BIVALIRUDINE ACCORD 250 mg, poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BIVALIRUDINE ACCORD 250 mg, poudre pour solution à diluer pour solutioninjec­table/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bivalirudine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...250 mg

Pour 1 flacon.

Après reconstitution, 1 ml contient 50 mg de bivalirudine.

Après dilution, 1 ml contient 5 mg de bivalirudine

Excipient à effet notoire : sodium – moins de 1 mmol (23 mg) parflacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour solution injectable ou pour perfusion(poudre pour concentré).

Poudre lyophilisée stérile blanche à blanc cassé.

Solution à diluer pour solution injectable ou pour perfusion : pH comprisentre 4.6 et 6.0 et osmolalité comprise entre 250 et 450 mOsmol/kg desolution reconstituée (concentration 50 mg/ml).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BIVALIRUDINE ACCORD est indiqué en tant qu’anticoagulant chez les patientsadultes subissant une intervention coronaire percutanée (ICP), notamment chezles patients atteints d’un infarctus du myocarde avec susdécalage du segmentST (IDM ST+) subissant une ICP primaire.

BIVALIRUDINE ACCORD est également indiqué pour le traitement des patientsadultes atteints d’un angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalagedu segment ST (AI/IDM ST-) devant bénéficier d’une intervention urgente ouprécoce.

BIVALIRUDINE ACCORD doit être administré avec de l’acideacétyl­salicylique et du clopidogrel.

4.2. Posologie et mode d'administration

BIVALIRUDINE ACCORD doit être administré par un médecin spécialisé soitdans le traitement du syndrome coronarien aigu, soit dans les procéduresd’in­tervention coronaire.

Patients bénéficiant d’une intervention coronaire percutanée (ICP), ycompris patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage dusegment ST (IDM ST+) bénéficiant d’une ICP primaire

La dose recommandée de bivalirudine pour les patients bénéficiant d’uneICP est un bolus intraveineux de 0,75 mg/kg de poids corporel immédiatementsuivi d’une perfusion intraveineuse à la vitesse de 1,75 mg/kg de poidscorporel/heure pendant au moins toute la durée de l’intervention. Laperfusion de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure peut se poursuivre jusqu’à4 heures après l’ICP et peut être prolongée par la suite à une doseréduite de 0,25 mg/kg/h pendant 4 à 12 heures supplémentaires, selon lesbesoins cliniques. Chez les patients présentant un IDM ST+, la perfusion de1,75 mg/kg de poids corporel/heure doit être poursuivie jusqu’à 4 heuresaprès l’ICP et continuée à une dose réduite de 0,25 mg/kg de poidscorporel/heure pendant 4 à 12 heures supplémentaires, selon les besoinscliniques (voir rubrique 4.4).

Après une ICP primaire, les patients doivent être étroitement surveillésafin de détecter tout signe ou symptôme correspondant à une ischémiemyocar­dique.

Patients atteints d’un angor instable/infarctus du myocarde sanssus-décalage du segment ST (AI/IDM ST-)

Pour les patients atteints d’un syndrome coronarien aigu (SCA) recevant untraitement médical, la dose initiale recommandée de bivalirudine est un bolusintraveineux de 0,1 mg/kg suivi d’une perfusion de 0,25 mg/kg/h.

Les patients faisant l’objet d’une prise en charge médicale, laperfusion de 0,25 mg/kg/h peut être poursuivie jusqu’à 72 heures. Si lepatient recevant un traitement médical doit bénéficier d’une ICP, un bolusadditionnel de 0,5 mg/kg de bivalirudine doit être administré avantl’intervention et la perfusion augmentée à 1,75 mg/kg/h pendant la duréede la procédure.

Après l’ICP, la perfusion, ramenée à 0,25 mg/kg/h, peut être maintenuependant 4 à 12 heures si cela se justifie d’un point de vue clinique.

Pour les patients bénéficiant d’un pontage aorto-coronaire sans CEC, laperfusion intraveineuse de bivalirudine doit être maintenue jusqu’àl’inter­vention. Juste avant l’opération, un bolus intraveineux de0,5 mg/kg doit être administré suivi d’une perfusion intraveineuse de1,75 mg/kg/h durant l’intervention.

Pour les patients bénéficiant d’un pontage aorto-coronaire avec CEC, laperfusion intraveineuse de bivalirudine devra être maintenue jusqu’à1 heure avant l’opération, après quoi la perfusion devra être arrêtée etle patient traité avec de l'héparine non fractionnée (HNF).

Pour garantir l’administration appropriée de la bivalirudine, le produitcomplètement dissous, reconstitué et dilué doit être bien mélangé avantd’être administré (voir rubrique 6.6). Le bolus doit être administré parune poussée intraveineuse rapide afin d’assurer qu’il soit diffusétotalement chez le patient avant le début de la procédure.

Les tubulures de perfusion intraveineuse doivent être amorcées avec labivalirudine pour assurer la continuité de la perfusion de médicament aprèsl’adminis­tration du bolus.

La dose perfusée doit être instaurée immédiatement aprèsl’adminis­tration du bolus, assurant ainsi l’administration au patient avantla procédure, et de manière continue et ininterrompue pendant toute la duréede la procédure. La sécurité et l’efficacité d’un bolus de bivalirudinen’ont pas été évaluées lorsqu’il n’est pas suivi d’une perfusioncontinue, et cela n’est pas recommandé, même dans le cadre prévu d’uneICP courte.

Un allongement du temps de coagulation activée (TCA) peut indiquer que lepatient a déjà reçu de la bivalirudine.

Les valeurs du TCA, 5 minutes après le bolus de bivalirudine, atteignent enmoyenne 365 +/- 100 secondes. Si le TCA obtenu après 5 minutes est inférieurà 225 secondes, une seconde dose en bolus de 0,3 mg/kg doit êtreadministrée.

Dès que la valeur du TCA dépasse 225 secondes, des contrôlessupplé­mentaires ne sont plus nécessaires, à condition que la dose deperfusion de 1,75 mg/kg/h soit donnée correctement.

