BISOPROLOL ZENTIVA K.S 1,25 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BISOPROLOL ZENTIVA K.S 1,25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate debisoprolol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............1,25 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimés ronds, de couleur blanche, comportant la mention « 1.25 »gravée en relief et d’un diamètre de 6 mm ± 0,3 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BISOPROLOL ZENTIVA K.S. est indiqué dans le traitement de l’insuffisance­cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction ventriculaire gauchesystolique en complément des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) etdes diurétiques, et éventuellement des digitaliques (pour de plus amplesinformations, voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement standard de l’insuffisance cardiaque chronique est composéd’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (ou un inhibiteur du récepteur del’angiotensine en cas d’intolérance aux IEC), d’un bêta-bloquant, dediurétiques et le cas échéant de digitaliques. Les patients doivent êtrestables (sans épisode aigu) à l’instauration du traitement parbisoprolol.

Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant uneexpérience de la prise en charge des patients présentant une insuffisancecar­diaque chronique.

Une aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque, de l’hypotensionou de la bradycardie peut se produire pendant la période de titration et parla suite.

Période de titration

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par lebisoprolol nécessite une titration progressive de la dose.

A l’instauration du traitement, une titration progressive de la dose debisoprolol doit être effectuée, comme suit :

· 1,25 mg une fois par jour pendant 1 semaine. Si cette dose est bientolérée, augmenter à ;

· 2,5 mg une fois par jour pendant 1 autre semaine. Si cette dose est bientolérée, augmenter à ;

· 3,75 mg une fois par jour pendant 1 autre semaine. Si cette dose estbien tolérée, augmenter à ;

· 5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes. Si cette doseest bien tolérée, augmenter à ;

· 7,5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes. Si cette doseest bien tolérée, augmenter à ;

· 10 mg une fois par jour en traitement d’entretien.

La dose maximale recommandée est de 10 mg.

Une surveillance étroite des constantes vitales (fréquence cardiaque,pression artérielle) et des symptômes d’aggravation de l’insuffisance­cardiaque est recommandée pendant la période de titration. Des symptômespeuvent déjà apparaître dès le premier jour après instauration dutraitement.

Modification du traitement

Si la dose maximale recommandée est mal tolérée, une diminutionpro­gressive de la dose pourra être envisagée.

En cas d’aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque, del’hypotension ou de la bradycardie, il est recommandé de revoir la posologiedes traitements concomitants. Il peut également être nécessaire de réduireproviso­irement la dose de bisoprolol ou d’envisager l’arrêt dutraitement.

La reprise du traitement et/ou l’augmentation de la dose de bisoprololdoivent être systématiquement envisagées dès lors que le patient est denouveau stable.

Si l’arrêt du traitement est envisagé, une réduction progressive de ladose est recommandée car une interruption soudaine pourrait entraîner unedégradation aiguë de l’état du patient.

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par lebisoprolol est habituellement un traitement au long cours.

Insuffisance rénale ou hépatique

On ne dispose d’aucune donnée concernant la pharmacocinétique dubisoprolol chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique etune altération de la fonction hépatique ou rénale. Il faut donc augmenter laposologie avec la plus grande prudence chez ces patients.

Le traitement doit généralement être débuté à une dose faible, qui seraensuite augmentée progressivement. La posologie doit être adaptéeindivi­duellement, en fonction notamment de la fréquence cardiaque et de laréponse au traitement.

Traitement de l’hypertension

La dose recommandée est de 5 mg de fumarate de bisoprolol, une foispar jour.

Dans les cas moins sévères d’hypertension (pression artérielledias­tolique ne dépassant pas 105 mmHg), un traitement à raison de 2,5 mg,une fois par jour, peut suffire, accompagné d’autres médicaments à desdoses adéquates.

Si nécessaire, la dose peut être portée à 10 mg, une fois par jour.Seuls des cas exceptionnels peuvent justifier une augmentation supérieure dela dose.

La dose maximale recommandée est de 20 mg, une fois par jour.

Traitement de la cardiopathie ischémique (angor)

La dose recommandée est de 5 mg de fumarate de bisoprolol, une foispar jour.

Si nécessaire, la dose peut être portée à 10 mg, une fois par jour.Seuls des cas exceptionnels peuvent justifier une augmentation supérieure dela dose.

