BORTEZOMIB REDDY PHARMA 3,5 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BORTEZOMIB REDDY PHARMA 3,5 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bortézomib (sous forme d'ester boronique demannitol)..­.............­.............­.............­.............­....3,5 mg

Pour 1 flacon.

Après reconstitution, 1 mL de solution pour injection sous-cutanéecontient 2,5 mg de bortézomib.

Après reconstitution, 1 mL de solution pour injection intraveineuse­contient 1 mg de bortézomib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre ou poudre agglomérée, blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BORTEZOMIB REDDY PHARMA, en monothérapie ou en association à ladoxorubicine liposomale pégylée ou à la dexaméthasone, est indiqué pour letraitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression,ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ouétant inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB REDDY PHARMA, en association au melphalan et à la prednisone, estindiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiplenon traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensiveaccom­pagnée d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB REDDY PHARMA, en association à la dexaméthasone, ou à ladexaméthasone et au thalidomide, est indiqué pour le traitement d’inductiondes patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable,éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe decellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB REDDY PHARMA, en association au rituximab, cyclophosphami­de,doxorubici­ne et prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultesatteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, pourlesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.

4.2. Posologie et mode d'administration

BORTEZOMIB REDDY PHARMA doit être initié sous le contrôle d’un médecinexpérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer, néanmoinsBORTEZOMIB REDDY PHARMA peut être administré par un professionnel de santéexpérimen­tédans l’utilisation des agents chimiothérape­utiques. BORTEZOMIBREDDY PHARMA doit être reconstitué par un professionnel de santé (voirrubrique 6.6).

Monothérapie

BORTEZOMIB REDDY PHARMA est administré par injection intraveineuse ousous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelledeux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’uncycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considéréecomme un cycle de traitement. Il est recommandé que les patients reçoivent2 cycles de bortézomib après confirmation de la réponse complète.

Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenantpas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement parbortézomib. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux dosesconsécutives de bortézomib.

Ajustement de la posologie au cours d'un traitement et d’une réinitiationd'un traitement en monothérapie

Le traitement par bortézomib doit être interrompu en cas d'apparition detoute toxicité non hématologique de Grade 3 ou de toute toxicitéhémato­logique de Grade 4, à l'exception des neuropathies discutées ci-après(voir également rubrique 4.4). Après disparition des symptômes liés à latoxicité, le traitement par bortézomib peut être réinitié à une doseréduite de 25 % (1,3 mg/m2 réduit à 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 réduit à0,7 mg/m2). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité à la doseinférieure, l'arrêt de bortézomib doit être envisagé, sauf si lesbénéfices du traitement l'emportent nettement sur les risques.

Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique

Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathiepé­riphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon leTableau 1 (voir rubrique 4.4). Les patients présentant une neuropathie sévèrepréexistante peuvent être traités par bortézomib uniquement après uneévaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice.

Tableau 1: Modifications recommandées* de la posologie en cas de neuropathieliée au bortézomib

* Sur la base des modifications de posologie lors des études de Phase II etIII dans le myélome multiple et de l’expérience après commercialisation. Lagraduation se base sur la version 4.0 de la classification « NCI CommonToxicity Criteria CTCAE» v 4.0.

Echelle instrumentale ADL fait référence à la préparation des repas,l’achat des courses alimentaires ou des vêtements, l’utilisation dutéléphone, la gestion de son argent, etc;

Echelle d’autonomie ADL fait référence à la toilette, l’habillage etle déshabillage, se nourrir de façon autonome, l’utilisation des toilettes,la prise de ses médicaments et ne pas être alité.

Traitement en association à la doxorubicine liposomale pégylée

BORTEZOMIB REDDY PHARMA est administré par injection intraveineuse ousous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelledeux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’uncycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considéréecomme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deuxdoses consécutives de bortézomib.

La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m2au jour 4 du cycle de traitement par bortézomib, en perfusion intraveineused’une heure, après l’injection de bortézomib. Jusqu’à 8 cycles decette association médicamenteuse peuvent être administrés tant que le patienttolère le traitement et que sa maladie n’a pas progressé. Les patients ayantobtenu une réponse complète peuvent poursuivre le traitement pendant au moins2 cycles après les premiers signes de réponse complète, même si celaimplique un traitement de plus de 8 cycles.

Les patients dont le taux de paraprotéine continue à diminuer après8 cycles peuvent également poursuivre le traitement aussi longtemps qu’ilest toléré et qu’ils continuent à y répondre.

Pour des informations complémentaires concernant la doxorubicine liposomalepégylée, voir son Résumé des Caractéristiques du Produit.

Traitement en association à la dexaméthasone

BORTEZOMIB REDDY PHARMA est administré par injection intraveineuse ousous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelledeux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’uncycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considéréecomme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deuxdoses consécutives de bortézomib.

La déxaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg lesjours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du cycle de traitement par bortézomib.

Les patients ayant obtenu une réponse ou une stabilisation de leur maladieaprès 4 cycles de cette association médicamenteuse peuvent continuer àrecevoir la même association pour un maximum de 4 cycles supplémentaires.

Pour des informations complémentaires concernant la dexaméthasone, voir sonRésumé des Caractéristiques du Produit.

Adaptation posologique pour le traitement en association chez les patientsatteints de myélome multiple en progression

Pour les adaptations posologiques de bortézomib au cours d’un traitementen association, suivre les recommandations de modification de dose décritesci-dessus pour le traitement en monothérapie.

Traitement en association au melphalan et à la prednisone

BORTEZOMIB REDDY PHARMA est administré par injection intraveineuse ousous-cutanée en association au melphalan par voie orale et à la prednisone parvoie orale, tel que décrit dans le Tableau 2. Une période de 6 semaines estconsidérée comme un cycle de traitement. Au cours des cycles 1 à 4,bortézomib est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25,29 et 32. Au cours des cycles 5 à 9, bortézomib est administré une foispar semaine les jours 1, 8, 22 et 29. Au moins 72 heures doivent s'écoulerentre deux doses consécutives de bortézomib.

Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale lesjours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle de traitement parbortézomib. Neuf cycles de traitement par cette association médicamenteusesont administrés.

Tableau 2 : Schéma posologique recommandé de bortézomib en association aumelphalan et à la prednisone

Bz = bortézomib; M = melphalan, P = prednisone

Adaptation posologique pendant le traitement et lors de la reprise dutraitement pour le traitement en association avec melphalan et prednisone

Avant d’initier un nouveau cycle de traitement :

· Le taux de plaquettes doit être ≥ 70 × 109 /l et le taux depolynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1,0 × 109 /l

· Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ouà l’état initial

Tableau 3 : Modifications de la posologie au cours des cycles suivants detraitement par bortézomib en association au melphalan et à la prednisone

Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et laprednisone, voir les Résumés des Caractéristiques du Produitcorres­pondants.

Traitement en association à la dexaméthasone

BORTEZOMIB REDDY PHARMA est administré par injection intraveineuse ousous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelledeux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’uncycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considéréecomme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entredeux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg lesjours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par bortézomib.

Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sontadministrés.

Traitement en association à la dexaméthasone et au thalidomide

BORTEZOMIB REDDY PHARMA est administré par injection intraveineuse ousous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelledeux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’uncycle de traitement de 28 jours. Cette période de 4 semaines est considéréecomme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entredeux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg lesjours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par bortézomib.

Le thalidomide est administré par voie orale à la dose quotidienne de50 mg les jours 1 à 14 et s’il est bien toléré la dose est augmentée à100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être ensuite de nouveau augmentéeà 200 mg par jour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).

Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sontadministrés. Il est recommandé que les patients ayant au moins une réponsepartielle reçoivent 2 cycles supplémentaires.

Tableau 4: Posologie du traitement en association avec le bortézomib pourles patients atteints d’un myélome multiple non traité au préalable,éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques

Bz = bortézomib; Dx = dexaméthasone; T = thalidomide

a La dose de thalidomide est augmentée à 100 mg à partir de la semaine3 du cycle 1 seulement si la dose de 50 mg est tolérée, puis à 200 mg àpartir du cycle 2 si la dose de 100 mg est tolérée.

b Jusqu’à 6 cycles peuvent être administrés aux patients ayant obtenusau moins une réponse partielle après 4 cycles.

Adaptation posologique chez les patients éligibles à la greffe

Pour les adaptations posologiques de bortézomib, les recommandations demodification de dose décrites pour le traitement en monothérapie doivent êtresuivies.

En outre, lorsque bortézomib est administré en association à d’autresmédicaments chimiothérape­utiques, des diminutions posologiques appropriéespour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformémentaux recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine etprednisone (BzR-CAP)

BORTEZOMIB REDDY PHARMA est administré par injection intraveineuse ousous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelledeux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivied’une période d’arrêt de 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de3 semaines est considérée comme un cycle de traitement.

Six cycles de traitement par bortézomib sont recommandés, bien que pour lespatients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cyclessupplémen­taires de bortézomib peuvent être administrés. Au moins 72 heuresdoivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse aujour 1 de chaque cycle de traitement par bortézomib de 3 semaines : rituximabà la dose de 375 mg/m2, cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m2 etdoxorubicine à la dose de 50 mg/m2.

La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m2 lesjours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement par bortézomib.

Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteintsd’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

Avant d’initier un nouveau cycle de traitement :

· Le taux de plaquettes doit être ≥ 100 000 cellules/μL et le taux depolynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1 500 cellules/μL

· Le taux de plaquettes doit être ≥75 000 cellules/µl chez lespatients avec une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration­splénique

· Le taux d’hémoglobine doit être ≥ 8 g/dL

· Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ouà l’état initial.

Le traitement par bortézomib doit être interrompu en cas d’apparition detoute toxicité non hématologique de Grade ≥ 3 liée au bortézomib (àl’exception des neuropathies) ou de toute toxicité hématologique de Grade≥ 3 (voir également rubrique 4.4). Pour les adaptations posologiques, seréférer au Tableau 5 ci-dessous.

Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pourles toxicités hématologiques conformément aux standards de pratique locale.L’utili­sation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doitêtre envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles.Une transfusion de plaquettes pour le traitement d’une thrombopénie doitêtre envisagée lorsqu’elle est cliniquement appropriée.

Tableau 5 : Adaptation posologique pendant le traitement chez les patientsatteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

En outre, lorsque le bortézomib est administré en association à d’autresmédicaments chimiothérape­utiques, des diminutions posologiques appropriéespour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformémentaux recommandations de leur Résumé des Caractéristiques du Produitrespectif.

Sujets âgés

Il n'existe aucun élément suggérant que des adaptations de posologiesoient nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints d’unmyélome multiple ou d’un lymphome à cellules du manteau.

Il n’existe aucune étude sur l’utilisation de bortézomib chez lespatients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable,éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe decellules souches hématopoïétiques.

Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite danscette population.

Dans une étude conduite chez des patients atteints d’un lymphome àcellules du manteau non traité au préalable, 42,9 % et 10,4 % des patientsexposés au bortézomib avaient entre 65–74 ans et ≥ 75 ans,respec­tivement. Chez les patients âgés de ≥ 75 ans, les deux protocoles detraitement, BzR-CAP ainsi que R-CHOP, ont été moins bien tolérés (voirrubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitentpas d’adaptation posologique et doivent être traités à la doserecommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère doivent commencer le bortézomib à une dose réduite de 0,7 mg/m²par injection pendant le premier cycle de traitement et une augmentation de ladose suivante à 1,0 mg/m² ou une diminution supplémentaire à 0,5 mg/m²pourront être envisagées en fonction de la tolérance du patient (voir Tableau6 et rubriques 4.4 et 5.2).

Tableau 6 : Modifications recommandées des doses initiales de bortézomibchez les patients présentant une insuffisance hépatique

Abréviations: SGOT transaminase glutamique oxaloacétique sérique

ASAT = Aspartate aminotransférase sérique; LSN = Limite supérieure de lanormale

* Basées sur la classification du groupe de travail du dysfonctionne­mentd’organe NCI pour la catégorisation de l’insuffisance hépatique (légère,modérée, sévère).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du bortézomib n’est pas influencée chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairancede la créatinine [CLCr] > 20 mL/min/1,73 m2); par conséquent, desadaptations de dose ne sont pas nécessaires chez ces patients. L’impact surles caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patientsinsuf­fisants rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (CLCr <20 mL/min/1,73 m2) n’est pas connu. La dialyse pouvant réduire lesconcentrations de bortézomib, le bortézomib doit être administré après ladialyse (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du bortézomib chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et 5.2). Lesdonnées disponibles à ce jour sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucunerecomman­dation relative à la posologie ne peut être faite.

BORTEZOMIB REDDY PHARMA injectable est disponible pour une administratio­nintraveineuse ou sous-cutanée.

BORTEZOMIB 1 mg, poudre pour solution injectable est réservé àl’administration intraveineuse uniquement.

Le bortézomib ne doit pas être administré par d’autres voies.L’adminis­tration intrathécale a provoqué des décès.

Injection intraveineuse

La solution reconstituée de BORTEZOMIB REDDY PHARMA 3,5 mg est administréepar injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéterintra­veineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une solutionde chlorure de sodium injectable à 9 mg/mL (0,9 %). Au moins 72 heuresdoivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

Injection sous-cutanée

La solution reconstituée de BORTEZOMIB REDDY PHARMA 3,5 mg est administréepar voie sous-cutanée dans les cuisses (droite ou gauche) ou dans l’abdomen(droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous-cutanée, avecun angle de 45–90°. Les sites d’injection doivent être alternés entrechaque injection successive.

Si une réaction locale au point d’injection survient après l’injectionde bortézomib par voie sous-cutanée, soit une solution moins concentrée deBortézomib (BORTEZOMIB REDDY PHARMA 3,5 mg reconstitué à la concentration de1 mg/mL au lieu de 2,5 mg/mL) peut être administrée par voie sous-cutanéesoit un passage à l’injection intraveineuse est recommandé.

Si BORTEZOMIB REDDY PHARMA est administré en association à d’autresmédica­ments, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de cesproduits pour les modalités d’administration.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif, au bore ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.

· Lorsque le bortézomib est administré en association à d’autresmédica­ments, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de cesmédicaments pour les contre-indications supplémentaires.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque le bortézomib est administré en association à d’autresmédica­ments, le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces autresmédicaments doit être consulté avant l’instauration du traitement parbortézomib. Lorsque thalidomide est utilisé, une attention particulière estnécessaire concernant les obligations liées aux tests de grossesse et auxmesures de prévention des grossesses (voir rubrique 4.6).

Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentellede bortézomib par voie intrathécale. Le bortézomib 1 mg poudre pour solutioninjectable doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alors queBORTEZOMIB REDDY PHARMA peut être utilisé par voie intraveineuse ousous-cutanée. Le bortézomib ne doit pas être administré par voieintrathécale.

Une toxicité gastro-intestinale, telle que nausées, diarrhées,vomis­sements et constipation, est très fréquente pendant le traitement parbortézomib. Des cas d’iléus paralytique ont été peu fréquemmentrap­portés (voir rubrique 4.8). En conséquence, les patients présentant uneconstipation doivent être étroitement surveillés.

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à destoxicités hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans lesétudes conduites chez des patients atteints d’un myélome multiple en rechutetraités par bortézomib et chez des patients atteints d’un LCM non traité aupréalable et ayant reçu le bortézomib en association au rituximab,cyclop­hosphamide, doxorubicine et prednisone (BzR-CAP), une des toxicitéshéma­tologiques les plus fréquentes était la thrombopénie transitoire. Letaux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitementpar bortézomib et est habituellement revenu à son taux initial au cyclesuivant. Il n’y avait pas de preuve de thrombopénie cumulative. La moyennedes nadirs des taux de plaquettes mesurés était d’approximativement 40 % lavaleur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité enmonothérapie et 50 % la valeur initiale dans l’étude conduite dans le LCM.Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de lathrombopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement : pour un tauxde plaquettes initial < 75 000/µl, 90 % des 21 patients avaient un taux≤ 25 000/µl au cours de l’étude, dont 14 % un taux < 10 000/µl; àl’opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75 000/µl, seulement14 % des 309 patients avaient un taux ≤ 25 000/μL au cours del’étude.

Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence desthrombopénies de Grade ≥ 3 était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dansle bras traité par bortézomib (BzR-CAP) comparée au bras non traité parbortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine etprednisone [R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernantla fréquence globale des saignements de tout grade (6,3 % dans le bras BzR-CAPet 5,0 % dans le bras R-CHOP) et des saignements de grade 3 ou plus (BzR-CAP :4 patients [1,7 %]; R-CHOP: 3 patients [1,2 %]). Dans le bras traité parBzR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparéà 2,9 % des patients dans le bras R-CHOP.

Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont étérapportées avec le traitement par bortézomib. En conséquence, avant chaqueadminis­tration de bortézomib, le taux de plaquettes devra être surveillé. Letraitement par bortézomib devra être interrompu lorsque le taux de plaquettesest < 25 000/µl, ou, dans le cas d’une association à la prednisone et aumelphalan, lorsque le taux de plaquettes est ≤ 30 000/µl (voir rubrique4.2). Le bénéfice potentiel du traitement doit être soigneusement pesé parrapport aux risques, particulièrement en cas de thrombopénie modérée àsévère et de facteurs de risque de saignement.

Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numérationpla­quettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement parbortézomib. La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu’elleest cliniquement appropriée (voir rubrique 4.2).

Chez les patients atteints d’un LCM, une neutropénie transitoire,ré­versible entre les cycles, a été observée, sans preuve de neutropéniecu­mulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle detraitement par bortézomib et sont habituellement revenus à leur valeurinitiale au cycle suivant. Dans l’étude LYM-3002, des facteurs de croissanceont été administrés à 78 % des patients du bras BzR-CAP et 61 % despatients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie ayant un risqueaugmenté d’infections, ces derniers doivent être surveillés afin dedéceler tout signe et symptôme d’infection et être traités sans délai.Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour unetoxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale.L’utili­sation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doitêtre envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles(voir rubrique 4.2).

Une prophylaxie antivirale est recommandée chez les patients traités parbortézomib. Dans l’étude de phase III conduite chez des patients atteintsd’un myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale deréactivation du zona était plus importante chez les patients traités parbortézomib +Melphalan+Pred­nisone que chez les patients traités parMelphalan+Pred­nisone (14 % versus 4 % respectivement). Chez les patientsatteints d’un LCM (étude LYM-3002), la fréquence d’infection par le zonaétait de 6,7 % dans le bras BzR-CAP et de 1,2 % dans le bras R-CHOP (voirrubrique 4.8).