Quand l’allongement observé du TCA est insuffisant, il faut envisager lapossibilité d’une erreur lors de l’administration du médicament : parexemple, BIVALIRUDINE ACCORD aurait pu ne pas être correctement mélangé ouune défaillance du matériel de perfusion intraveineuse aurait pu seproduire.

L’introducteur artériel peut être retiré 2 heures après l’arrêt dela perfusion de bivalirudine sans contrôle de l’anticoagulation.

Utilisation avec un autre traitement anticoagulant

Chez les patients atteints d’un IDM ST+ bénéficiant d’une ICP primaire,le traitement standard adjuvant avant hospitalisation doit inclure duclopidogrel et peut aussi inclure l’administration précoce d’HNF (voirrubrique 5.1).

Le traitement par BIVALIRUDINE ACCORD peut débuter 30 minutes aprèsl'arrêt de l'héparine non fractionnée, administrée par voie intraveineuse,ou 8 heures après l'arrêt d'une héparine de bas poids moléculairead­ministrée par voie sous-cutanée.

BIVALIRUDINE ACCORD peut être utilisé en association à un inhibiteur de laGP IIb/IIIa. Pour plus d’informations concernant l’utilisation de labivalirudine avec ou sans inhibiteur de la GP IIb/IIIa, se référer à larubrique 5.1.

Insuffisance rénale

BIVALIRUDINE ACCORD est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ainsi que chez les patientssous dialyse (voir rubrique 4.3).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, iln’est pas nécessaire d’adapter la dose SCA (bolus de 0,1mg/kg ; perfusionde 0,25 mg/kg/h).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFG 30–59ml/min) bénéficiant d’une ICP (qu’ils soient traités avec la bivalirudinepour SCA ou non), la vitesse de perfusion doit être abaissée à 1,4 mg/kg/h.Le bolus administré devra être conforme à la posologie SCA ou ICP décriteci-dessus.

Les patients présentant une insuffisance rénale doivent être étroitementsur­veillés pour détecter tout signe éventuel de saignement durant l’ICP, laclairance de la bivalirudine étant réduite chez ces patients (voirrubrique 5.2).

Si le TCA à 5 minutes est inférieur à 225 secondes, il convientd’admi­nistrer un second bolus de 0,3 mg/kg et de revérifier le TCA5 minutes après l’administration du second bolus.

Quand l’allongement observé du TCA est insuffisant, il faut envisager lapossibilité d’une erreur lors de l’administration du médicament : parexemple, BIVALIRUDINE ACCORD aurait pu ne pas être correctement mélangé ouune défaillance du matériel de perfusion intraveineuse aurait pu seproduire.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Les étudespharmaco­cinétiques montrent que le métabolisme hépatique de la bivalirudineest limité; dès lors, la sécurité et l'efficacité de la bivalirudine n'ontpas été étudiées de manière spécifique chez des patients atteintsd'insuf­fisance hépatique.

Population de personnes âgées

Une grande prudence s’impose du fait du risque accru de saignement chez lespersonnes âgées en raison de la diminution de la fonction rénale associée àl’âge. Dans cette population, la dose doit être adaptée en fonction de lafonction rénale.

Patients pédiatriques

Il n’existe actuellement aucune indication pour l’utilisation deBIVALIRUDINE ACCORD chez les enfants de moins de 18 ans et aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2.

BIVALIRUDINE ACCORD est destiné à être utilisé par voieintraveineuse.

BIVALIRUDINE ACCORD doit initialement être reconstitué afin d’obtenir unesolution à 50 mg/ml de bivalirudine. Le produit reconstitué doit alors subirune autre dilution dans un volume total de 50 ml pour donner une solution à5 mg/ml de bivalirudine.

Le produit reconstitué et dilué doit être bien mélangé avant d’êtreadministré. La solution reconstituée /diluée est une solution transparente àlégèrement opalescente, incolore à jaune clair.

BIVALIRUDINE ACCORD est administré sous forme d’un schéma adapté enfonction du poids corporel consistant en un bolus initial (administré parpoussée intraveineuse rapide) suivi d’une perfusion intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution dumédicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

BIVALIRUDINE ACCORD est contre-indiqué chez les patients:

· présentant une hypersensibilité connue à la bivalirudine ou à l'un desexcipients du produit mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux hirudines ;

· présentant un saignement actif ou un risque accru de saignement en raisonde troubles de l'hémostase et/ou de troubles irréversibles de lacoagulation ;

· présentant une hypertension sévère non contrôlée

· présentant une endocardite bactérienne subaiguë.

· atteints d’insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ainsi quechez les patients sous dialyse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

BIVALIRUDINE ACCORD n'est pas destiné à l'utilisation intramusculaire. Nepas l'administrer par voie intramusculaire.

Hémorragie

Il convient de surveiller attentivement que les patients ne présentent pasde symptômes et de signes de saignement pendant le traitement, notamment si labivalirudine est combinée à un autre anticoagulant (voir la rubrique 4.5).Bien que la plupart des saignements associés à la bivalirudine se produisentau site d’accès artériel chez les patients qui subissent une ICP, unehémorragie peut se produire à n'importe quel endroit pendant le traitement.Des diminutions inexpliquées de l'hématocrite, de l'hémoglobine ou de lapression artérielle peuvent indiquer une hémorragie. Le traitement doit êtrearrêté si on observe ou si on soupçonne un saignement.

Il n’existe pas d’antidote connu pour la bivalirudine, mais son effetdisparaît rapidement (T½ 35 à 40 minutes).

Des perfusions prolongées de bivalirudine aux doses recommandées aprèsl’ICP n’ont pas été associées à une augmentation du taux de saignement(voir rubrique 4.2).

Co-administration avec des inhibiteurs plaquettaires ou desanticoagulants

L’utilisation concomitante de traitements anticoagulants peut augmenter lerisque de saignement (voir Section 4.5). Aussi, l’administration concomitantede bivalirudine avec les inhibiteurs plaquettaires ou les autres anticoagulantspeut entraîner une augmentation du risque de saignement. Dans cette situation,les paramètres cliniques et biologiques de l’hémostase doivent êtrerégulièrement surveillés.