La dose maximale recommandée est de 20 mg, une fois par jour.

Durée du traitement

La durée du traitement n’est pas limitée. Elle dépend du type et de lasévérité des symptômes.

Le traitement par BISOPROLOL ZENTIVA K.S. ne doit pas être arrêté demanière brutale, en particulier chez les patients présentant unecoronaropathie, car cela pourrait entraîner une dégradation aiguë del’état du patient. En cas de nécessité d’arrêt du traitement, la dosedoit être réduite progressivement (par exemple, en diminuant la dose demoitié chaque semaine).

Insuffisance rénale ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légèreà modérée, aucune adaptation posologique n’est généralement nécessaire.Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 20 mL/min) et chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 10 mg defumarate de bisoprolol. Les données relatives à l’utilisation du bisoprololchez les patients dialysés sont limitées et n’ont mis en évidence aucunenécessité d’adaptation de la posologie.

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez lespatients âgés.

Aucune donnée n’étant disponible avec le bisoprolol en pédiatrie, sonutilisation ne peut donc être recommandée chez les patients pédiatriques.

Les comprimés doivent être pris le matin, au cours ou en dehors des repas.Ils doivent être avalés avec un peu de liquide, et ne doivent pas êtremâchés. La barre de cassure n’est pas destinée à diviser le comprimé.

4.3. Contre-indications

Le bisoprolol est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensationde l’insuffisance cardiaque, nécessitant un traitement inotropeintra­veineux ;

· choc cardiogénique ;

· bloc auriculo-ventriculaire des 2e et 3e degrés ;

· maladie du sinus ;

· bloc sino-auriculaire ;

· bradycardie symptomatique ;

· hypotension symptomatique ;

· asthme bronchique sévère ;

· formes sévères de l’artériopathie oblitérante périphérique ouformes sévères du phénomène de Raynaud ;

· phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4) ;

· acidose métabolique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prudence s’impose en cas d’utilisation du bisoprolol chez les patientsprésentant une hypertension ou un angor accompagné d’une insuffisancecar­diaque.

L’instauration et l’arrêt du traitement par bisoprolol nécessitent unesurveillance régulière.

En particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, letraitement par bisoprolol ne doit pas être interrompu brutalement saufindication formelle, car cela pourrait conduire à une détérioration­transitoire de l’état cardiaque du patient.

Le bisoprolol doit être utilisé avec précaution dans les cassuivants :

· diabète avec fluctuations importantes de la glycémie, les symptômesd’hy­poglycémie pouvant être masqués ;

· jeûne strict ;

· traitement de désensibilisation en cours. Comme les autresbêta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes etla sévérité des réactions anaphylactiques. Le traitement par l’adrénalinene produit pas toujours l’effet thérapeutique attendu ;

· bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré ;

· angor de Prinzmetal : des cas de vasospasmes coronaires ont étéobservés. Bien que le bisoprolol soit hautement bêta-1 sélectif, des crisesd’angor ne peuvent pas être complètement exclues en cas d’administrationdu bisoprolol à des patients présentant un angor de Prinzmetal ;

· artériopathie oblitérante périphérique. Une aggravation des symptômespeut survenir, notamment en début de traitement.

Anesthésie générale

Chez les patients sous anesthésie générale, les bêta-bloquants diminuentl’in­cidence des arythmies et des ischémies myocardiques pendant l’inductionde l’anesthésie, l’intubation et la période post-opératoire. Il estactuellement recommandé de poursuivre le traitement par bêta-bloquants pendantla période de l’intervention chirurgicale. L’anesthésiste doit êtreprévenu de la prise du traitement par bêta-bloquants du fait de son potentield’in­teractions avec d’autres médicaments, entraînant des bradyarythmies,une diminution de la tachycardie réflexe et de la capacité réflexe decompensation en cas de perte sanguine. Si l’arrêt du traitement parbêta-bloquants paraît nécessaire avant l’intervention, l’arrêt devraêtre progressif, et terminé 48 heures avant l’anesthésie.