Lorsque le rituximab est utilisé en association au bortézomib, undépistage du VHB doit toujours être réalisé avant l’initiation dutraitement chez les patients à risque d’infection par le VHB. Les patientsporteurs de l’hépatite B et les patients ayant un antécédant d’hépatiteB doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique etbiologique d’une infection active par le VHB pendant et après le traitementpar rituximab associé au bortézomib.

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée. Se référer au Résumédes Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus d’information.

De très rares cas d’infection par le virus de John Cunningham (JC) sanslien de causalité connu, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont étérapportés chez les patients traités par bortézomib. Les patientsdiagnos­tiqués avec une LEMP avaient un traitement immunosuppresseur antérieurou concomitant. La plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les12 mois suivant la première dose de bortézomib. Les patients doivent êtresurveillés à intervalles réguliers afin de détecter l’apparition oul’aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d’une LEMPdans le cadre d’un diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si lediagnostic d’une LEMP est suspecté, les patients doivent être orientés versun spécialiste des LEMP et des mesures de diagnostic appropriées doivent êtreinitiées. Arrêter le bortézomib si une LEMP est diagnostiquée.

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à desneuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant des cas deneuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphériquesen­sitive ont été rapportés. La fréquence des neuropathies périphériquesau­gmente dès le début du traitement et atteint un pic au cours ducycle 5.

Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure,hyperes­thésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur ou faiblesseneuro­pathiques doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Dans l’étude de Phase III comparant le bortézomib administré par voieintraveineuse versus voie sous-cutanée, la fréquence des neuropathiespé­riphériques de Grade ≥ 2 était de 24 % pour le bras en injectionsous-cutanée et de 41 % pour le bras en injection intraveineuse (p = 0,0124).Une neuropathie périphérique de Grade ≥ 3 est survenue chez 6 % despatients du bras sous-cutané contre 16 % pour le bras intraveineux (p =0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques, quel que soit leurgrade, avec le bortézomib administré par voie intraveineuse était plus faibledans les anciennes études où le bortézomib était administré par voieintraveineuse que dans l’étude MMY-3021

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravéedoivent bénéficier d’une évaluation neurologique et peuvent nécessiter unemodification de la posologie ou du schéma thérapeutique de bortézomib (voirrubrique 4.2). Les neuropathies ont été prises en charge à l'aide detraitements symptomatiques et d'autres thérapies.

Une surveillance précoce et régulière des symptômes de neuropathiesap­parues sous traitement avec une évaluation neurologique doivent êtreenvisagée chez les patients recevant du bortézomib avec d’autresmédicaments connus pour être associés à des neuropathies (par exemple,thali­domide) et une diminution posologique appropriée ou un arrêt detraitement doit être envisagé.

Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveuxautonome peuvent contribuer à des effets indésirables comme l'hypotensionor­thostatique et la constipation sévère avec iléus paralytique. Lesinformations disponibles sur les atteintes du système nerveux autonome et leurrôle dans ces effets indésirables sont limitées.

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez despatients sans antécédents de convulsions ou d’épilepsie. Une attentionparti­culière est nécessaire au cours du traitement pour les patientsprésentant des facteurs de risque de convulsions.

Le traitement par bortézomib est fréquemment associé à une hypotensionor­thostatique/pos­turale. La plupart de ces effets indésirables sont desévérité légère à modérée, et sont observés à tout moment au cours dutraitement.

Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique sousbortézomib (injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signesd'hypotension orthostatique avant le traitement par bortézomib. Un traitementde l’hypotension orthostatique a été instauré chez la plupart des patients.Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté dessyncopes. L'hypotension orthostatique/pos­turale n'était pas liée àl’injection en bolus de bortézomib. Le mécanisme de cet effet est inconnu,bien qu’une composante puisse être due à une atteinte du système nerveuxautonome. L’atteinte du système nerveux autonome peut être liée aubortézomib ou le bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente tellequ’une neuropathie diabétique ou amyloïde.

La prudence est conseillée lors du traitement des patients présentant desantécédents de syncopes au cours d'un traitement par des médicaments connuspour être associés à une hypotension ou qui sont déshydratés à cause dediarrhées ou de vomissements récurrents. La prise en charge de l'hypotensionor­thostatique/pos­turale peut inclure l'ajustement de médicamentsanti-hypertenseurs, une réhydratation ou l'administration deminéralo-corticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent dessensations de vertiges, étourdissements ou des épisodes de syncopes.

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant dubortézomib. Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible,évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, unehypertension, une céphalée, une léthargie, une confusion, une cécité etd’autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, depréférence une Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM), est réalisée pourconfirmer le diagnostic. Le bortézomib doit être arrêté chez les patientsdéveloppant un SEPR.

L'installation aiguë ou l’aggravation d’une insuffisance cardiaquecongestive et/ou une poussée de diminution de la fraction d’éjectionven­triculaire gauche a/ont été rapportée(s) durant le traitement par lebortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisantl'ap­parition de signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque. Les patientsayant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante doiventêtre étroitement surveillés.

Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés aucours des essais cliniques. La relation de causalité avec le bortézomib n’apas été établie.

De rares cas de pathologie pulmonaire aiguë infiltrante diffused’étiologie indéterminée, telle qu’inflammations pulmonaires,pne­umopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresserespi­ratoire aiguë (SDRA) ont été rapportés chez des patients traités parbortézomib (voir rubrique 4.8). Certains de ces événements ont été fatals.Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l’instauration dutraitement afin d’avoir un cliché de référence pour détecter de potentielschan­gements après le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation de signes pulmonaires (ex : toux,dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et ces patients traitésde manière adéquate. Le rapport bénéfice/risque devra alors êtreréévalué avant la poursuite éventuelle du traitement par bortézomib.

Lors d’un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabineà haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures associéeà la daunorubicine et au bortézomib suite à une rechute d’une leucémieaiguë myéloïde, sont décédés d’un SDRA précocement après le début dutraitement et l’étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocolespécifique d’association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m2par jour) en perfusion continue sur 24 heures n’est pas recommandé.

Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints demyélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitementsur­veillés (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L’expositionau bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère ; ces patients doivent être traités par dubortézomib à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité(voir rubriques 4.2 et 5.2).

De rares cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez despatients recevant du bortézomib avec des traitements concomitants et ayant unmauvais état général sous-jacent. D’autres réactions hépatiquesrap­portées incluent des augmentations des enzymes hépatiques,hy­perbilirubiné­mie et hépatite. De telles modifications peuvent êtreréversibles à l’arrêt du bortézomib (voir rubrique 4.8).

Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidementtuer les plasmocytes malins et les cellules du LCM, les complications d’unsyndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndromede lyse tumorale sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement.Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautionsap­propriées doivent être prises.

Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Desprécautions doivent être prises lorsque le bortézomib est associé à dessubstrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (voir rubrique 4.5).

Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devraêtre observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (voirrubrique 4.5).

Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles queréactions à type de maladie sérique, polyarthrite avec éruption etglomérulonéphrite proliférative ont été rapportées de façon peufréquente. Le bortézomib doit être arrêté si des réactions gravessurviennent.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteurdes isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basantsur la contribution limitée (7 %) du CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, lephénotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ne semble pas devoir affecter ledevenir général du bortézomib.

Une étude d'interaction évaluant l'effet du kétoconazole, un puissantinhibiteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté parvoie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l’ASC dubortézomib de 35 % (IC 90 % [1,032 à 1,772]), sur la base de donnéesissues de 12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent dubortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex :kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.

Dans une étude d'interaction évaluant l'effet de l'oméprazole, un puissantinhibiteur du CYP2C19, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté parvoie intraveineuse), il n'y a pas eu d'effet significatif sur lapharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de17 patients.

Une étude d’interaction évaluant l’effet de la rifampicine, uninducteur puissant du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injectépar voie intraveineuse), a montré une réduction moyenne de l’ASC dubortézomib de 45 %, sur la base de données issues de 6 patients.L’u­tilisation concomitante du bortézomib avec des inducteurs puissants duCYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbitalet millepertuis) n’est donc pas recommandée, son efficacité pouvant êtreréduite.

Au cours de la même étude d’interaction évaluant l’effet de ladexaméthasone, un inducteur plus faible du CYP3A4, sur la pharmacocinétique dubortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n’y a pas eu d’effetsignificatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de donnéesissue de 7 patients.

Une étude d’interaction évaluant l’effet de melphalan-prednisone sur lapharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montréune augmentation moyenne de l’ASC du bortézomib de 17 %, à partir desdonnées de 21 patients. Ceci n’est pas considéré comme cliniquementper­tinent.

Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ontété peu fréquemment et fréquemment rapportées chez des patientsdiabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sousantidiabétiques oraux recevant du bortézomib peuvent nécessiter unesurveillance étroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leursantidiabé­tiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent utiliser desméthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suiventle traitement.

Aucune donnée clinique n’est disponible pour le bortézomib concernantl’ex­position durant la grossesse. Le potentiel tératogène du bortézomib n'apas été complètement étudié.

Dans les études précliniques, le bortézomib n'a eu aucun effet sur ledéveloppement embryonnaire et fœtal, chez le rat et le lapin, aux plus fortesdoses tolérées par les mères. Aucune étude n'a été conduite chez l'animalpour déterminer les effets du bortézomib sur la mise bas et le développementpost-natal (voir rubrique 5.3). Le bortézomib ne doit pas être utilisé aucours de la grossesse à moins que l’état clinique de la femme nécessite untraitement par du bortézomib. Si le bortézomib est utilisé au cours de lagrossesse, ou si la patiente devient enceinte au cours d'un traitement par cemédicament, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risquespotentiels pour le fœtus.

