BOSENTAN EG 125 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BOSENTAN EG 125 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 125 mg de bosentan (sous forme demonohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés blanc-orangé, ovale, biconvexe, gravés « 125 »surune face, de 11 mm de long et 5 mm de large environ.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le butd’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes chez les patientsen classe fonctionnelle OMS III.

L’efficacité a été démontrée dans :

· l’hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique ethéritable) ;

· l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermiesans pathologie interstitielle significative associée ;

· l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathiecon­génitale de type shunt gauche-droite avec syndrome d’Eisenmenger.

Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patientsatteints d’hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle OMS II(voir rubrique 5.1).

BOSENTAN EG est également indiqué pour réduire le nombre de nouveauxulcères digitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique etd’ulcères digitaux évolutifs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecinexpérimenté dans la prise en charge de l’hypertension artériellepul­monaire.

Adultes

Chez les adultes, le traitement par BOSENTAN EG sera initié à la posologiede 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, et la posologie sera ensuiteaugmentée jusqu’à la posologie d’entretien de 125 mg deux fois par jour.Les mêmes recommandations s’appliquent lors de la ré-introduction deBOSENTAN EG après une interruption de traitement (voir rubrique 4.4).

Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecinexpérimenté dans le traitement de la sclérodermie systémique.

Adultes

Le traitement par BOSENTAN EG sera initié à la posologie de 62,5 mg deuxfois par jour pendant 4 semaines,et la posologie sera ensuite augmentéejusqu’à la posologie d’entretien de 125 mg deux fois par jour.

Les mêmes recommandations s’appliquent lors de la ré-introduction deBOSENTAN EG après une interruption du traitement (voir rubrique 4.4).

L’expérience acquise dans cette indication, dans le cadre des étudescliniques contrôlées, est limitée à 6 mois (voir rubrique 5.1)

La réponse du patient au traitement et la nécessité de poursuivre letraitement doivent être ré-évaluées sur une base régulière. Uneévaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque doit être faite enprenant en considération la toxicité hépatique du bosentan (voir rubriques4.4 et 4­.8)

Population pédiatrique

Il n’y a pas de données de sécurité d’emploi et d’efficacité chezles patients âgés de moins de 18 ans. La pharmacocinétique de BOSENTAN EGn’a pas été étudiée chez les jeunes enfants atteints de cettepathologie.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques pédiatriques de bosentan chez des enfantsagés de 1 an à 15 ans présentant une hypertension arterielle pulmonaire ontmontré que les concentrations plasmatiques du bosentan étaient en moyenneinférieures à celles observées chez les adultes et qu'elles n’étaient pasaugmentées lorsque la dose de bosentan était supérieure à 2 mg/kg de poidscorporel ou que le nombre de prises passaient de deux par jour à trois par jour(voir rubrique 5.2). Aussi, il n’est pas attendu de bénéfice cliniquesupplé­mentaire avec une augmentation de la dose ou du nombre de prisesquotidiennes.

Au vu de ces résultats pharmacocinétiques, la posologie recommandée àl’initiation du traitement et celle d’entretien chez les enfants atteintsd’HTAP âgés de 1 an et plus est de 2 mg/kg matin et soir.

Chez les nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante dunouveau-né (HTPPN), le bénéfice de l'ajout du bosentan dans la prise encharge thérapeutique standard n'a pas été établi. Aucune recommandation surla posologie ne peut être faite (voir rubriques 5.1 et 5.2).

En cas de détérioration clinique (telle que la diminution du test de marchede 6 minutes d’au moins 10 % par rapport à la mesure avant traitement) etce malgré un traitement par bosentan pendant au moins 8 semaines (posologied’en­tretien administrée pendant au moins 4 semaines), un autre traitementdevra être envisagé. Cependant, certains patients qui n’ont montré aucuneréponse après 8 semaines de traitement par bosentan, peuvent répondrefavora­blement après 4 à 8 semaines supplémentaires de traitement.