Même si les bêta-bloquants cardiosélectifs (bêta-1) peuvent avoir moinsd’effet sur la fonction pulmonaire que les bêta-bloquants non sélectifs,comme avec tous les bêta-bloquants, ils doivent être évités chez lespatients présentant une maladie obstructive des voies aériennes sauf si unmotif clinique justifie leur utilisation. Quand de telles raisons existent, lebisoprolol peut être utilisé avec précaution. Chez les patients présentantune maladie obstructive des voies aériennes, le traitement par bisoprolol doitêtre instauré à la plus faible dose possible et les patients doivent fairel’objet d’une surveillance étroite pour déceler l’apparition de nouveauxsymptômes (par exemple, dyspnée, intolérance à l’effort, toux). Dansl’asthme bronchique ou les autres broncho-pneumopathies chroniquesobstruc­tives, qui pourraient devenir symptomatiques, un traitementbroncho-dilatateur administré de manière concomitante est recommandé. Chezles patients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voiesaériennes peut se produire. Une augmentation de la dose de bêta-2 stimulantspourra donc s’avérer nécessaire.

Les patients présentant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis nedoivent recevoir des bêta-bloquants (dont le bisoprolol) qu’après uneévaluation minutieuse des bénéfices et des risques.

Chez les patients présentant un phéochromocytome, le bisoprolol ne doit pasêtre administré avant le traitement alpha-bloquant.

Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement parbisoprolol.

L’association du bisoprolol avec les antagonistes calciques de typevérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I et avec lesanti-hypertenseurs d’action centrale n’est, en général, pas recommandée(pour plus d’informations, se référer à la rubrique 4.5).

L’utilisation de BISOPROLOL ZENTIVA K.S. peut induire une réactionpositive des tests pratiqués lors des contrôles anti-dopage. L’utilisationde BISOPROLOL ZENTIVA K.S. en tant que substance dopante peut présenter unrisque pour la santé.

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par lebisoprolol doit être instauré par une période de titration spécifique.

Aucune donnée d’expérience thérapeutique n’est actuellement disponiblesur le traitement de l’insuffisance cardiaque par le bisoprolol chez lespatients présentant les pathologies et états suivants :

· diabète insulino-dépendant (type I) ;

· altération de la fonction rénale sévère ;

· altération de la fonction hépatique sévère ;

· cardiomyopathie restrictive ;

· cardiopathie congénitale ;

· pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif auplan hémodynamique ;

· infarctus du myocarde de moins de 3 mois.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations déconseillées

· Antagonistes calciques de type vérapamil et, dans une moindre mesure, detype diltiazem : effet négatif sur la contractilité et la conductionauriculo-ventriculaire. L’administration intraveineuse de vérapamil chez lespatients sous bêta-bloquants peut induire une hypotension profonde et un blocauriculo-ventriculaire.

· Anti-hypertenseurs d’action centrale comme la clonidine et d’autresmédicaments (par exemple, méthyldopa, moxonidine, rilménidine) :l’utilisation concomitante d’anti-hypertenseurs d’action centrale peutaggraver l’insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique(di­minution de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation). L’arrêtbrutal du traitement, en particulier s’il a lieu avant l’arrêt dubêta-bloquant, peut augmenter le risque d’« hypertension rebond ».

· Antagonistes calciques de type dihydropyridine (comme la félodipine etl’amlodipine) : l’utilisation concomitante peut majorer le risqued’hypotension et un risque de nouvelle détérioration de la fonctionventri­culaire chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ne peutêtre exclu.

· Anti-arythmiques de classe III (comme l’amiodarone) : l’effet sur laconduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

· Les bêta-bloquants d’usage local (comme le timolol en goutteophtalmique pour le traitement du glaucome) peuvent potentialiser les effetsgénéraux du bisoprolol.

· Médicaments parasympathomi­métiques tels que la tacrine ou le carbachol: l’utilisation concomitante peut augmenter le temps de conductionauriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie.

· Insuline et hypoglycémiants oraux : augmentation de l’effethypogly­cémiant. Le blocage des bêta-adrénorécepteurs est susceptible demasquer les signes d’hypoglycémie.

· Agents anesthésiques : diminution de la tachycardie réflexe etaugmentation du risque d’hypotension (pour plus d’informations surl’anesthésie générale, voir également rubrique 4.4).