Chez les patients sous warfarine traités par bivalirudine, un suivi del’INR doit être effectué, après l’arrêt du traitement par bivalirudine,afin de s’assurer du retour de l’INR aux niveaux observés avant letraitement.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique ont été peufréquemment rapportées (≥ 1/1000 à ≤ 1/100) dans les études cliniques.Les mesures nécessaires doivent être mises en place pour faire face à cetteéventualité. Les patients doivent être informés des signes précoces desréactions d'hypersensibilité qui comportent des réactions urticariennes, uneurticaire généralisée, une sensation d'oppression dans la poitrine, unerespiration sifflante, de l'hypotension et une anaphylaxie. En cas de choc, ilfaut appliquer les normes médicales actuelles pour le traitement du choc. Desréactions anaphylactiques, y compris un choc anaphylactique fatal, ont étérapportées très rarement (≤ 1/10 000) dans l’expériencepost-commercialisation (voir rubrique 4.8).

Les anticorps positifs à la bivalirudine qui apparaissent en cours detraitement sont rares et n'ont pas été associés à des signes cliniques deréactions allergiques ou anaphylactiques. La prudence est de rigueur chez lespatients précédemment traités par lépirudine qui ont développé desanticorps antilépirudine.

Thromboses de stent précoces (ou thromboses de stent aiguës)

Des thromboses de stent précoces (< 24 heures) sont survenues chez despatients atteints d’un IDM ST+ bénéficiant d’ICP primaire et ont dû êtreprises en charge selon une procédure de Revascularisation du Vaisseau Cible(voir rubriques 4.8 et 5.1). Dans leur majorité, ces cas n’ont pas étéfatals. Ce risque accru de thrombose de stent aiguë a été observé pendantles 4 premières heures suivant la fin de l’intervention chez des patientspour lesquels la perfusion de bivalirudine avait été arrêtée à la fin del’intervention ou poursuivie de façon continue à la dose réduite de0,25 mg/kg/h (voir rubrique 4.2). Après une ICP primaire, les patients doiventrester un minimum de 24 heures dans un service hospitalier pouvant traiter lescomplications ischémiques et être étroitement surveillés afin de détectertout signe ou symptôme correspondant à une ischémie myocardique.

Brachythérapie

La formation intra-procédurale de thrombus a été observée pendant lesprocédures de brachythérapie gamma avec la bivalirudine. BIVALIRUDINE ACCORDdoit être utilisé avec prudence pendant les procédures debrachythéra­pie bêta.

Excipient

BIVALIRUDINE ACCORD contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées avecdes inhibiteurs plaquettaires, notamment l'acide acétylsalicylique, laticlopidine, le clopidogrel, l'abciximab, l'eptifibatide ou le tirofiban. Lesrésultats de ces études ne permettent pas de penser qu'il se produised'inte­ractions pharmacodynamiques avec ces médicaments.

Du fait de leur mécanisme d'action, on peut s'attendre à ce quel'utilisation combinée de médicaments anticoagulants (héparine, warfarine,antit­hrombotiques ou agents antiplaquettaires) augmente le risque desaignement.

Dans tous les cas, lorsque la bivalirudine est associée à un inhibiteurpla­quettaire ou à un anticoagulant, les paramètres cliniques et biologiques del’hémostase doivent être régulièrement surveillés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données, ou de données suffisamment pertinentes,con­cernant l'utilisation de la bivalirudine chez la femme enceinte. Les étudesanimales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur lagestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou ledéveloppement post-natal (voir rubrique 5.3).

BIVALIRUDINE ACCORD ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, àmoins que son état clinique exige un traitement par la bivalirudine.

Allaitement

Il n’a pas été déterminé s’il se produit un éventuel passage de labivalirudine dans le lait maternel. BIVALIRUDINE ACCORD doit être administréavec prudence chez les mères qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BIVALIRUDINE ACCORD n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

· Les effets indésirables graves et fatals les plus fréquents sont leshémorragies majeures (saignements au site d’accès et ailleurs, y compris lessaignements intracrâniens) ainsi que les réactions d’hypersensibilité, ycompris les chocs anaphylactiques. De rares cas de thrombose de l’artèrecoronaire et de thrombose de stent coronaire avec infarctus du myocarde, ainsique des thromboses de cathéter ont été rapportés. Les erreursd’admi­nistration peuvent mener à des thromboses fatales.

· Chez les patients recevant de la warfarine, l’administration debivalirudine fait augmenter l’INR.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec la bivalirudine au cours des étudesHORIZONS, ACUITY, et REPLACE-2 ou dans le cadre de la surveillancepost-commercialisation sont indiqués par système classe-organe dans leTableau 1.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés avec la bivalirudine au cours desétudes HORIZONS, ACUITY et REPLACE-2 et dans le cadre de la surveillancepost-commercialisation

a. Effets indésirables identifiés dans le cadre de la surveillancepost-commercialisation

b. Le syndrome des loges a été rapporté en tant que complication d’unhématome au niveau de l’avant-bras suite à l’administration de labivalirudine par voie radiale dans le cadre de la surveillancepost-commercialisation.

c. Pour plus de détails concernant les thromboses de stent, consulter dansla rubrique 4.8, la partie relative à l’étude HORIZONS (Patients avec IDMST+ bénéficiant d’une ICP primaire). Concernant les instructions relativesà la surveillance des thromboses de stent aigües, voir la rubrique 4.4.

d. La rubrique 4.4 décrit les précautions à prendre pour la surveillancede l’INR quand la bivalirudine est associée à la warfarine.

Hémorragie

Dans toutes les études cliniques, les données relatives aux saignements ontété recueillies séparément de celles concernant les autres effetsindésirables ; elles sont résumées dans le Tableau 6, qui donne égalementles définitions des saignements utilisées pour chaque étude.