En cas de détérioration clinique tardive malgré un traitement par bosentan(après plusieurs mois de traitement), la prise en charge thérapeutique devraêtre réévaluée. La tolérance à l’effort de certains patients répondantinsuf­fisamment à la dose de 125 mg deux fois par jour de bosentan, peutparfois être légèrement améliorée après augmentation de la posologie à250 mg deux fois par jour. Le rapport bénéfice/risque devra alors êtresoigneusement évalué en tenant compte du fait que la toxicité hépatique dubosentan est dose-dépendante (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Il existe peu de données concernant les conséquences de l’interruption­brutale du traitement par BOSENTAN EG chez les patients atteintsd’hyper­tension artérielle pulmonaire. Aucune observation n’a suggéré uneffet rebond. Toutefois, afin d’éviter une détérioration cliniqueconséquente d’un potentiel effet rebond, une diminution progressive de laposologie (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) estrecommandée. Une surveillance accrue est recommandée pendant la périoded’inte­rruption.

Si l’arrêt de traitement de BOSENTAN EG est envisagé, cet arrêt doitêtre progressif, parallèlement à l’initiation du nouveau traitement.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

BOSENTAN EG est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère (classe A de la classification deChild-Pugh) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsatteints d’insuffisance rénale. Aucune adaptation de la posologie n’estnécessaire chez les patients en dialyse (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsâgés de plus de 65 ans.

Les comprimés de BOSENTAN EG seront pris par voie orale matin et soir, aucours ou en dehors d’un repas. Les comprimés pelliculés doivent êtreavalés avec de l’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique modérée à sévère correspondant à la classe Bou C de la classification de Child-Pugh (voir rubrique 5.2).

· Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartateamino­transférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieursà 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route dutraitement (voir rubrique 4.4).

· Association à la cyclosporine A (voir rubrique 4.5).

· Grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes fiables decontraception (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’efficacité de bosentan n’a pas été établie chez les patientsatteints d’hypertension artérielle pulmonaire sévère. En cas dedégradation de l’état clinique, le relais par un autre traitementrecom­mandé dans les stades sévères de la maladie (tel quel’époprosténol), sera envisagé (voir rubrique 4.2).

Le rapport bénéfice/risque du bosentan n’a pas été établi chez lespatients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire de classefonctionnelle OMS I.

Le traitement par BOSENTAN EG ne sera initié que si la pression artériellesys­témique systolique est supérieure à 85 mmHg.

Il n’a pas été démontré que bosentan ait un effet bénéfique sur lacicatrisation des ulcères digitaux existants

L’augmentation des taux sériques d’aminotransférases hépatiques,as­partate et alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec lebosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissentgé­néralement au cours des 26 premières semaines de traitement mais peuventégalement apparaître plus tardivement au cours du traitement (voir rubrique4.8). Cette augmentation pourrait être en partie liée à une inhibitioncom­pétitive de l’élimination des sels biliaires par les hépatocytes.D’au­tres mécanismes qui n’ont pas encore été clairement déterminés,pou­rraient également être impliqués quand apparaît une perturbation desfonctions hépatiques. Un mécanisme immunoallergique ou la possibilité d’uneaccumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et unrisque potentiel d’atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. Deplus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt ExportPump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voirrubriques 4.3 et 4.5) peuvent augmenter le risque d’atteinte hépatique.Cependant peu de données sont disponibles.

LSN = Limite Supérieure de la Normale

Des cas de diminutions, dose-dépendantes du taux d’hémoglobine, ont étéobservés au cours du traitement par le bosentan (voir rubrique 4.8). Dans lesessais contrôlés contre placebo, les diminutions du taux d’hémoglobine­induites par le bosentan se stabilisaient dans les 4 à 12 premières semainesde traitement. Il est recommandé de contrôler les taux d’hémoglobine avantle début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois detraitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquementsig­nificative du taux d’hémoglobine est observée, un bilan clinique et desexamens complémentaires doivent être réalisés afin d’en préciser la causeet de déterminer la conduite thérapeutique à envisager. Depuis lacommerciali­sation, des cas d’anémie nécessitant des transfusions sanguinesont été rapportés (voir rubrique 4.8).

BOSENTAN EG peut rendre inefficace une contraception hormonale. Compte tenud’une part du risque d’aggravation de l’hypertension artériellepul­monaire par la grossesse et d’autre part des effets tératogènes observéschez l’animal :

· un traitement par BOSENTAN EG ne doit pas être initié chez les femmes enâge de procréer sauf si elles utilisent une méthode de contraception fiableet si le résultat du test de grossesse réalisé avant la mise sous traitementest négatif ;

· une contraception hormonale ne doit pas être la seule méthodecontra­ceptive utilisée pendant le traitement par BOSENTAN EG ;

· il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois afin depouvoir détecter une éventuelle grossesse le plus précocement possible.