· Digitaliques : diminution de la fréquence cardiaque, augmentation dutemps de conduction auriculo-ventriculaire.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : les AINS peuvent réduirel’action hypotensive du bisoprolol.

· Agents bêta-sympathomimétiques (comme l’isoprénaline, la dobutamine,l’or­ciprénaline) : l’association avec le bisoprolol peut diminuer l’effetdes deux agents. Le traitement des réactions allergiques peut nécessiter desdoses accrues d’adrénaline.

· Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs bêta etalpha-adrénergiques (par exemple, noradrénaline, adrénaline) :l’association avec le bisoprolol peut démasquer les effets vasoconstricteursde ces agents, médiés par les alpha-adrénorécepteurs, conduisant à unehypertension et une aggravation d’une claudication intermittente. Cesinteractions sont considérées comme plus probables avec les bêta-bloquantsnon sélectifs.

· L’utilisation concomitante avec des agents anti-hypertenseurs oud’autres médicaments pouvant induire une hypotension (par exemple,antidé­presseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut majorer lerisque d’hypotension.

Associations à prendre en compte

· Méfloquine : majoration du risque de bradycardie.

· Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf inhibiteurs de la MAO-B) :majoration de l’effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque decrise hypertensive.

Associations déconseillées

· Antiarythmiques de classe I (par exemple, quinidine, disopyramide,li­docaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone) : l’effet sur le tempsde conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l’effetinotrope négatif peut être augmenté.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

· Antiarythmiques de classe I (par exemple, quinidine, disopyramide,li­docaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone) : l’effet sur le tempsde conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l’effetinotrope négatif peut être augmenté.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les effets pharmacologiques du bisoprolol sont susceptibles d’entraînerdes effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. D’une manièregénérale, les bêta-bloquants diminuent la perfusion placentaire.

Cela a été associé à des retards de croissance, des mortsintra-utérines, des avortements ou des accouchements précoces. Des effetsindésirables (par exemple, hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chezle fœtus et le nouveau-né. Si le traitement par bêta-bloquants estnécessaire, il faut privilégier les agents bloqueurs d'adrénorécep­teursbêta-1 sélectifs.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas denécessité absolue. Si le traitement par bisoprolol s’avère nécessaire, leflux sanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent êtresurveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, unautre traitement doit être envisagé. Le nouveau-né doit faire l’objetd’une surveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et debradycardie apparaissent généralement dans les 3 premiers jours.

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Parconséquent, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’administrationdu bisoprolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Dans une étude réalisée chez des patients présentant une cardiopathieis­chémique, le bisoprolol n’a pas altéré les capacités de conduite.Cependant en raison de la variabilité inter-individuelle des réactions aumédicament, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machinespeut être diminuée. Cet effet doit être pris en compte notamment au début dutraitement, en cas de modification du traitement ainsi qu’en casd’association à l’alcool.

4.8. Effets indésirables

Les terminologies suivantes ont été utilisées afin de classer lafréquence des effets indésirables : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* Ces symptômes surviennent en particulier en début de traitement. Ils sontgénéralement légers et disparaissent habituellement sous 1 à2 semaines.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Suite à un surdosage (par exemple, un dosage quotidien de 15 mg au lieu de7,5 mg), un bloc auriculo-ventriculaire du 3e degré, une bradycardie et dessensations vertigineuses ont été rapportés. En général, les signes les plusfréquemment rencontrés en cas de surdosage d’un bêta-bloquant sont labradycardie, l’hypotension, le bronchospasme, l’insuffisance cardiaqueaiguë et l’hypoglycémie. A ce jour, quelques cas de surdosage (maximum :2 000 mg) avec le bisoprolol ont été rapportés chez les patientsprésentant une hypertension et/ou une cardiopathie ischémique, et se sonttraduits par une bradycardie et/ou une hypotension. Tous les patients se sontrétablis.

On observe de larges variations inter-individuelles de la sensibilité à uneseule dose élevée de bisoprolol et les patients insuffisants cardiaques sontprobablement très sensibles. Il est donc impératif, chez ces patients, dedébuter le traitement en augmentant progressivement la dose, selon le schémaposologique indiqué dans la rubrique 4.2.

En cas de surdosage, le traitement par bisoprolol doit être arrêté et untraitement symptomatique doit être administré. Des données limitéessuggèrent que le bisoprolol est peu dialysable.