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation

Dans l’étude HORIZONS, les saignements majeurs et mineurs étaientfréquents (³ 1/100 et < 1/10). L’incidence des saignements majeurs etmineurs était significativement plus faible chez les patients traités par labivalirudine par rapport aux patients traités par l’héparine plus uninhibiteur de la GP IIb/IIIa. L’incidence des saignements majeurs estprésentée dans le Tableau 6. Les saignements majeurs survenaient le plussouvent au niveau du site de ponction. Les effets indésirables les plusfréquemment observés sont les hématomes < 5 cm au site de ponction.

Dans l’étude HORIZONS, les thrombocytopénies ont été rapportées chez26 patients (1,6 %) traités par la bivalirudine et chez 67 patients (3,9 %)traités par l’héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Tous lespatients du groupe bivalirudine ont reçu de façon concomitante de l’acideacétyl­salicylique, tous à l’exception d’un seul ont reçu du clopidogrelet 15 patients ont également reçu un inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

Les données suivantes sont basées sur une étude clinique menée avec labivalirudine chez 13 819 patients atteints de SCA ; 4612 ont étérandomisés et traités par la bivalirudine seule, 4604 ont été randomiséset traités par la bivalirudine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et4603 ont été randomisés et traités avec de l’héparine non fractionnéeou avec de l’enoxaparine plus un inhibiteur de la GPIIb/IIIa. Les effetsindésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patientsâgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patientsplus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et le comparateur héparine.

Environ 23,3 % des patients recevant de la bivalirudine ont présenté aumoins un événement indésirable et 2,1 % ont présenté un effetindésirable. Les événements indésirables de la bivalirudine sont listés parsystème organe-classe- dans le tableau 1.

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation

Dans ACUITY, les données relatives aux saignements ont été recueilliessé­parément de celles concernant les autres effets indésirables.

Les saignements majeurs ont été définis comme étant l’un desévénements suivants : hémorragie intracrânienne, rétropéritoné­ale,intra-oculaire, hémorragie au site d’accès nécessitant une interventionra­diologique ou chirurgicale, hématome au site de ponction dont le diamètreest ≥ 5 cm, baisse du taux d’hémoglobine ≥ 4 g/dl sans source manifestede saignement, réduction du taux d’hémoglobine ≥ 3 g/dl avec sourcemanifeste de saignement, réintervention en raison d’un saignement outransfusion d’un produit sanguin. Les saignements mineurs ont été définiscomme étant tous événements hémorragiques observés qui ne répondaient pasaux critères des saignements majeurs. Les saignements mineurs ont étérapportés de façon très fréquente (≥ 1/10) et les saignements majeurs defaçon fréquente (≥ 1/100 et < 1/10).

Les taux de saignements majeurs sont indiqués dans le Tableau 6 pour lapopulation en ITT et dans le Tableau 7 pour la population per protocole(patients recevant du clopidogrel et de l’acide acétylsalicylique). Lessaignements majeurs et mineurs ont été significativement moins fréquemmentrap­portés chez les patients du groupe bivalidurine seule en comparaison avecles patients du groupe héparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa etbivalidurine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Des réductions similaires entermes de fréquence des saignements ont été observées chez les patients dontle traitement à base d’héparine a été relayé par de la bivalirudine (n= 2078).

Les saignements majeurs ont été plus fréquemment rapportés au niveau dusite de ponction. Les autres sites de saignements moins fréquemment observés,avec plus de 0,1 % de saignements (peu fréquents), étaient les suivants :„autre“ site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal,oreille, nez ou gorge.

Dans l’étude ACUITY, des cas de thrombocytopénie ont été rapportéschez 10 patients traités par la bivalirudine (0,1 %). La majorité de cespatients recevaient de façon concomitante de l’acide acétylsalicylique et declopidogrel, et 6 parmi ces 10 patients recevaient également un inhibiteur dela GP IIb/IIIa. Le taux de mortalité dans ce groupe était nul.

Les données suivantes sont basées sur une étude clinique (REPLACE 2)menée avec la bivalirudine chez 6.000 patients bénéficiant d’une ICP, dontla moitié ont été traités par bivalirudine. Les événements indésirablesont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de65 ans par rapport aux sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dansles deux groupes bivalirudine et héparine.

Environ 30 % des patients recevant de la bivalirudine ont présenté aumoins un événement indésirable et 3 % ont présenté une réactionindésirable au médicament. Les effets indésirables de la bivalirudine sontlistés par système organe-classe dans le tableau 1.

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation

Dans REPLACE 2, les données relatives aux saignements ont été recueilliessé­parément de celles concernant les autres événements indésirables. Lestaux de saignements majeurs concernant la population en intention de traiterparticipant aux essais sont indiqués dans le Tableau 6.

Un saignement majeur a été défini comme étant la survenue de l'un desévénements suivants: hémorragie intracrânienne, hémorragierétro­péritonéale, perte sanguine nécessitant la transfusion d'au moins deuxunités de sang complet ou d'hématies concentrées, ou saignement conduisant àune chute de l'hémoglobine de plus de 3 g/dl ou une chute de l'hémoglobine­supérieure à 4 g/dl (ou 12% de l'hématocrite) sans site de saignementiden­tifié. Un saignement mineur a été défini comme étant tout événementhémo­rragique qui ne répondait pas aux critères du saignement majeur. Lessaignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (≥ 1/10)et les saignements majeurs de façon fréquente (≥ 1/100 et < 1/10).

Tant les saignements mineurs que majeurs ont été significativement moinsfréquents dans le groupe bivalirudine par rapport au groupe comparateurhéparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les saignements majeurs se sontproduits le plus fréquemment au site de ponction. Les autres sites desaignements moins fréquemment observés mais avec une fréquence supérieure à0,1% de saignements (peu fréquents) étaient les suivants : „autre“ site deponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, oreille, nezou gorge.

Dans l’étude REPLACE-2, des thrombocytopénies ont été rapportées chez20 patients (0,7 %) traités par la bivalirudine. La majorité de ces patientsrecevaient de façon concomitante de l’acide acétylsalicylique et declopidogrel, et 10 patients sur 20 ont également reçu un inhibiteur de la GPIIb/IIIa. Le taux de mortalité parmi ces patients était nul.

