BLEOMYCINE BELLON 15 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BLEOMYCINE BELLON® 15 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfate de bléomycine

Quantité exprimée en bléomycine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........15 mg*

Azote........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........ q.s.p

Pour un flacon de poudre.

*15 mg d’activité correspond à 15 000 Unités Internationales.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Carcinomes épidermoïdes.

· Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.

· Carcinomes testiculaires.

4.2. Posologie et mode d'administration

Veuillez noter que 15 mg d’activité de bléomycine correspond à15 000 UI.

La posologie moyenne est en général de 10 à 20 mg/m2 une à deux foispar semaine (cf. Préparation pour administration intraveineuse) par voieparentérale IV directe ou en perfusion continue, intra-musculaire ou mêmesous-cutanée jusqu'à une dose cumulative totale de 300 mg qu'il estconseillé de ne pas dépasser. Les doses, de même que la voie d'administrationet le rythme des injections, peuvent être modifiées en fonction du protocoledécidé pour la tumeur considérée.

Populations spécifiques

Insuffisance rénale

Insuffisant rénal : diminuer la posologie (voir ci-dessous etrubrique 5.2).

Les données disponibles sont limitées dans cette population de patients.Les réductions de doses suivantes sont recommandées chez les patients ayantune clairance de la créatinine < 50 ml/min :

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (bléomycine) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance respiratoire sévère.

· Femme enceinte ou qui allaite.

· En association avec un vaccin vivant atténué et jusqu'à au moins sixmois après l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).

· En association avec le brentuximab (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

BLEOMYCINE BELLON doit être utilisé avec précaution chez les patientsayant une infection pulmonaire, ou une altération préexistante de la fonctionpulmonaire, et chez les patients qui ont reçus une radiothérapie,par­ticulièrement au thorax. La toxicité pulmonaire induite par la bléomycineest dose dépendante. La toxicité pulmonaire est la toxicité limitant la dosede bléomycine. Le risque de toxicités pulmonaires fatales est augmenté chezles personnes âgées (patients âgés de plus de 70 ans), chez les patientsinsuf­fisants rénaux, et chez les patients recevant des doses supérieures àcelles recommandées, une irradiation pulmonaire concomitante ou antérieure,une administration concomitante d’oxygène, une chimiothérapie concomitante.Une surveillance étroite de la fonction pulmonaire est requise. En cas decomplications pulmonaires (incluant une dyspnée, essoufflement, toux sèche),le traitement par BLEOMYCINE BELLON doit être interrompu et un traitementapproprié doit être administré (voir rubrique 4.8).

En cas d'anesthésie nécessitant une assistance ventilatoire, il estrecommandé d'éviter la ventilation par oxygène pur qui augmente le risque detoxicité pulmonaire (fibrose en particulier).

Il est recommandé de vérifier régulièrement l'état du parenchymepul­monaire pour dépister tout risque de lésions à type de fibrose.

La toxicité pulmonaire est moins importante avec la voie continue. Laprévention de ces fibroses demande une surveillance régulière, tant cliniqueque fonctionnelles respiratoires. Elles peuvent exceptionnellement survenir pourdes doses cumulatives faibles.

Affections vasculaires

Des accidents thromboemboliques artériels (tels infarctus du myocarde etaccident vasculaire cérébral ischémique) et des accidents thromboemboli­quesveineux (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), parfoisfatals ont été rapportés chez des patients traités par BLEOMYCINE BELLON,généralement en association avec d'autres anticancéreux. Les patients doiventêtre informés de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômesd'ac­cidents thromboemboliques (voir rubrique 4.8).

Affections hématologiques et du système lymphatique

En cas de microangiopathie thrombotique (incluant un syndrome hémolytique eturémique), le traitement par la bléomycine doit être immédiatementin­terrompu et un traitement doit être rapidement instauré (voirrubrique 4.8).

Affections du système immunitaire

En cas de réactions allergiques graves, réactions anaphylactoïdes, ouréactions idiosyncrasiques, le traitement par la bléomycine doit êtreimmédiatement interrompu, car ces évènements peuvent être potentiellemen­tfatals (voir rubrique 4.8).

Affections gastro-intestinales

Les symptômes gastro-intestinaux peuvent être des manifestations précocesde toxicité gastro-intestinale grave (voir rubrique 4.8).

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale

BLEOMYCINE BELLON doit être utilisé avec précaution chez les patientsayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min).Une surveillance attentive de la fonction rénale et un ajustement de la dose siapproprié sont recommandés (voir rubrique 4.2 et ci-dessus (Affectionsres­piratoires, thoraciques et médiastinales)).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

L’association d’un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) estcontre-indiquée pendant et jusqu'à au moins six mois après l’arrêt de lachimiothérapie à l’exception de l’hydroxycarbamide dans son indicationchez le patient drépanocytaire.

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, temsirolimus,si­rolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Brentuximab

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire.

L’utilisation concomitante d’agent néphrotoxique comme le CDDP altèrel’élimination de la Bléomycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contre-indiqué.

Contre-indiqué.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets secondaires peuvent indirectement affecter l'aptitude àconduire des véhicules et/ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La classification des évènements indésirables en fonction de leurfréquence est la suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 et< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et< 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

· Fréquent : réactions d’hypersensibilité telles que éruption(fréquence indéterminée) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

· Fréquence indéterminée : réactions potentiellement fatales :anaphylaxies/ choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes, réactionsidio­syncrasiques (voir rubrique 4.3 et 4.4).