Compte-tenu des actions pharmacologiques prévues et des recommandations pourles autres bêta-bloquants, les mesures générales suivantes doivent êtreenvisagées lorsqu’elles sont justifiées sur le plan clinique.

Bradycardie : administrer l’atropine par voie intraveineuse. Si la réponseest inadaptée, on peut administrer, avec précaution, de l’isoprénaline, del’orciprénaline ou un autre agent ayant des propriétés chronotropespo­sitives. Dans certaines circonstances, la pose d’un pacemaker transveineuxpeut s’avérer nécessaire.

Hypotension : des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent êtreadministrés.

Le glucagon par voie intraveineuse peut être utile.

Bloc auriculo-ventriculaire (du 2e ou 3e degré) : les patients doivent fairel’objet d’une surveillance étroite et être traités par perfusiond’iso­prénaline/orci­prénaline ou pose d’un stimulateur cardiaque(pace­maker) par voie transveineuse.

Aggravation aiguë de l’insuffisance cardiaque : administration par voieintraveineuse de diurétiques, d’agents inotropes, d’agentsvasodi­latateurs.

Bronchospasme : administrer un bronchodilatateur, tel que l’isoprénalineou l’orciprénaline, des médicaments de type bêta2-sympathomimétiques et/oul’aminop­hylline.

Hypoglycémie : administration de glucose par voie intraveineuse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : bêta-bloquants sélectifs, code ATC :C07AB07.

Le bisoprolol est un agent bloquant les adrénorécepteurs hautementbêta1-sélectif, sans activité sympathomimétique intrinsèque, ni effetstabilisant de membrane. Le bisoprolol ne présente qu’une affinité faiblepour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseauxet pour les récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulation métabolique.Par conséquent, le bisoprolol ne modifie généralement pas la résistance desvoies aériennes et n’a pas d’effets métaboliques liés à l’action surles récepteurs bêta-2. La sélectivité bêta-1 du bisoprolol s’étendau-delà des doses thérapeutiques.

Le bisoprolol n’a pas d’effet inotrope négatif important.

L’effet maximal du bisoprolol est observé 3 à 4 heures après uneadministration orale. L’effet antihypertenseur maximal du bisoprolol estgénéralement atteint après 2 semaines.

Lors d’une administration aiguë chez des patients présentant unecoronaropathie sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue lafréquence cardiaque et le volume d’éjection systolique, et donc le débitcardiaque et la consommation d’oxygène. En traitement chronique, lesrésistances périphériques initialement élevées diminuent. La diminution del’activité rénine plasmatique est proposée notamment comme mécanismed’action sous-tendant l’effet antihypertenseur des bêta-bloquants.

Le bisoprolol diminue la réponse sympatho-adrénergique à l’exercice parinhibition des récepteurs bêta-1 cardiaques. Cela entraîne une diminution dela fréquence cardiaque et de la contractilité et donc une réduction de laconsommation d’oxygène myocardique, ce qui est l’effet souhaité dansl’angor accompagné d’une cardiopathie coronarienne.

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable

2 647 patients au total ont été inclus dans l’étude CIBIS II. 83 % (n= 2 202) étaient en classe III de la NYHA et 17 % (n = 445) en classe IV dela NYHA. Ils présentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatiquestable (fraction d’éjection < 35 %, sur la base del’échocardi­ographie). La mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 %(diminution relative de 34 %). Une baisse de la fréquence des morts subites(3,6 % par rapport à 6,3 %, diminution relative de 44 %) et une réductiondes épisodes d’insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 %par rapport à 17,6 %, diminution relative de 36 %) ont été observées.Enfin, une amélioration significative de l’état fonctionnel selon laclassification NYHA a été observée. Pendant l’instauration et la titrationdes doses de bisoprolol, des hospitalisations pour bradycardie (0,53 %),hypo­tension (0,23 %) et décompensation aiguë (4,97 %) ont été observées,mais elles n’étaient pas plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %,0,3 % et 6,74 %). Le nombre d’accidents vasculaires cérébraux fatals ouinvalidants pendant la durée totale de l’étude a été de 20 dans le groupebisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.