Événements cardiaques aigus

Les données suivantes proviennent d’une étude clinique menée avec labivalirudine chez des patients atteints d’un IDM ST+ bénéficiant d’une ICPprimaire ; 1800 patients ont été randomisés pour recevoir la bivalirudineseule et 1802 patients pour recevoir l’héparine plus un inhibiteur de la GPIIb/IIIa. Les effets indésirables graves ont été plus fréquents dans legroupe recevant l’héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa que dans legroupe traité par la bivalirudine.

Un total de 55,1 % des patients recevant la bivalirudine a présenté aumoins un événement indésirable et 8,7 % ont présenté un effet indésirablelié au produit. Les effets indésirables de la bivalirudine sont listés parclasse de système d’organes dans le Tableau 1. L’incidence des thrombosesde stent au cours des premières 24 heures (thromboses de stents précoces ouaiguës) était de 1,5 % chez les patients recevant la bivalirudine et de0,3 % chez ceux recevant l’HNF plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p =0,0002). Deux patients sont morts après une thrombose de stent précoce, unpatient dans chaque bras de l’étude. L’incidence des thromboses de stentsurvenant entre 24 heures et 30 jours (thromboses de stents subaiguës) étaitde 1,2 % chez les patients recevant la bivalirudine et de 1,9 % chez ceuxrecevant l’HNF plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p = 0,1553). Un total de17 patients sont morts après une thrombose de stent subaiguë, 3 dans le brassous bivalirudine et 14 dans celui sous HNF plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa.Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative au niveau destaux de thrombose de stent entre les bras traités à 30 jours (p = 0,3257) età 1 an (p = 0,7754).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage correspondants à 10 fois la dose recommandée ontété rapportés dans les études cliniques. Des bolus uniques de bivalirudine,allant jusqu'à 7,5 mg/kg, ont également été rapportés. Des saignements ontété observés dans certains rapports de surdosage.

En cas de surdosage, le traitement par la bivalirudine doit êtreimmédiatement arrêté et le patient doit être étroitement surveillé afin dedétecter tout signe de saignement.

En cas de saignement majeur, le traitement par bivalirudine doit êtrearrêté immédiatement. Il n'existe pas d'antidote connu pour la bivalirudine;ce­pendant, la bivalirudine est hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antithrombotiques, inhibiteursdirects de la thrombine, code ATC: B01AE06.

BIVALIRUDINE ACCORD contient de la bivalirudine, un inhibiteur direct etspécifique de la thrombine, qui se lie à la fois au site catalytique et àl'exosite de liaison des anions de la thrombine en phase liquide et liée auxcaillots.

La thrombine joue un rôle central dans le processus thrombotique, scindantle fibrinogène en monomères de fibrine et activant le Facteur XIII en FacteurXIIIa, ce qui permet à la fibrine de développer un réseau de liaisonscroisées covalentes qui stabilise le thrombus. La thrombine active égalementles facteurs V et VIII, ce qui entraîne une plus grande production dethrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libérationdes granules. La bivalirudine inhibe chacun des effets de la thrombine.

La liaison de la bivalirudine à la thrombine, et par conséquent sonactivité, est réversible, dans la mesure où la thrombine clive lentement laliaison Arg3-Pro4 de la bivalirudine, ce qui se traduit par un rétablissementde la fonction du site actif de la thrombine. Ainsi, la bivalirudine commencepar agir à la manière d'un inhibiteur non compétitif complet de la thrombine,puis, évolue avec le temps pour devenir un inhibiteur compétitif permettantaux molécules de thrombine initialement inhibées d'interagir avec d'autressubstrats de la coagulation et d'induire une coagulation si nécessaire.

Des études in vitro ont montré que la bivalirudine inhibe à la fois lathrombine soluble (libre) et la thrombine liée aux caillots. La bivalirudinereste active et n'est pas neutralisée par des produits dérivés de laréaction de libération plaquettaire.

Des études in vitro ont également montré que la bivalirudine allonge demanière concentration-dépendante le temps de thromboplastine partielleactivée (aPTT), le temps de thrombine (TT) et le temps de prothrombine (TP)d'un plasma humain normal, et qu'elle n'induit pas d'agrégation plaquettaire enréponse à des sérums de patients avec antécédents de syndrome dethrombocytopénie induite par l'héparine avec thrombose (TIH/STIHT).

Chez les volontaires sains et chez les patients, la bivalirudine présenteune activité anticoagulante dépendante de la dose et de la concentration,comme le prouve l'allongement du TCA, de l'aPTT, du PT, de l'INR et du TT.L'administration intraveineuse de bivalirudine induit une anticoagulati­onmesurable en l'espace de quelques minutes.

Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués enutilisant des mesures de l'anticoagulation, notamment le TCA. La valeur du TCAprésente une corrélation positive avec la dose et la concentration plasmatiquede la bivalirudine. Des données relatives à 366 patients indiquent que le TCAn'est pas influencé par un traitement concomitant par inhibiteur de la GPIIb/IIIa.

Des études cliniques ont montré que la bivalirudine procure uneanticoagulation adéquate pendant les procédures d'ICP.

L’étude HORIZONS (Patients atteints d’un IDM ST+ subissant une ICPprimaire)

L’étude HORIZONS (Patients atteints d’IDM ST+ bénéficiant d’une ICPprimaire) L’étude HORIZONS est une étude prospective, à deux bras, ensimple aveugle, randomisée, multicentrique dont l’objectif étaitd’établir la sécurité d’emploi et l’efficacité de la bivalirudine chezles patients atteints d’IDM ST+ bénéficiant d’une ICP primaire avecimplantation d’un stent, soit un stent à libération lente de paclitaxel(stent à élution TAXUS™), soit un stent similaire mais non recouvert (stentde métal nu Express2™). En tout, 3602 patients ont été randomisés pourrecevoir soit la bivalirudine (1800 patients), soit l’héparine nonfractionnée plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (1802 patients). Tous lespatients ont reçu de l’acide acétylsalicylique et du clopidogrel. Lespatients recevant la dose de charge de 600 mg de clopidogrel étaient deux foisplus nombreux (environ 64 %) que ceux qui ont reçu une dose de charge de300 mg. Environ 66 % des patients ont été prétraités par l’héparine nonfractionnée.