· Fréquence indéterminée : lésions cutanéomuqueuses régressantspon­tanément à l'arrêt du traitement, pigmentation cutanée (érythèmeflagellé), alopécies réversibles (10 à 15 % des cas), éruptions toxiquescutanées.

· Fréquence indéterminée : sclérodermie.

· Très fréquent : toxicité pulmonaire incluant une maladie interstitielle­pulmonaire (fréquent), qui peut progresser vers une fibrose pulmonaire(fré­quent) potentiellement fatale.

La fibrose pulmonaire est l'effet indésirable le plus important. Elle estcumulative et survient en général après une dose totale de 300 mg ou plustôt chez les patients à risques : sujet de plus de 70 ans, antécédent deradiothérapie pulmonaire, fonction rénale altérée, pathologie pulmonairepré­existante, exposition à de l'O2 à forte concentration (anesthésie).

Cette toxicité est symptomatique dans 10 % des cas et mortelle dans 1 %des cas. Le risque augmente avec certaines combinaisons de chimiothérapie :M-BACOD où la vincristine semble majorer la toxicité. La toxicité pulmonaireest moins importante lorsque la bléomycine est administrée en perfusion IVcontinue.

La prévention de ces fibroses demande une surveillance régulière, tantclinique que fonctionnelle respiratoire.

Elles peuvent exceptionnellement survenir pour des doses cumulativesfaibles.

· Fréquence indéterminée : aménorrhée, azoospermie.

· Fréquence indéterminée : accidents thromboemboliques artériels (telsinfarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ischémique) et desaccidents thromboemboliques veineux (tels que thrombose veineuse profonde,embolie pulmonaire) parfois fatals, syndrome de Raynaud pouvant évoluer vers lanécrose.

· Fréquent : nausée, vomissement (voir rubrique 4.4).

· Fréquence indéterminée : diarrhée, iléus paralytique, des ulcèresgastro-intestinaux (incluant un ulcère duodénal, du gros intestin/rectal ougastrique), dysphagie, anorexie, douleur abdominale/douleur épigastrique (voirrubrique 4.4), lésions cutanéomuqueuses telles que mucite (fréquent) etstomatite (fréquence indéterminée) régressant spontanément à l'arrêt dutraitement (voir rubrique 4.4).

· Fréquence indéterminée : microangiopathie thrombotique potentiellemen­tfatale (incluant un syndrome hémolytique et urémique) (voir rubrique 4.4),toxicité médullaire.

Ce médicament a peu d'effet myélo ou immunosuppresseur.

· Fréquence indéterminée : nécrose au site d’injection, réactionshyper­thermiques atténuées par les antihistaminiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas d’antidote connu à la Bléomycine. Les réactions aiguësobservées après un surdosage se manifestent par de l'hypotension, de lafièvre, une accélération du pouls et des symptômes généraux de choc. Letraitement est symptomatique et consiste en un contrôle précis de la fonctionrespi­ratoire et des paramètres hématologiques. En cas de complicationsres­piratoires, le patient devra être traité par des corticostéroïdes et desantibiotiques à large spectre. Généralement, les réactions pulmonaires à unsurdosage (fibrose) sont irréversibles, sauf en cas de diagnostic précoce. Labléomycine ne peut pas être éliminée par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES – code ATC :L01DC01

(L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Antinéoplasique cytostatique de la famille des antibiotiques. Il est produitpar une souche de Streptomyces verticillus.

Le mécanisme d'action de ce médicament n'est toujours pas clairementélucidé. Il agit essentiellement par cassure simple du double brinde l'ADN.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie de distribution est d'environ 25 minutes et la demi-vied'élimination d'environ 4 heures. Après administration intramusculaire, unpic plasmatique un peu plus bas est obtenu (environ 3 heures aprèsl'injection). Les paramètres d'élimination du produit restent identiques àceux de l'administration intraveineuse. Le médicament, dont le volume dedistribution est d'environ 17,5 litres/m2, se répartit rapidement dans tousles tissus de l'organisme où il est plus ou moins rapidement dégradé selonles tissus.

Le produit est éliminé en grande partie par voie rénale, la clairancerénale étant d'environ 23 ml/min/m2. 50 à 70 % de la dose est éliminéepar voie urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 3 ans.

Après reconstitution : voir rubrique 6.4.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution : à conserver à une température comprise entre +2°Cet +8°C.

Après reconstitution : 24 heures, à conserver à une température compriseentre +2°C et +8°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore de type I de 10 ml, fermé par un bouchon gris enbutyle et une capsule en aluminium avec une surcapsule verte en polypropylène.Boîte de 1 ou 10 flacon(s).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

BLEOMYCINE BELLON 15 mg est un agent antinéoplasique ; il doit êtremanipulé et préparé avec précaution. L'emploi de gants, de lunettes deprotection et de masque est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution àperfuser, il convient d'éliminer soigneusement et immédiatement le produit àl'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluerou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée à grande eau.

Dissoudre la bléomycine dans 5 ml de sérum physiologique puis administreren perfusion veineuse lente (dans du sérum physiologique).

Ne pas mélanger à d'autres médicaments.

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit êtredétruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitementdes déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 319 6 1 : poudre pour solution injectable en flacon (verreincolore). Boîte de 1.

· 34009 551 759 3 3 : poudre pour solution injectable en flacon (verreincolore). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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