Le thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer desanomalies congénitales graves potentiellement létales chez l’enfant ànaître. Le thalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez lesfemmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du programme deprévention de la grossesse du thalidomide ne soient remplies. Les patientsrecevant du bortézomib en association au thalidomide doivent se conformer auprogramme de prévention de la grossesse du thalidomide. Se référer auRésumé des Caractéristiques du Produit du thalidomide pour plusd’information.

Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain.Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissonsalla­ités, l’allaitement doit être interrompu au cours d'un traitement parbortézomib.

Des études de fertilité n’ont pas été menées avec le bortézomib (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le bortézomib peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Le bortézomib peut être associétrès fréquemment à de la fatigue, fréquemment à des sensations de vertiges,peu fréquemment à des syncopes et fréquemment à une hypotensionor­thostatique/pos­turale ou à une vision trouble. Par conséquent, lespatients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machineset doivent être avertis de ne pas conduire ou utiliser de machine s’ilsconstatent ces symptômes (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables graves rapportés peu fréquemment pendant letraitement par bortézomib incluent insuffisance cardiaque, syndrome de lysetumorale, hypertension pulmonaire, syndrome d’encéphalopathie postérieureré­versible, pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et plus rarementneuro­pathies autonomes.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant letraitement par bortézomib sont nausée, diarrhée, constipation, vomissement,fa­tigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathiepé­riphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution del’appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie.

Myélome multiple

Les effets indésirables reportés dans le Tableau 7 ont été considéréspar les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ouprobable avec le bortézomib. Ces effets indésirables, inclus dans le Tableau7, sont basés sur des données intégrant un groupe de 5 476 patients dont3 996 ont été traités par du bortézomib à la dose de 1,3 mg/m2.

Au total, le bortézomib a été administré pour le traitement du myélomemultiple chez 3 974 patients.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par systèmeorgane classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manièresuivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Letableau 7 a été généré en utilisant la version 14.1 du dictionnaireMedDRA.

Les effets rapportés après commercialisation et non observés dans lesessais cliniques sont également inclus :

Tableau 7 : Effets indésirables chez les patients atteints d’un myélomemultiple traités par bortezomib dans les essais cliniques, et tout effetindésirable rapporté après la commercialisation quelle que soitl’indication#

SAI = Sans autre indication

* regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA

# Effet rapporté après commercialisation quelle que soit l’indication

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Le profil de sécurité du bortézomib chez 240 patients atteints d’un LCMtraités par bortézomib à la dose de 1,3 mg/m2 en association au rituximab,cyclop­hosphamide, doxorubicine et prednisone (BzR-CAP), versus 242 patientstraités par rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, etprednisone [R-CHOP] était relativement similaire à celui observé chez lespatients atteints d’un myélome multiple, avec comme principales différencescelles décrites ci-dessous.

Les effets indésirables supplémentaires identifiés avec l’utilisation del’association BzR-CAP ont été l’infection par le virus de l’hépatite B(< 1 %) et l’ischémie myocardique (1,3 %). Les fréquences similaires deces évènements dans les deux bras de traitement indiquent que ces effetsindésirables ne sont pas attribuables au bortézomib seul.

Les différences notables dans la population de patients atteints d’un LCMpar rapport aux patients inclus dans les études conduites dans le myélomemultiple ont été une fréquence plus élevée d’au moins 5 % des effetsindésirables hématologiques (neutropénie, thrombopénie, leucopénie,anémie, lymphopénie), des neuropathies périphériques sensitives, del’hypertension, des pyrexies, des pneumonies, des stomatites et des troublesde la pilosité. Les effets indésirables identifiés comme ceux ayant unefréquence ≥ 1 %, une fréquence similaire ou supérieure dans le brasBzR-CAP et avec au moins une relation causale possible ou probable avec lesmédicaments utilisés dans le bras BzR-CAP, sont listés dans le Tableau8 ci-dessous. Sont également inclus les effets indésirables identifiés dansle bras BzR-CAP considérés par les investigateurs comme ayant au moins unerelation causale possible ou probable avec le bortézomib sur la base desdonnées historiques des études conduites dans le myélome multiple.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par systèmeorgane classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manièresuivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000);très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. LeTableau 8 a été généré en utilisant la version 16 du dictionnaireMedDRA.

Tableau 8 : Effets indésirables chez les patients atteints d’un lymphomeà cellules du manteau traités par BzR-CAP dans un essai clinique

* Regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA

Réactivation du zona

· Myélome multiple

Une prophylaxie antivirale a été administrée chez 26 % des patients dubras Bz+M+P. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du brasBz+M+P était de 17 % pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxiean­tivirale, contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d’une prophylaxiean­tivirale.

· Lymphome à cellules du manteau

Une prophylaxie antivirale a été administrée à 137 des 240 patients(57 %) du bras BzR-CAP. La fréquence de réactivation du zona chez lespatients du bras BzR-CAP était de 10,7 % pour les patients n’ayant pas reçude prophylaxie antivirale, contre 3,6 % pour les patients ayant bénéficiéd’une prophylaxie antivirale (voir rubrique 4.4).

Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B (VHB)

· Lymphome à cellules du manteau

Une infection par le VHB d’évolution fatale est survenue chez 0,8 % (n =2) des patients du bras non traité par bortézomib (rituximab,cy­clophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone : RCHOP) et chez0,4 % (n = 1) des patients ayant reçu le bortézomib en association aurituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BzR-CAP). La fréquenceglobale d’infection par le virus de l’hépatite B était similaire chez lespatients traités par BzR-CAP ou par R-CHOP (0,8 % vs 1,2 %respecti­vement).

Neuropathie périphérique avec les traitements en association

· Myélome Multiple

Dans les essais dans lesquels le bortézomib était administré commetraitement d’induction en association à la dexaméthasone (étudeIFM-2005–01), et à la dexaméthasone-thalidomide (étude MMY-3010), lafréquence des neuropathies périphériques avec les traitements en associationest présentée dans le tableau ci-dessous :

Tableau 9 : Fréquence des neuropathies périphériques pendant le traitementd’in­duction par toxicité et fréquence des arrêts de traitement liés à uneneuropathie périphérique

VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone ; BzDx = bortézomib,de­xaméthasone; TDx = thalidomide, dexaméthasone; BzTDx = bortézomib,tha­lidomide, dexaméthasone; NP = neuropathie périphérique Note: Neuropathiepé­riphérique incluait les termes préférentiels : neuropathie périphérique,ne­uropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive etpolyneuropathie.

· Lymphome à cellules du manteau

Dans l’étude LYM-3002 dans laquelle le bortézomib a été administré enassociation au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (R-CAP),la fréquence des neuropathies périphériques par groupe de traitement estprésentée dans le tableau ci-dessous :

Tableau 10 : Fréquence des neuropathies périphériques dans l’étudeLYM-3002 par toxicité et fréquence d’arrêt de traitement lié auxneuropathies périphériques

BzR-CAP = bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine etprednisone; R-CHOP = rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine etprednisone; NP = neuropathie périphérique Neuropathie périphérique incluaitles termes préférentiels: neuropathie périphérique sensitive, neuropathiepé­riphérique, neuropathie périphérique motrice et neuropathie périphériquesensori-motrice.

Patients âgés atteints d’un LCM

42,9 % et 10,4 % des patients du bras BzR-CAP avaient entre 65–74 ans et≥ 75 ans, respectivement. Bien que chez les patients âgés de ≥ 75 ans,BzR-CAP et R-CHOP ont été moins bien tolérés, le taux d’évènementsin­désirables graves était de 68 % dans le bras BzR-CAP, comparé à 42 %dans le bras R-CHOP.

Différences notables dans le profil de tolérance du bortézomibadmi­nistré en monothérapie par voie d’administration sous-cutanée versusvoie intraveineuse

Dans l’étude de phase III, la fréquence globale d’apparition d’effetsindési­rables liés au traitement, de toxicité de grade 3 ou plus était 13 %plus faible chez les patients ayant reçu le bortézomib par voie sous-cutanéeque chez ceux l’ayant reçu par voie intraveineuse. De même, la fréquenced’arrêt du traitement par bortézomib était 5 % plus faible. La fréquenceglobale des diarrhées, douleurs gastrointestinales et abdominales, affectionsasthé­niques, infections des voies respiratoires supérieures et neuropathiespé­riphériques était 12 à 15 % plus faible dans le bras sous-cutané quedans le bras intraveineux. De plus, la fréquence des neuropathiespé­riphériques de grade 3 ou plus était 10 % plus faible, et le tauxd’arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques était 8 % plusfaible dans le bras sous-cutané que dans le bras intraveineux.

Six pour cent des patients ont eu un effet indésirable local suite à uneadministration par voie sous-cutanée, principalement des rougeurs. Les cas sesont résolus avec une médiane de 6 jours, une modification de la dose a éténécessaire chez deux patients. Deux (1 %) des patients ont eu des effetsindésirables sévères : 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur.

La fréquence des décès sous traitement était de 5 % dans le brassous-cutané et 7 % dans le bras intraveineux. La fréquence des décès liésà « une progression de la maladie » était de 18 % dans le bras sous-cutanéet 9 % dans le bras intraveineux.