La dose de bivalirudine utilisée dans l’étude HORIZONS est la même quecelle utilisée dans l’étude REPLACE-2 (bolus de 0,75 mg/kg suivi d’uneperfusion de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure). Un total de 92,9 % despatients traités ont bénéficié d’une ICP primaire, à titre de premièrestratégie de prise en charge.

L’analyse et les résultats de l’étude HORIZONS à 30 jours pour lapopulation en intention de traiter (ITT) sont présentés dans le Tableau2. Les résultats à 1 an sont concordants avec ceux à 30 jours.

Les définitions des saignements et les résultats de l’étude HORIZONSsont indiqués dans le Tableau 6.

Tableau 2. Résultats de l’étude HORIZONS à 30 jours (population enintention de traiter)

<em>Valeur p de supériorité. </em>

1Les effets indésirables cardiaques/is­chémiques majeurs (« Major AdverseCardiac/Is­chaemic Events » ou MACE) sont définis comme l’apparition del’un des événements suivants : décès, réinfarctus, accident vasculairecérébral ou revascularisation du vaisseau cible ischémique.

2Les saignements majeurs sont définis selon les critères d’ACUITY.

L’étude ACUITY (Patients atteints d’angor instable/infarctus dumyocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-)

L’étude ACUITY est une étude prospective, randomisée, en ouvert,destinée à comparer la bivalirudine associée ou non à un inhibiteur de la GPIIb/IIIa (respectivement bras B et C) et l’enoxaparine ou l’héparine nonfractionnée (HNF) associée à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (bras A), chezplus de 13 819 patients atteints d’un syndrome coronarien aigu (SCA) etconsidérés à haut risque.

La dose recommandée de bivalirudine dans l’étude ACUITY (bras B et C) estun bolus intraveineux initial, postérieur à la randomisation, de 0,1 mg/kgsuivi d’une perfusion intraveineuse continue de 0,25 mg/kg/h durantl’angio­graphie ou si cela se justifie d’un point de vue clinique.

Pour les patients devant bénéficier d’une ICP, un bolus intraveineuxad­ditionnel de 0,5 mg/kg est administré et la perfusion intraveineuse estaugmentée à 1,75 mg/kg/h durant l’intervention.

Dans le bras A de l’étude ACUITY, l’HNF ou l’enoxaparine estadministrée selon les recommandations applicables au traitement du SCA chez lespatients avec angor instable ou IDM ST-. Les patients des bras A et B étaientaussi randomisés pour recevoir un inhibiteur de la GP IIb/IIIa soit avantl’angiographie soit durant l’angioplastie. Au total 356 (7,7%) patientsrandomisés dans le bras C ont également reçu un inhibiteur de laGPIIb/IIIa.

En ce qui concerne les caractéristiques de la population d’ACUITY, àsavoir des patients à haut risque nécessitant une angiographie dans les 72 h,la répartition est homogène dans les 3 bras de traitement. Environ 77 %d’entre eux présentent une ischémie récurrente, environ 70 % ont deschangements dynamiques de l’ECG ou des bio marqueurs cardiaques élevés, 28%sont diabétiques et environ 99% subissent une angiographie dans les 72h.

Après angiographie, les patients sont soit pris en charge médicalement(33%) soit bénéficient d’une angioplastie (56%) ou d’un pontageaorto-coronaire (11%). Les traitements anti-agrégants plaquettairesad­ditionnels utilisés dans l’étude comprennent l’acide acétylsalicyliqueet le clopidogrel.

Les résultats principaux de l’étude ACUITY à 30 jours et à 1 an pourl’ensemble de la population (ITT) et pour les patients ayant reçu del’acide acétylsalicylique et du clopidogrel avant angiographie ou avant ICP(per protocole) sont présentés dans les tableaux 3 et 4.

Tableau 3. Étude ACUITY, résultats à 30 jours et à 1 an surl’ensemble de la population (ITT) : différences de risques sur le critèrecomposite ischémique et ses composantes

Tableau 4. Étude ACUITY, résultats à 30 jours et à 1 an chez lespatients ayant reçu de l’acide acétylsalicylique et du clopidogrel (perprotocole) : différences de risques sur le critère composite ischémique etses composantes

<em>clopidogrel administré avant angiographie ou avantICP </em>

Les résultats sur les saignements à 30 jours selon les critères ACUITY etTIMI pour la population en intention de traiter sont présentés dans le Tableau6. L’incidence des événements hémorragiques selon les critères ACUITY etTIMI au jour 30 pour la population per protocole est présentée dans leTableau 7. L’avantage de la bivalirudine par rapport à HNF/enoxaparine plusinhibiteur de la GP IIb/IIIa en termes des événements hémorragiques a étéobservé uniquement dans le bras bivalirudine seule.

L’étude REPLACE-2 (Patients bénéficiant d’une ICP)

Les résultats à 30 jours, basés sur les critères d’évaluationqu­adruple et triple d’une étude randomisée en double aveugle portant sur6000 patients subissant une ICP (REPLACE-2), sont présentés dans le Tableau5. Les définitions des saignements et les résultats de l’étudeREPLACE-2 sont présentés dans le Tableau 6.

Tableau 5. Résultats de l’étude REPLACE-2 : critères d’évaluation à30 jours (populations en intention de traiter et per protocole)

* exclut la composante saignements majeurs.