Pour plus d’information se référer aux rubriques 4.5 et 4.6.

Des cas d’œdèmes pulmonaires ont été rapportés lors del’administration de médicaments vasodilatateurs (principalement desprostacyclines) chez des patients souffrant de maladie pulmonaireveino-occlusive. Par conséquent, si des signes d’œdèmes pulmonairesap­paraissent au cours de l’administration de BOSENTAN EG chez des patientssouffrant d’hypertension artérielle pulmonaire, la possibilité d’unemaladie veino-occlusive associée doit être évoquée. Depuis lacommerciali­sation, de rares cas d’œdème pulmonaire ont été rapportés chezdes patients traités par bosentan chez qui un diagnostic de maladie pulmonaireveino-occlusive était suspecté.

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez des patients souffrantd’hy­pertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaqueventri­culaire gauche. Toutefois, 1611 patients (804 patients traités par lebosentan et 807 patients traités par placebo) souffrant d’insuffisance­cardiaque chronique sévère ont été traités pendant une durée moyenne de1,5 an dans un essai randomisé contre placebo (Essai AC-052–301/302 [ENABLE1 & 2]). Dans cet essai, il a été observé une augmentation del’incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chronique aucours des 4 à 8 premières semaines de traitement par le bosentan,proba­blement en raison d’une augmentation de la rétention hydrosodée. Lesmanifestations signalées dans cet essai témoignant d’une rétentionhydrosodée étaient une augmentation de poids à la phase précoce, unediminution du taux d’hémoglobine et une augmentation de l’incidence desœdèmes des membres inférieurs. A la fin de cet essai, il n’a étéobservé aucune différence sur le nombre total d’hospitalisations pourinsuffisance cardiaque ou sur la mortalité, entre le groupe de patientstraités par le bosentan et le groupe de patients traités par placebo. Parconséquent, il est recommandé de surveiller les signes de rétentionhydrosodée (ex : la prise de poids), en particulier chez les patientsprésentant une dysfonction systolique sévère.

En cas d’apparition de signes évocateurs d’une rétention hydrosodée,l’au­gmentation ou la mise en route d’un traitement diurétique sontrecommandées. Un traitement diurétique doit être envisagé d’emblée chezles patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début dutraitement par BOSENTAN EG.

Il existe des données limitées provenant d’étude clinique surl’utilisation de BOSENTAN EG chez des patients souffrant d’HTAP associée àl’infection par le VIH, traités par des médicaments antirétroviraux (voirrubrique 5.1). Une étude spécifique d’interaction entre le bosentan etl’association lopinavir + ritonavir chez des volontaires sains a mis enévidence une augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan, dont lesvaleurs maximums ont été observées au cours des 4 premiers jours detraitement (voir rubrique 4.5). Lors de l’initiation d’un traitement parBOSENTAN EG chez des patients qui nécessitent un traitement par les inhibiteursde protéase potentialisés par le ritonavir, la tolérence des patients àBOSENTAN EG doit être étroitement surveillée, tout particulièrement en cequi concerne le risque éventuel d’hypotension ou d’altération du bilanhépatique. Une augmentation du risque de toxicité hépatique à long terme etdes événements indésirables hématologiques ne peut être écartée quandBOSENTAN EG est utilisé en association avec des médicaments antirétroviraux.En raison de la possibilité d’interactions liées à l’effet inducteur dubosentan sur le CYP450 (voir rubrique 4.5), susceptibles d’affecterl’ef­ficacité du traitement antirétroviral, ces patients doivent égalementêtre surveillés attentivement en ce qui concerne le contrôle de leurinfection par le VIH.

Une étude exploratoire, non contrôlée, ayant pour objectif l’évaluationde la sécurité de bosentan a été conduite pendant 12 semaines chez11 patients atteints d’hypertension pulmonaire due à une bronchopneumo­pathiechronique obstructive (BPCO) sévère (stade III de la classification deGOLD).Une augmentation de la ventilation minute et une diminution de lasaturation artérielle en oxygène ont été observées, et l’événementin­désirable le plus fréquent était la dyspnée régressant à l’arrêt dubosentan.

L’utilisation concomitante de BOSENTAN EG et de la cyclosporine A estcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5)

L’utilisation concomitante de BOSENTAN EG avec du glibenclamide, dufluconazole et de la rifampicine n’est pas recommandée. Pour plus dedétails, voir la rubrique 4.5.