Retraitement des patients ayant un myélome multiple en rechute

Dans une étude dans laquelle 130 patients avec un myélome multiple enrechute, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle à untraitement comprenant le bortézomib, ont été retraités par bortézomib, leseffets indésirables de tout grade les plus fréquents survenant chez au moins25 % des patients étaient thrombopénie (55 %), neuropathie (40 %), anémie(37 %), diarrhées (35 %), et constipation (28 %). Les neuropathiespé­riphériques de tout grade et celles de grade ≥ 3 ont été observéeschez 40 % et 8,5 % des patients respectivement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Chez les patients, des surdosages à des doses plus de deux fois supérieuresà la dose recommandée ont été associés à une survenue brutaled’hypo­tension symptomatique et à des thrombopénies d’évolution fatale.Pour les essais pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovascula­ire,voir rubrique 5.3.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage parbortézomib. Dans l’éventualité d’un surdosage, les signes vitaux dupatient doivent être surveillés et des traitements de soutien appropriésdoivent être administrés afin de maintenir la pression artérielle (solutésde remplissage, agents vasopresseurs et/ou inotropes) et la températurecor­porelle (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques, autres agentsantinéo­plasiques, Code ATC : L01XG01.

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquementconçu pour inhiber l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S descellules des mammifères.

Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade lesprotéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. La voie ubiquitine –protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du renouvellement desprotéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur descellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée etaffecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule,entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.

Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. À desconcentrations de 10 µM, le bortézomib n’exerce aucune inhibition sur unelarge variété de récepteurs et de protéases sélectionnées, et il est plusde 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentantl'af­finité la plus proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a étéévaluée in vitro, et il a été montré que le bortézomib se dissociait duprotéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition duprotéasome par le bortézomib est réversible.

L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellulescancéreuses de nombreuses façons, incluant, mais de manière non limitative,l’al­tération des protéines régulatrices, qui contrôlent la progression ducycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et uneapoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation estnécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment lacroissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre lescellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte lacapacité des cellules myélomateuses à interagir avec le micro-environnementde la moelle osseuse.

Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique surdivers types de cellules cancéreuses, et que les cellules cancéreuses étaientplus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome queles cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissancetumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont lemyélome multiple.

Les données d’études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec lebortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et del’activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction ostéoclastique.Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multipleavec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.

Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III,internationale, randomisée (1:1), ouverte, chez 682 patients atteints demyélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de déterminersi le bortézomib (1,3 mg/m2 injecté par voie intraveineuse) en association aumelphalan (9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2) entraînait uneamélioration du temps jusqu’à progression (TTP) comparé au melphalan(9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2). Le traitement a été administrésur un maximum de 9 cycles (54 semaines environ), et était arrêtéprématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure.L’âge médian des patients dans l’étude était de 71 ans, 50 % étaientdes hommes, 88 % étaient caucasiens et l’indice de performance de Karnofskymédian des patients était 80. Les patients avaient un myélome àIgG/IgA/Chaîne légère dans 63 %/25 %/8 % des cas, une hémoglobine médianede 105 g/l, et une numération plaquettaire médiane de 221,5 × 109 /l. Lesproportions de patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 mL/minétaient similaires entre les 2 bras (3 % dans chaque bras).

Lors d’une analyse intermédiaire prévue, l’objectif principal, àsavoir le temps jusqu’à progression, était atteint et un traitement parBz+M+P a été proposé aux patients du bras M+P. La durée médiane de suiviétait de 16,3 mois. L’actualisation finale des données de survie a étéréalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéfice desurvie statistiquement significatif en faveur du groupe traité par Bz+M+P aété observé (RR = 0,695; p = 0,00043) malgré l’utilisation de thérapiesulté­rieures incluant le bortézomib. La survie médiane du groupe traité parBz+M+P était de 56,4 mois comparée à 43,1 mois pour le groupe traité parM+P. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 11 :

Tableau 11: Résultats d’efficacité après l’actualisation finale desdonnées de survie de l’étude VISTA

a Estimation de Kaplan-Meier.

b Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risquespropor­tionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification:b2-microglobuline, albumine et région géographique. Un risque relatifinférieur à 1 indique un avantage pour le VMP

c Valeur nominale de p calculée selon le test de log-rank, ajusté sur desfacteurs de stratification: à savoir b2-microglobuline, albumine et régiongéographique.

d Valeur de p pour le taux de réponse (RC+RP) selon le test du Chi-deux deCochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur les facteurs de stratification

e La population évaluable pour la réponse inclut les patients avec unemaladie initiale mesurable

f RC = Réponse Complète; RP = Réponse Partielle. Critères EBMT

g Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant

* Actualisation des données de survie sur la base d’une durée médiane desuivi de 60,1 mois

IC = Intervalle de Confiance

Patients éligibles à la greffe de cellules souches

Deux essais de phase III, multicentriques, en ouvert, randomisés(IFM-2005–01, MMY-3010) ont été conduits afin de démontrer la tolérance etl’efficacité du bortézomib, en double et triple associations avec d’autresagents chimiothérape­utiques, comme traitement d’induction avant la greffede cellules souches chez les patients atteints de myélome multiple non traitéau préalable.

Dans l’étude IFM-2005–01, le bortézomib associé à la dexaméthasone[BzDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone[VDDx, n = 242]. Les patients du bras BzDx ont reçu quatre cycles de 21 jours,comprenant chacun du bortézomib (1,3 mg/m2 administré par voie intraveineusedeux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et dexaméthasone orale(40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9 à 12 au cours des cycles 1 et2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4). Les auto-greffes decellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %)patients des bras VDDx et BzDx respectivement ; la majorité des patientsn’ont subi qu’une seule greffe. Les caractéristiques démographiques despatients et de la maladie à l’inclusion étaient similaires entre les bras detraitement. L’âge médian des patients dans l’étude était de 57 ans,55 % étaient des hommes et 48 % des patients étaient à haut risquecytogéné­tique. La durée médiane de traitement était de 13 semaines pour lebras VDDx et de 11 semaines pour le bras BzDx. Le nombre médian de cyclesreçus par les deux bras était de 4 cycles.

Le critère principal d’efficacité de l’étude était le taux deréponse post-induction (RC+nRC). Une différence statistiquement significativede RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à ladexaméthasone. Les critères d’efficacité secondaires incluaient les taux deréponse postgreffe (RC+nRC, RC+nRC+TBRP+RP), la survie sans progression et lasurvie globale. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dansle Tableau 12.

Tableau 12: Résultats d’efficacité de l’étude IFM-2005–01

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presquecomplète; ITT = intention de traiter; Bz = bortézomib; BzDx = bortézomib,de­xaméthasone; VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone; TBRP = trèsbonne réponse partielle; RP = réponse partielle, OR = odds ratio;

Critère principal

a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio deMantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test deCochran Mantel-Haenszel.

b Correspond au taux de réponse après une seconde greffe chez les patientsayant reçu une seconde greffe (42/240 [18 %] dans le bras BzDx et 52/242 [21 %]dans le bras VDDx).

Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’inductioncom­prenant Bz

Dans l’étude MMY-3010, le traitement d’induction par bortézomibassocié au thalidomide et à la dexaméthasone [BzTDx, n = 130] a étécomparé au thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les patients du brasBzTDx ont reçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun du bortézomib(1,3 mg/m2 administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivied’une période de 17 jours sans traitement des jours 12 à 28),dexaméthasone (40 mg administré par voie orale les jours 1 à 4 et lesjours 8 à 11) et thalidomide (administré par voie orale à la dosequotidienne de 50 mg les jours 1 à 14, augmentée à 100 mg les jours 15 à28 puis ensuite à 200 mg quotidiennement). Une seule auto-greffe de cellulessouches a été reçue par 105 (81 %) patients et 78 (61 %) patients des brasBzTDx et TDx respectivement. Les caractéristiques démographiques des patientset de la maladie à l’inclusion étaient similaires entre les bras detraitement. Les patients des bras BzTDx et TDx avaient respectivement un âgemédian de 57 versus 56 ans, 99 % versus 98 % étaient caucasiens, et 58 %versus 54 % étaient des hommes.

Dans le bras BzTDx, 12 % des patients étaient classés à haut risquecytogénétique versus 16 % dans le bras TDx. La durée médiane du traitementétait de 24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitement reçusétait de 6,0, et était cohérent entre les bras de traitement.

Les critères principaux d’efficacité de l’étude étaient les taux deréponse post-induction et post-greffe (RC+nRC). Une différence statistiquemen­tsignificative de RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associéà la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d’efficacitése­condaires incluaient la survie sans progression et la survie globale. Lesprincipaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 13.

Tableau 13 : Résultats d’efficacité de l’étude MMY-3010

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presquecomplète; ITT = intention de traiter; Bz = bortézomib; BzTDx = bortézomib,tha­lidomide, dexaméthasone; TDx = thalidomide, dexaméthasone; RP = réponsepartielle; OR = odds ratio

Critère principal

a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio deMantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test deCochran Mantel-Haenszel.

Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’inductioncom­prenant Bz

La tolérance et l’efficacité du bortézomib (injecté par voieintraveineuse) ont été évaluées dans 2 études à la dose recommandée de1,3 mg/m²: une étude de phase III (APEX), randomisée, comparative, versusdexaméthasone (Dex), portant sur 669 patients atteints d’un myélomemultiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitementsan­térieurs, et une étude de phase II à bras unique, portant sur 202 patientsat­teints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins2 lignes de traitements antérieurs et présentant une progression au cours deleur dernier traitement.

Dans l’étude de phase III, le traitement par bortézomib a conduit à untemps sans progression significativement plus long, une survie significative­mentprolongée et un taux de réponse significativement plus élevé comparé autraitement avec la dexaméthasone (voir Tableau 14), chez tous les patients,aussi bien chez ceux qui ont reçu une seule ligne de traitement antérieur.Selon les résultats de l’analyse intermédiaire prévue, le brasdexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillancedes données et tous les patients randomisés à la dexaméthasone ont alorsreçu du bortézomib quel que soit le stade de la maladie. Du fait de cechangement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de8,3 mois. À la fois chez les patients réfractaires à leur dernier traitementantérieur et ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale étaitsignifica­tivement plus longue et le taux de réponse était significative­mentplus important dans le bras bortézomib.

Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) avaient 65 ans ou plus. Lesparamètres de réponse comme le temps sans progression sont restéssignifi­cativement meilleurs pour le bortézomib indépendamment de l’âge.Quel que soit le taux initial de b2-microglobuline, tous les paramètresd’ef­ficacité (temps sans progression, survie globale et le taux de réponse)étaient significativement améliorés dans le bras bortézomib.

Dans la population réfractaire de l’étude de phase II, les réponses ontété revues par un comité indépendant et les critères de réponse ont étéceux de l’EBMT (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane detous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle: < 1 à +36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neufmois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une populationsimilaire de patients.

En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du type demyélome, du score de performances, de la délétion du chromosome 13 ou dunombre ou du type de traitements antérieurs.

Les patients ayant reçu 2 à 3 lignes de traitements antérieurs ontprésenté un taux de réponse de 32 % (10/32), et les patients ayant reçuplus de 7 lignes de traitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31 %(21/67).

Tableau 14 : Résumé de l’évolution de la maladie des études de Phase IIet de Phase III (APEX)

a Population en intention de traiter (ITT)

b Valeur de p issue du test de log-rank stratifié; l’analyse par ligne detraitement exclut la stratification de l’historique des traitements reçus; p< 0,0001

c La population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeurmesurable à l’inclusion et avaient reçu au moins une dose du médicament del’étude.

d La valeur de p selon le test du Chi deux de Cochran-Mantel-Haenszel ajustépour les facteurs de stratification; l’analyse par ligne de traitement exclutla stratification de l’historique des traitements reçus

* RC+PR+MR **RC = RC, (IF-); nRC = RC(IF+)

NA = non applicable, NE = non estimé

TTP – Temps jusqu’à progression

IC = Intervalle de Confiance

Bz = bortézomib; Dex = dexaméthasone

RC = Réponse Complète; nRC = Réponse Presque Complète

RP = Réponse Partielle; MR = Réponse Minimale

Dans l’étude de phase II, les patients qui n’ont pas obtenu une réponseoptimale au traitement par bortézomib en monothérapie ont pu recevoir desdoses élevées de dexaméthasone en association avec le bortézomib. Leprotocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s’ils avaienteu une réponse qui n’était pas optimale sous bortézomib seul. Au total,74 patients évaluables ont reçu de la dexaméthasone en association avec lebortézomib. Dix-huit pour cent des patients ont répondu ou ont présenté uneréponse améliorée [RM (11 %) ou RP (7 %)] avec l’association destraitements.

Efficacité clinique de l’administration sous-cutanée du bortézomib chezles patients ayant un myélome multiple en rechute ou réfractaire

Une étude de non infériorité, de phase III, ouverte, randomisée acomparé l’efficacité et la tolérance de l’administration sous-cutanée dubortézomib versus l’administration intraveineuse. Cette étude incluait222 patients atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire,ayant été randomisés selon un ratio 2: 1 afin de recevoir 1,3 mg/m2 debortézomib soit par voie sous-cutanée soit par voie intraveineuse pendant8 cycles. Les patients n’ayant pas obtenu de réponse suffisante (i.e.;réponse inférieure à une Réponse Complète [RC]) au traitement parbortézomib en monothérapie après 4 cycles ont pu recevoir 20 mg dedexaméthasone quotidiennement le jour et le lendemain de l’administration debortézomib.

Les patients ayant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 ou unenumération plaquettaire < 50 000/µl à l’inclusion ont été exclus. Untotal de 218 patients était évaluable pour la réponse.

L’étude a atteint son objectif principal de non-infériorité pour le tauxde réponse (RC+RP) après 4 cycles de monothérapie par bortézomib pour lavoie sous-cutanée et pour la voie intraveineuse, 42 % dans les deux bras. Deplus, les critères d’efficacité secondaires relatifs à la réponse et autemps jusqu’à événement ont montré des résultats cohérents entrel’adminis­tration sous-cutanée et l’administration intraveineuse(Ta­bleau 15).

Tableaux 15: Résumé des analyses d’efficacité comparantl’ad­ministration sous-cutanée et l’administration intraveineuse debortézomib

a La valeur de p concerne l’hypothèse de non-infériorité selon laquellele bras SC conserve au moins 60 % du taux de réponse du bras IV.

b 222 sujets ont été recrutés dans l’étude; 221 sujets ont ététraités par bortézomib

c Le risque relatif a été estimé selon le modèle Cox, ajusté sur desfacteurs de stratification: Stade ISS et nombre de lignes de traitementanté­rieurs.

d Test de log-rank ajusté sur des facteurs de stratification: Stade ISS etnombre de lignes de traitement antérieurs.

e La durée médiane de suivi est de 11,8 mois

Traitement par bortézomib en association à la doxorubicine liposomalepégylée (étude DOXIL-MMY3001)

Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, en groupesparallèles a été conduite chez 646 patients afin de comparer la sécuritéet l’efficacité du bortézomib + doxorubicine liposomale pégylée versusbortézomib en monothérapie chez les patients atteints de myélome multipleayant reçu au moins un traitement antérieur et n’ayant pas progressé sousun traitement à base d’anthracycline. Le critère principal d’efficacitéétait le temps jusqu’à progression et les critères secondairesd’ef­ficacité étaient la survie globale et le taux de réponse globale (RC +RP) selon les critères de l’EBMT (European Group for Blood and MarrowTransplan­tation).

Une analyse intermédiaire prévue par le protocole (basée sur249 évènements de temps jusqu’à progression) a déclenché l’arrêtprécoce de l’étude, l’efficacité ayant été démontrée. Cette analyseintermé­diaire a montré une réduction du risque de 45 % sur le critère dutemps jusqu’à progression (IC à 95 %, 29–57 %, p < 0,0001) chez lespatients traités par bortézomib en association à la doxorubicine liposomalepégylée.

Le temps jusqu’à progression médian était de 6,5 mois pour les patientstraités par bortézomib en monothérapie comparé à 9,3 mois pour lespatients traités par bortézomib association à la doxorubicine liposomalepégylée. Ces résultats, bien que précoces, ont constitué l’analyse finaleprévue par le protocole.

L’analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médianede suivi de 8,6 ans n’a montré aucune différence significative en termes desurvie globale entre les deux bras de traitement. La médiane de survie globaleétait de 30,8 mois (IC à 95 % ; 25,2–36,5 mois) chez les patientstraités par bortézomib en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95 % ;28,9–37,1 mois) chez les patients traités par l’association bortézomib +doxorubicine liposomale pegylée.

Traitement par bortézomib en association à la dexaméthasone

En l’absence de comparaison directe entre le bortézomib et le bortézomibassocié à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple enprogression, une analyse statistique sur données appariées a été conduitepour comparer les résultats du bras non randomisé de bortézomib associé àla dexaméthasone (étude MMY-2045 en ouvert de phase II) aux résultatsobtenus dans les bras de bortézomib en monothérapie dans différentes étudesrandomisées de phase III (M34101–039 [APEX] et DOXIL-MMY-3001) conduites dansla même indication.

L’analyse sur données appariées est une méthode statistique danslaquelle les patients du groupe de traitement (par exemple, bortézomib enassociation à la dexaméthasone) et les patients du groupe comparateur (parexemple, bortézomib) sont rendus comparables en tenant compte des facteurs deconfusion et en appariant individuellement les sujets de l’étude. Ceciminimise les effets des facteurs confusion observés lors de l’estimation deseffets du traitement avec des données non-randomisées.

Cent vingt-sept paires de patients ont été identifiées. L’analyse amontré une amélioration du taux de réponse globale (RC+RP) (Odds ratio 3,769;IC à 95 % 2,045–6,947; p < 0,001), de la survie sans progression (hazardratio 0,511; IC à 95 % 0,309–0,845; p = 0,008) et du temps jusqu’àprogression (hazard ratio 0,385; IC à 95 % 0,212–0,698; p = 0,001) pour lebortézomib associé à la dexaméthasone comparé au bortézomib enmonothérapie.

Les données disponibles concernant le retraitement par bortézomib dumyélome multiple en rechute sont limitées.