**p < 0,001

Tableau 6. Taux de saignements majeurs durant les essais cliniques avec labivalirudine, critères d’évaluation à 30 jours pour les populations enintention de traiter

1L’enoxaparine a été utilisée à titre de comparateur uniquement dansl’étude ACUITY

Tableau 7. Étude ACUITY: résultats sur les saignements à 30 jours pourla population de patients ayant reçu de l’acide acétylsalicylique et duclopidogrel* (per protocole)

*clopidogrel administré -avant angiographie ou avant ICP

Dans l’étude REPLACE-2, les saignements majeurs sont définis comme étantla survenue de l’un des événements suivants : hémorragie intracrânienne,hé­morragie rétropéritonéale, perte de sang exigeant la transfusion d’aumoins deux unités de sang entier ou d’hématies concentrées, ou unsaignement résultant en une chute de la concentration en hémoglobine de plusde 3 g/dl, ou en une chute de la concentration en hémoglobine de plus de4 g/dl (ou 12 % d’hématocrite) sans identification d’un site desaignement. Dans l’étude ACUITY, les saignements majeurs sont définis commeétant la survenue de l'un des événements suivants : hémorragieintra­crânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intraoculaire,hé­morragie exigeant une intervention radiologique ou chirurgicale pour accéderau site, hématome ≥ à 5 cm au site de ponction, chute de la concentrationen hémoglobine ≥ 4g/dl sans source manifeste de saignement, chute de laconcentration en hémoglobine ≥ 3 g/dl avec source manifeste de saignement,nouvelle opération pour saignement, saignement nécessitant la transfusion desang ou de produit sanguin. Dans l’étude HORIZONS, les saignements majeurssont également définis en utilisant les critères d’ACUITY. Les saignementsmajeurs selon les critères TIMI sont définis comme étant les saignementsin­tracrâniens ou une chute de la concentration en hémoglobine ≥ 5 g/dl.

Thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) et syndrome dethrombocytopénie induite par l’héparine avec thrombose (TIH/STIHT)

Des études cliniques sur un nombre restreint de patients ont donné uneinformation limitée sur l’utilisation de BIVALIRUDINE ACCORD chez lespatients avec TIH/STIH.

Population pédiatrique

Dans l’étude clinique TMC-BIV-07–01, la réponse pharmacodynami­que,telle que mesurée par le TCA, correspondait à celle observée dans les étudesconduites chez l’adulte. Le TCA a augmenté chez tous les patients – desnouveau-nés aux enfants plus âgés ainsi que chez les adultes – avec desconcentrations accrues de bivalirudine. Les données du TCA versus laconcentration suggèrent une tendance à une courbe de réponse à laconcentration inférieure dans le cas des adultes, comparativement aux enfantsplus âgés (6 ans à < 16 ans) et aux enfants plus jeunes (2 ans à <6 ans), et dans le cas des enfants plus âgés comparativement aux nourrissons(31 jou­rs à < 24 mois) et aux nouveau-nés (naissance à 30 jours). Lesmodèles pharmacodynamiques ont indiqué que cet effet était dû à un TCAinitial plus élevé chez les nouveau-nés et les nourrissons que chez lesenfants plus âgés. Toutefois, les valeurs maximales du TCA, tous groupesconfondus (adultes et tous les groupes pédiatriques), convergent à un niveausimilaire, près d’un TCA de 400 secondes. L’utilité clinique du TCA chezles nouveau-nés et les enfants doit être considérée avec prudence, comptetenu de leur état hématologique en développement.

Des événements thrombotiques (9/110, 8,2 %) et des saignements majeurs(2/110, 1,8 %) ont été observés durant l’étude. Les autres effetsindésirables rapportés comme fréquents étaient un pouls pédieux diminué,une hémorragie au site d’introduction du cathéter, un pouls anormal et desnausées (8,2 %, 7,3 %, 6,4 % et 5,5 %, respectivement). Cinq patientsavaient une numération plaquettaire nadir post-initiale <150.000 cellu­les/mm3, ce qui représente une diminution du nombre deplaquettes sanguines ≥ 50 %, comparé au nombre initial. Les 5 événementsétaient associés à des procédures cardiaques supplémentaires avecutilisation d’une anticoagulation par héparine (n = 3) ou à des infections(n = 2). Une analyse de pharmacocinétique et de pharmacodynamie de populationet un modèle d’Evaluation de l’Exposition et des Effets Indésirables,re­posant sur les données issues de cette étude, ont montré que, chez lespatients pédiatriques, l’utilisation de la posologie pour adultes avec destaux plasmatiques analogues à ceux obtenus chez les adultes, était associéeà des taux inférieurs d’événements thrombotiques sans aucun impact sur lessaignements (voir la rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques de la bivalirudine ont été évaluéeset se sont avérées être linéaires chez les patients subissant uneintervention coronaire percutanée et les patients présentant un SCA.

La biodisponibilité de la bivalirudine par voie intraveineuse est complèteet immédiate. La concentration moyenne de la bivalirudine à l'étatd'équilibre après perfusion intraveineuse constante de 2,5 mg/kg/h est de12,4 µg/ml.

La bivalirudine est rapidement distribuée entre le plasma et le liquideextrace­llulaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de0,1 l/kg. La bivalirudine ne se lie pas aux protéines plasmatiques (autres quela thrombine) ni aux globules rouges.

En tant que peptide, la bivalirudine est logiquement catabolisée en sesacides aminés constitutifs, avec recyclage ultérieur des acides aminés dansle pool de l'organisme. La bivalirudine est métabolisée par des protéases,notamment la thrombine. Le principal métabolite résultant du clivage de laliaison Arg3-Pro4 de la séquence N-terminale par la thrombine n'est pas actifen raison de la perte d'affinité pour le site catalytique actif de lathrombine. Environ 20% de la bivalirudine sont excrétés sous forme inchangéedans les urines.

Le profil de la concentration en fonction du temps après administratio­nintraveineuse est bien décrit par un modèle à deux compartiments­.L'élimination suit un processus de premier ordre avec une demivie terminale de25 ± 12 minutes chez les patients à fonction rénale normale. La clairancecorres­pondante est d'environ 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

La pharmacocinétique de la bivalirudine n'a pas été étudiée chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique, mais on ne s'attend pas à cequ'elle soit modifiée, car la bivalirudine n'est pas métabolisée par lesenzymes hépatiques telles que les isoenzymes du cytochrome P-450.

