cellulose microcristalline, amidon demaïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

OPADRY blanc (lactose monohydraté, hypromellose, macrogol 4000, dioxyde detitane (E171)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 5 ans.

Flacons PEHD : 3 ans. Après 1ère ouverture : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes : pas de précautions particulières de conservation.

Flacons PEHD : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C.Après 1ère ouverture : à conserver à une température ne dépassantpas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 10×20 ou 10×30 compriméspelliculés sous plaquette (OPA-Alu-PVC/Alu).

10, 20, 30, 50, 60, 100, 250 et 500 comprimés pelliculés en flaconspolyéthylène (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 390 982 8 9 : 7 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 390 983 4 0 : 10 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 390 984 0 1 : 28 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 390 985 7 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 390 986 3 0 : 20 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 390 988 6 9 : 50 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 218 416 8 8 : 56 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 390 989 2 0 : 60 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 415 331 5 0 : 90 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 218 417 4 9 : 98 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 390 990 0 2 : 100 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 390 991 7 0 : 10×20 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

· 34009 390 992 3 1 : 10×30 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA-Alu-PVC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à prescription initiale réservée aux spécialistes encardiologie et en médecine interne.

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