L’étude de phase II MMY-2036 (RETRIEVE), en ouvert, à bras unique a étéconduite pour déterminer l’efficacité et la tolérance d’un retraitementpar bortézomib. Cent trente patients (≥ 18 ans) atteints d’un myélomemultiple, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle avec untraitement comprenant du bortézomib, ont été retraités dès progression. Aumoins 6 mois après le traitement précédent, le bortézomib a été initiéà la dernière dose tolérée, de 1,3 mg/m2 (n = 93) ou ≤ 1,0 mg/m2 (n =37), et a été administré les jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semainespendant 8 cycles au maximum soit en monothérapie soit en association à ladexaméthasone conformément au standard de traitement. La dexaméthasone aété administrée en association au bortézomib chez 83 patients au cycle 1,et chez 11 patients supplémentaires au cours des cycles de retraitement parbortézomib.

Le critère primaire était la meilleure réponse confirmée au retraitementévaluée selon les critères de l’EBMT. Le meilleur taux de réponse globale(CR+PR) au retraitement chez 130 patients était de 38,5 % (IC à 95 %:30,1; 47,4).

L’étude LYM-3002 était une étude de phase III, randomisée, en ouvertcomparant l’efficacité et la sécurité de l’association bortézomib,ri­tuximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BzRCAP ; n = 243) àcelles de l’association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristineet prednisone (R-CHOP ; n = 244) chez les patients adultes atteints d’un LCMnon traité au préalable (Stade II, III ou IV). Les patients du bras detraitement BzR-CAP ont reçu du bortézomib (1,3 mg/m2 ; les jours 1, 4, 8, 11,période d’arrêt du traitement les jours 12 à 21), rituximab 375 mg/m2 IVau jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m2 IV au jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m2 IVau jour 1 et prednisone 100 mg/m2 par voie orale les jours 1 à 5 d’uncycle de traitement par bortézomib de 21 jours. Pour les patients ayant unepremière réponse documentée au cycle 6, deux cycles de traitementsup­plémentaires ont été administrés.

Le critère principal d’efficacité était la survie sans progressionbasée sur l’évaluation d’un Comité de Revue Indépendant (IRC). Lescritères secondaires incluaient le temps jusqu’à progression (TTP), le tempsjusqu’au prochain traitement contre le lymphome (TNT), la durée del’intervalle sans traitement (TFI), le taux de réponse globale (ORR) et letaux de réponse complète (RC/RCu), la survie globale (OS) et la durée de laréponse.

Les caractéristiques démographiques de la maladie à l’inclusion étaientgénéralement bien équilibrés entre les deux bras de traitement. L’âgemédian des patients était de 66 ans, 74 % étaient des hommes, 66 %étaient caucasiens et 32 % asiatiques, 69 % des patients avaient une analysede la ponction et/ou de la biopsie de la moelle osseuse positive pour le LCM,54 % des patients avaient un score IPI (International Prognostic Index) ≥3 et 76 % avaient une maladie de stade IV. La durée du traitement (médiane =17 semaines) et la durée du suivi (médiane = 40 mois) étaient comparablesentre les deux bras de traitement. Une médiane de 6 cycles a été reçue parles patients dans les deux bras de traitement, 14 % des sujets du bras BzR-CAPet 17 % des patients du bras R-CHOP ayant reçu 2 cycles supplémentaires. Lamajorité des patients des deux bras ont terminé le traitement, 80 % dans lebras BzR-CAP et 82 % dans le bras R-CHOP. Les résultats d’efficacité sontprésentés dans le Tableau 16.

Tableau 16: Résultats d’efficacité de l’étude LYM-3002

a Sur la base de l’évaluation (données radiologiques uniquement) d’unComité de Revue Indépendant (IRC).

b Hazard ratio estimé sur la base d’un modèle de Cox stratifié par lerisque IPI et le stade de la maladie. Un hazard ratio < 1 indique unavantage pour BzR-CAP.

c Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

d Sur la base du test de log-rank stratifié par le risque IPI et le stade dela maladie.

e L’estimation de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableauxstratifiés est utilisée, avec comme facteurs de stratification le risque IPIet le stade de la maladie. Un odds ratio (OR) > 1 indique un avantage pourBzR-CAP.

f Inclut toutes les CR + CRu, évaluées par l’IRC, avec une vérificationde la moelle osseuse et du taux de LDH.

g Valeur de p selon le test du Chi-deux de Cochran Mantel-Haenszel, avec lescore IPI et le stade de la maladie comme facteurs de stratification.

h Inclut toutes les CR+CRu+PR confirmées par radiologie et revues parl’IRC, indépendamment de la vérification de la moelle osseuse et du tauxde LDH.

CR = Réponse Complète; CRu = Réponse complète non confirmée; PR =Réponse partielle; IC = Intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio; OR = OddsRatio; ITT = Intention de traiter

La médiane de la survie sans progression, évaluée par l’investigate­ur,était de 30,7 mois dans le bras BzR-CAP et de 16,1 mois dans le bras R-CHOP(Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p < 0,001). Un bénéfice statistiquemen­tsignificatif (p < 0,001) en faveur du bras BzR-CAP comparé au bras R-CHOP aété observé pour le TTP (médiane de 30,5 mois versus 16,1 mois), le TNT(médiane de 44,5 mois versus 24,8 mois) et le TFI (médiane de 40,6 moisversus 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète était de42,1 mois dans le bras BzR-CAP contre 18 mois dans le bras R-CHOP.

La durée de la réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans lebras BzR-CAP (médiane de 36,5 mois versus 15,1 mois dans le bras R-CHOP).Avec une durée médiane de suivi de 40 mois, la survie globale médiane(56,3 mois dans le bras R-CHOP et non atteinte dans le bras BzR-CAP) était enfaveur du bras BzR-CAP (HR estimé = 0,80 ; p = 0,173). La survie globale avaittendance à être prolongée dans le bras BzR-CAP ; le taux de survie estimé à4 ans était de 53,9 % dans le bras R-CHOP et de 64,4 % dans le brasBzR-CAP.

Une étude en ouvert, non randomisée de Phase I/II a été conduite afin dedéterminer la sécurité et l’efficacité du bortézomib chez des patientsprécé­demment traités pour une amylose à chaîne légère. Aucune nouvellecrainte concernant la sécurité n’a été observée pendant l’étude, et enparticulier le bortézomib n’a pas aggravé les lésions des organes cibles(cœur, rein et foie). Lors d’une analyse exploratoire d’efficacité, untaux de réponse de 67,3 % (incluant un taux de RC de 28,6 %), mesuré par laréponse hématologique (Protéine-M), a été rapporté chez 49 patientséva­luables traités par les doses maximales autorisées de 1,6 mg/m2 parsemaine et 1,3 mg/m2 deux fois par semaine. Pour ces cohortes de posologie, letaux de survie combiné à un an était de 88,1 %.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec dubortézomib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lemyélome multiple et dans le lymphome à cellules du manteau (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Un essai d’efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique, de phaseII, à bras unique, a été conduit par le « Children’s Oncology Group »afin d’évaluer l’activité de l’ajout du bortézomib à unepolychimiot­hérapie de réinduction chez les enfants et les jeunes adultesatteints d’hémopathies malignes lymphoïdes (leucémie aiguë lymphoblastiqu­e[LAL] pré-B, LAL de la lignée T et lymphome lymphoblastique à cellules T). Unprotocole efficace de polychimiothérapie de réinduction a été administré aucours de 3 blocs. Le bortézomib a été administré seulement dans les blocs1 et 2 afin 31 d’éviter une potentielle accumulation des toxicités avecles médicaments co-administrés dans le bloc 3.

La réponse complète (RC) a été évaluée après la fin du bloc 1. Chezles patients en rechute d’une LAL de la lignée B dans les 18 mois suivant lediagnostic (n = 27), le taux de RC était de 67 % (IC à 95 % : 46, 84) ; letaux de survie sans événement à 4 mois était de 44 % (IC à 95 % : 26,62). Chez les patients en rechute d’une LAL de la lignée B dans les 18 à36 mois après le diagnostic (n = 33), le taux de RC était de 79 % (IC à95 % : 61, 91) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 73 %(IC à 95 % : 54, 85). Le taux de RC chez les patients en première rechuted’une LAL de la lignée T (n = 22) était de 68 % (IC à 95 % : 45, 86) etle taux de survie sans événement à 4 mois était de 67 % (IC à 95 % : 42,83). Les données d’efficacité rapportées sont considérées peu concluantes(voir rubrique 4.2).

140 patients avec une LAL ou un lymphome lymphoblastique ont participé àl’étude et ont fait l’objet d’une évaluation concernant la sécurité ;l’âge médian était de 10 ans (intervalle allant de 1 à 26). Aucunnouveau problème de sécurité n’a été observé quand le bortézomib aété ajouté au traitement de chimiothérapie standard de la LAL pré-B chezl’enfant. Les effets indésirables suivants (grade ≥ 3) ont été observésavec une fréquence plus élevée dans le protocole de traitement contenant lebortézomib comparé à l’étude contrôle historique dans laquelle leprotocole de référence était donné seul : dans le bloc 1, neuropathiepé­riphérique sensitive (3 % versus 0 %) ; iléus (2,1 % versus 0 %) ;hypoxie (8 % versus 2 %). Aucune information sur de possibles séquelles ousur les taux de résolution de neuropathies périphériques ne sont disponiblesdans cette étude. Des fréquences plus élevées ont également étéobservées concernant les infections associées à une neutropénie de grade ≥3 (24 % versus 19 % dans le bloc 1 et 22 % versus 11 % dans le bloc 2),l’augmentation du taux d’ALAT (17 % versus 8 % dans le bloc 2),l’hypokaliémie (18 % versus 6 % dans le bloc 1 et 21 % versus 12 % dansle bloc 2) et l’hyponatrémie (12 % versus 5 % dans le bloc 1 et 4 %versus 0 dans le bloc 2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration en bolus intraveineux d’une dose de 1,0 mg/m2 et1,3 mg/m2 à 11 patients ayant un myélome multiple et une clairance de lacréatinine supérieure à 50 mL/min, les pics plasmatiques moyens après lapremière injection de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/mL respectivemen­t.Après les injections suivantes, les pics plasmatiques moyens observésvariaient de 67 à 106 ng/mL à la dose de 1,0 mg/m2 et de 89 à 120 ng/mLà la dose de 1,3 mg/m2.