La clairance systémique de la bivalirudine diminue avec le taux defiltration glomérulaire (TFG). La clairance de la bivalirudine est similairechez les patients à fonction rénale normale et chez les patients présentantune légère insuffisance rénale. Elle est réduite d'environ 20 % chez lespatients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère et de 80% chezles patients dépendants de la dialyse (Tableau 8).

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques de la bivalirudine chez despatients à fonction rénale normale et altérée.

La pharmacocinétique a été évaluée chez des patients âgés dans lecadre de l'étude de pharmacocinétique rénale. Les adaptations de la dose danscette catégorie d’âge doivent être basées sur la fonction rénale, voirrubrique 4.2.

Il n'y a pas d'effets du sexe sur la pharmacocinétique de labivalirudine.

Dans un essai clinique portant sur 110 patients pédiatriques (nouveau-nésà < 16 ans) bénéficiant d’interventions intravasculaires percutanées,la sécurité d’emploi et le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique dela bivalirudine ont été évalués [TMC-BIV-07–01]. La dose en bolusintraveineux calculée en fonction du poids corporel approuvée pour lesadultes, soit 0,75 mg/kg suivie d’une perfusion de 1,75 mg/kg/heure, a étéétudiée et l’analyse de pharmacocinétique et de pharmacodynamie aidentifié une réponse similaire à celle observée chez les adultes bien quela clairance normalisée en fonction du poids (ml/min/kg) de la bivalirudine aitété plus élevée chez les nouveau-nés que chez les enfants plus âgés etqu’elle diminuait avec l’augmentation de l’âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques, basées sur des études conventionnelles desécurité, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, degénotoxicité, ou de toxicité pour la reproduction, n'indiquent aucun risqueparticulier pour l’être humain.

La toxicité chez l'animal lors d'expositions répétées ou continues(1 jour à 4 semaines à des niveaux d'exposition allant jusqu'à 10 fois laconcentration plasmatique clinique à l'état d'équilibre) s'est limitée àdes effets pharmacologiques exagérés. Une comparaison des études à doseunique et à doses répétées a révélé que la toxicité étaitprincipalement liée à la durée d'exposition. Tous les effets indésirables,pri­maires et secondaires, résultant d'une activité pharmacologique excessiveont été réversibles. Après une brève exposition comparable à celle quiprévaut lors d'une utilisation clinique, et même après une exposition à desdoses bien plus élevées, il n’a pas été observé d’effet indésirableré­sultant d'un stress physiologique prolongé en réponse à un état decoagulation non homéostasique.

La bivalirudine étant destinée à une administration de courte durée, onne dispose d'aucune donnée concernant son potentiel carcinogène à long terme.Néanmoins, la bivalirudine ne s'est pas avérée mutagène ni clastogène dansles tests standards.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol

Hydroxyde de sodium 2 % (pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Les médicaments suivants ne doivent pas être administrés dans la mêmeperfusion intraveineuse que la bivalirudine, parce que cela peut se traduire parla formation d'un trouble, la formation de microparticules ou une précipitationim­portante: altéplase, chlorhydrate d'amiodarone, amphotéricine B,chlorhydrate de chlorpromazine (HCl), diazépam, édisylate deprochlorpérazine, rétéplase, streptokinase et chlorhydrate devancomycine.

Les six médicaments suivants font preuve d’incompatibi­litésdose-concentration avec la bivalirudine. Le Tableau 9 résume lesconcentrations compatibles et incompatibles de ces composés. Les médicamentsin­compatibles à plus fortes concentrations avec la bivalirudine sont : lechlorhydrate de dobutamine, la famotidine, le lactate d’halopéridol, lechlorhydrate de labétalol, le lorazépam et le HCl de prométhazine.

Tableau 9. Médicaments présentant des incompatibilités dose-concentrationavec la bivalirudine.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Solution reconstituée : La stabilité physicochimique du produitreconstitué a été démontrée pendant 24 heures entre 2° C et 8° C. Àconserver au réfrigérateur (entre 2° C et 8° C). Ne pas congeler.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre2 et 8°C, sauf en cas de reconstitution/di­lution réalisée en conditionsd’asepsie dûment contrôlées et validées

Solution diluée : La stabilité physicochimique du produit reconstitué aété démontrée pendant 24 heures à 25° C. À conserver à une températurene dépassant pas 25° C. Ne pas réfrigérer. Ne pas congeler.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre2 et 8°C, sauf en cas de reconstitution/di­lution réalisée en conditionsd’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicamenet ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les précautions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

BIVALIRUDINE ACCORD est présenté sous forme de poudre lyophilisée enflacons en verre (Type 1) de 10 ml à usage unique fermés par un bouchon encaoutchouc chlorobutyl et scellés par un sceau d'aluminium gaufré avec unecapsule de type flip-off.

BIVALIRUDINE ACCORD est disponible en boîtes de 1, 5 et 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La préparation et l’administration de BIVALIRUDINE ACCORD doivent suivredes procédures aseptiques.

Ajouter 5 ml d’eau stérile pour préparations injectables à un flacon deBivalirudin Accord Healthcare et mélanger doucement jusqu’à dissolutioncomplète de la poudre et obtention d’une solution transparente. Lareconstitution peut nécessiter jusqu’à 3 ou 4 minutes pour êtrecomplète.

Prélever 5 ml de la solution obtenue dans le flacon puis les diluer dans unvolume total de 50 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlorure desodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection, de manière à obtenir uneconcentration finale de bivalirudine de 5 mg/ml.

La solution reconstituée/diluée doit faire l’objet d’une inspectionvisuelle afin de vérifier qu’elle ne contient pas de particules et qu’ellene présente pas de décoloration. Les solutions présentant des particules oudécolorées ne doivent pas être utilisées.

La solution reconstituée/diluée doit être une solution transparente àlégèrement opalescente, incolore à légèrement jaune.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 486 6 4 : 1 flacon en verre de 10 mL.

· 34009 550 486 7 1 : 5 flacons en verre de 10 mL.

· 34009 550 486 8 8 : 10 flacons en verre de 10 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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