L’étude CIBIS III a porté sur 1 010 patients âgés de ≥ 65 ansprésentant une insuffisance cardiaque chronique légère à modérée (ICC declasse II ou III de la NYHA) et présentant une fraction d’éjectionven­triculaire gauche ≤ 35 %, n’ayant reçu antérieurement aucun inhibiteurde l’enzyme de conversion, de bêta-bloquants ou d’antagonistes del’angiotensine. Les patients ont été traités par l’association debisoprolol et d’énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initialde 6 mois par soit du bisoprolol, soit de l’énalapril.

On a observé une fréquence d’aggravation de l’insuffisance cardiaquechronique plus élevée lorsque le bisoprolol était utilisé lors du traitementinitial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement initial parbisoprolol et le traitement initial par énalapril n’a pas été prouvée dansl’analyse per protocole, bien que les deux stratégies d’instauration dutraitement de l’ICC aient montré un taux similaire dans la fréquence ducritère d’évaluation principal composite des décès et hospitalisations àla fin de l’étude (32,4 % dans le groupe d’abord traité par le bisoprololversus 33,1 % dans le groupe d’abord traité par l’énalapril, pour lapopulation per protocole). L’étude montre que le bisoprolol peut aussi êtreutilisé chez les patients âgés présentant une insuffisance cardiaquechronique et présentant des symptômes faibles à modérés.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration, le bisoprolol est absorbé à plus de 90 % au niveaudes voies gastro-intestinales. Son taux d’absorption est indépendant del’apport alimentaire.

Son métabolisme de premier passage est ≤ 10 %, d’où unebiodisponibilité absolue de l’ordre d’environ 90 % aprèsadministra­tion orale.

Le volume de distribution est de 3,5 L/kg. La fixation du bisoprolol auxprotéines plasmatiques est de 30 % environ.

Le bisoprolol est excrété de l'organisme par deux voies équivalentes.50 % sont métabolisés par le foie en métabolites inactifs qui sont ensuiteexcrétés par les reins. Les 50 % restants sont excrétés par les reins sousune forme inchangée.

La clairance totale est de 15 L/h environ. La demi-vie d’élimination­plasmatique de 10–12 heures permet d’obtenir un effet durant 24 heures,après une seule prise quotidienne.

La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de l’âge.

Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voiehépatique, il n’est généralement pas nécessaire d’adapter la posologiechez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ourénale (voir rubrique 4.2). Aucune information n’est disponible concernant lapharmacocinétique du bisoprolol chez les patients présentant une insuffisancecar­diaque chronique et une altération de la fonction rénale ou hépatique.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (classeIII de la NYHA), les taux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés, et lademi-vie est prolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration­plasmatique maximale à l’état d’équilibre est de 64 ± 21 ng/mL pourune dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 ± 5 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité ou cancérogenèse, n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme.

Dans les études de toxicologie pour la reproduction, le bisoprolol n’a paseu d’effet sur la fertilité ou sur le comportement reproducteur.

Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol a provoqué une toxicitématernelle (diminution de la prise alimentaire et perte de poids) etembryo-fœtale (fréquence accrue des avortements spontanés, poids de naissancede la progéniture réduit, retard de développement physique) à des dosesélevées, mais il n’a pas entraîné d’effets tératogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (PH 102), amidon de maïs prégélatinisé,cros­povidone (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Pour les produits conditionnés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) :

2 ans.

Pour les produits conditionnés sous plaquettes blanches(PVC/PVD­C/Aluminium) :

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les produits conditionnés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium):

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dansl’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

Pour les produits conditionnés sous plaquettes blanches(PVC/PVD­C/Aluminium):

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dansl’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium) ou (PVC/PVDC/Alu­minium), boîtepliante en papier.

Présentations :

20, 28, 30, 60, 90 ou 100 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Lespatients/so­ignants doivent être encouragés à retourner tout produitinutilisé à la pharmacie, où il doit être éliminé conformément auxexigences nationales et locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 252 3 3 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 302 252 4 0 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 302 252 5 7 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 302 252 6 4 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 302 252 7 1 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 302 252 8 8 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 302 252 9 5 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 302 253 0 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 302 253 1 8 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 302 253 2 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 805 8 9 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 805 9 6 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à prescription initiale réservée aux spécialistes encardiologie et en médecine interne.

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