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée d’une dose de1,3 mg/m2 à des patients atteints d’un myélome multiple (n=14 dans le brasintraveineux, n = 17 dans le bras sous-cutané), l’exposition systémiquetotale après une administration répétée de dose (ASCdernier pointquantifiable) était équivalente que l’administration soit sous-cutanée ouintraveineuse. La Cmax après l’administration par voie sous-cutanée(20,4 ng/mL) était plus faible que pour la voie intraveineuse (223 ng/mL). Lerapport moyen géométrique de l’ASCdernier point quantifiable était 0,99 etl’intervalle de confiance à 90 % était 80,18 %-122,80 %.

Le volume de distribution moyen (Vd) du bortézomib variait de 1 659 L à3 294 L après une injection unique ou des injections répétées par voieintraveineuse de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 chez des patients ayant un myélomemultiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans lestissus périphériques. Sur un intervalle de concentrations de bortézomibcompris entre 0,01 et 1,0 µg/mL, la liaison aux protéines in vitroatteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage debortézomib lié aux protéines plasmatiques n’était pasconcentration-dépendant.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur desiso-enzymes du cytochrome P450 issus de l’ADNc humain indiquent que lebortézomib est métabolisé principalement par les voies oxydatives via lesenzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principaleest la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissentensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolitesdé­boronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu’inhibiteur duprotéasome 26S.

La demi-vie d’élimination (t1/2) moyenne du bortézomib aprèsadministra­tions multiples variait de 40 à 193 heures. Le bortézomib estéliminé plus rapidement après la première injection par rapport auxinjections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de102 et 112 l/h après la première injection pour des doses de 1,0 mg/m2 et1,3 mg/m2 respectivement et variaient de 15 à 32 l/h 32 et de 18 à32 l/h après les injections suivantes pour des doses de 1,0 mg/m2 et1,3 mg/m2 respectivement.

Insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dubortézomib a été évalué au cours d’une étude de phase I pendant lepremier cycle de traitement, incluant 61 patients atteints principalement detumeurs solides et présentant des degrés variables d’insuffisance­hépatique, traités à des doses de bortézomib allant de 0,5 à1,3 mg/m².

En comparaison avec les patients présentant une fonction hépatique normale,une insuffisance hépatique légère n’a pas entraîné d’altération del’ASC du bortézomib normalisée en fonction de la dose. Cependant, lesvaleurs moyennes de l’ASC normalisée en fonction de la dose ont étéaugmentées d’environ 60 % chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandéechez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère,et ceux-ci doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.2,Tableau 6).

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentantdivers degrés d'insuffisance rénale classés en fonction de leurs valeurs dela clairance de la créatinine (CLCr) dans les groupes suivants : normale (CLCr≥ 60 mL/min/1,73 m2 , n = 12), légère (CLCr = 40 à 59 mL/min/1,73 m2 ,n = 10), modérée (CLCr = 20 à 39 mL/min/1,73 m2 , n = 9), et sévère(CLCr < 20 mL/min/1,73 m2 , n = 3). Un groupe de patients dialysés ayantreçu des doses après la dialyse a également été inclus dans l'étude (n =8). Les patients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/m2 de bortézomib deux fois par semaine. L’exposition au bortézomib (dosenormalisée ASC et Cmax) était comparable entre tous les groupes (voirrubrique 4.2).

Âge

La pharmacocinétique du bortézomib a été caractérisée aprèsl’adminis­tration par bolus intraveineux de dose de 1,3 mg/m2, 2 fois parsemaine, chez 104 enfants (entre 2 et 16 ans) ayant une leucémie aiguëlymphoblas­tique (LAL) ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM). D’aprèsl’analyse pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib aaugmenté en fonction de l’augmentation de la surface corporelle.

La moyenne géométrique (% CV) de la clairance était de 7,79 (25 %)L/h/m², le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 834(39 %) L/m² et la demi-vie d’élimination était de 100 (44 %) heures.Après correction de l’effet de la surface corporelle, les autres donnéesdémograp­hiques telles que l’âge, le poids et le sexe n’ont pas eud’effets cliniques significatifs sur la clairance du bortézomib. La clairancedu bortézomib normalisée en fonction de la surface corporelle chez les enfantsétait similaire à celle observée chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le bortézomib était positif sur l’activité clastogène (aberrationschro­mosomiques structurelles) dans le test d'aberrations chromosomiques in vitroutilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) à des concentrationsaussi faibles que 3,125 µg/mL, qui était la plus faible concentrationé­valuée. Le bortézomib n’était pas génotoxique dans le test demutagénicité in vitro (test d'Ames) et dans le test du micro-nucleus in vivochez la souris.

Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ontmontré une létalité embryo-fœtale à des doses toxiques chez la mère, maisaucune toxicité embryo-fœtale directe en dessous des doses toxiques chez lamère. Les études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluationdes tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicitégénérale. Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs surles testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquentvra­isemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur lafertilité du mâle ou de la femelle. Des études de développement péri etpostnatal n'ont pas été conduites.

Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chezle rat et le singe, les principaux organes cibles incluaient le tractusgastro-intestinal, entraînant vomissements et/ou diarrhée; les tissushématopoïé­tiques et le système lymphatique, entraînant cytopénies dans lesang périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre descellules hématopoïétiques de la moelle osseuse; des neuropathiespé­riphériques (observée chez le singe, la souris et le chien) affectant lesaxones des nerfs sensitifs; et les reins (changements légers). Tous ces organescibles ont montré une récupération partielle à complète aprèsl'interruption du traitement.

Sur la base d’études animales, le passage du bortézomib à travers labarrière hémato-encéphalique, s'il existe, apparaît limité et la pertinencechez l’homme est inconnue.

Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire effectuées chezle singe et le chien ont montré que les doses intraveineuses approximative­mentégales à 2 à 3 fois les doses recommandées en clinique en mg/m² sontassociées à une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de lacontractilité, une hypotension et la mort. Chez les chiens, la diminution de lacontractilité cardiaque et l’hypotension ont répondu à une administratio­nimmédiate d’agents inotropes positifs ou vasopresseurs. De plus, dans lesétudes chez le chien, une légère augmentation de l’intervalle QT corrigé aété observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon non ouvert : 3 ans

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée lors del'utilisation a été démontrée pendant 8 heures à 25°C et pendant15 jours à 2–8°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doiventhabitu­ellement pas dépasser 24 heures à 2–8°C, sauf si la reconstitutionet la dilution ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l'emballage d’origine, à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de type 1 de 10 mL avec un bouchon en bromobutyle et unecapsule flip-off en aluminium.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautionsdoivent être prises au cours de la manipulation et la préparation debortézomib. L'utilisation de gants et d’autres vêtements de protection pourprévenir un contact cutané est recommandée.

Une technique aseptique doit être strictement observée pendant lamanipulation de BORTEZOMIB REDDY PHARMA car aucun conservateur n’estprésent.

Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentellebor­tézomib par voie intrathécale. Le bortézomib 1 mg poudre pour solutioninjectable doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alors queBORTEZOMIB REDDY PHARMA peut être utilisé par voie intraveineuse ousous-cutanée. Le bortézomib ne doit pas être administré par voieintrathécale.

BORTEZOMIB REDDY PHARMA doit être reconstitué par un professionnel­de santé.

Injection intraveineuse

Chaque flacon de 10 mL de BORTEZOMIB REDDY PHARMA doit être reconstituéavec précaution avec 3,5 mL d'une solution de chlorure de sodium injectable à9 mg/mL (0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enleverle bouchon du flacon. La dissolution de la poudre lyophilisée est complète enmoins de 2 minutes. Après reconstitution, chaque mL de solution contient 1 mgde bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pHfinal de 4 à 7.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifierl'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration. Siun changement de couleur ou des particules sont observés, la solutionrecon­stituée doit être éliminée.

Injection sous-cutanée

Chaque flacon de 10 mL de BORTEZOMIB REDDY PHARMA doit être reconstituéavec précaution avec 1,4 mL d'une solution de chlorure de sodium injectable à9 mg/mL (0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enleverle bouchon du flacon. La dissolution de la poudre lyophilisée est complète enmoins de 2 minutes. Après reconstitution, chaque mL de solution contient2,5 mg de bortézomib.

La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à7. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifierl'absence de particules et d’un changement de couleur avant l'administration.Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solutionrecon­stituée doit être éliminée.

BORTEZOMIB REDDY PHARMA est à usage unique exclusivement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 592 1 7 : Poudre en flacon de 10 mL (verre), boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en ONCOLOGIE ou en HEMATOLOGIE etaux médecins compétents en CANCEROLOGIE.

Retour en haut de la page