L’administration concomitante d’un inhibiteur de CYP3A4 et d’uninhibiteur de CYP2C9 doit être évitée pendant le traitement par BOSENTAN EG(voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), CYP2C9et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19.En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métaboliséespar ces isoenzymes peuvent être diminuées quand BOSENTAN EG est associé. Ilconviendra alors de prendre en considération la possibilité d’une diminutionde l’efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Uneadaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire aprèsl’initiation, un changement de posologie ou l’arrêt du traitementcon­comitant par BOSENTAN EG.

Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4.L’inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique dubosentan (voir kétoconazole). L’influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur lesconcentrations plasmatiques du bosentan n’a pas été étudiée. La prudenceest recommandée en cas d’association de ce type de produits.

Fluconazole et autres inhibiteurs du CYP2C9 et CYP3A4

L’administration concomitante de fluconazole, qui inhibe principalement leCYP2C9, mais également le CYP3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner uneaugmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan. Cetteassociation n’est pas recommandée. Pour ces mêmes raisons,l’admi­nistration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que lekétoconazole, l’itraconazole ou le ritonavir) et d’un inhibiteur du CYP2C9(tel que le voriconazole) au cours d’un traitement par BOSENTAN EG n’est pasrecommandée.

Cyclosporine A

L’association de cyclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine) et deBOSENTAN EG est contre- indiquée (voir rubrique 4.3). En cas d’association,les taux plasmatiques résiduels du bosentan étaient environ 30 foissupérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul.A l’état d’équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceuxmesurés avec bosentan administré seul. Cette interaction s’explique trèsprobablement par une inhibition des protéines de transport du bosentan dans leshépatocytes par la cyclosporine. Les concentrations plasmatiques decyclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d’environ50 %.Cette observation est très probablement liée à l’effet inducteur parle bosentan sur le CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus

L’association de tacrolimus ou de sirolimus avec bosentan n’a pas étéétudiée chez l’homme. Néanmoins, de façon analogue à l’interactionob­servée avec la cyclosporine A, une augmentation de la concentration­plasmatique du bosentan est attendue en cas d’administration concomitante detacrolimus ou de sirolimus avec BOSENTAN EG. De même, une diminution de laconcentration plasmatique du tacrolimus et du sirolimus est également attendue.En conséquence, l’administration concomitante de BOSENTAN EG et de tacrolimusou de sirolimus n’est pas recommandée. Chez les patients nécessitant unethérapie associant ces médicaments, il convient de rester particulièremen­tvigilants quant à la survenue d’effets indésirables liés à BOSENTAN EG etde surveiller étroitement les concentrations plasmatiques de tacrolimus ousirolimus.

Glibenclamide

L’association du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours,diminue de 40 % la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat duCYP3A4), pouvant entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Lesconcentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29 %. Deplus, une augmentation de la fréquence de l’élévation des taux sériquesd’ami­notransférases est observée chez les patients recevant les deuxmédicaments associés.

Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt ExportPump), ce qui pourrait expliquer l’élévation des taux sériquesd’ami­notransférases hépatiques. Cette association ne doit pas êtreutilisée. Aucune donnée n’est disponible sur l’association de BOSENTAN EGavec les autres sulfonylurées.

Rifampicine

L’utilisation concomitante pendant 7 jours chez 9 volontaires sains debosentan 125 mg, 2 fois par jour, et de rifampicine, un puissant inducteur deCYP2C9 et CYP3A4, a entraîné une diminution de 58 % de la concentration­plasmatique du bosentan. Cette diminution a atteint près de 90 % chez l’undes sujets. Par conséquent, une diminution significative de l’effet dubosentan est attendue en cas d’administration concomitante avec larifampicine. Des données concernant l’utilisation concomitante avecd’autres inducteurs de CYP3A4, ex : la carbamazépine, le phénobarbital, laphénitoïne et le millepertuis (hypericum perforatum) font défaut, néanmoinsune diminution de l’exposition systémique du bosentan est attendue. Uneréduction cliniquement significative de son efficacité ne peut être excluedans ces situations.

Lopinavir + ritonavir (et autres inhibiteurs des protéases potentialiséspar le ritonavir) :

L’association du bosentan 125 mg deux fois par jour et de lopinavir +ritonavir à la dose de 400 mg + 100 mg deux fois par jour pendant 9,5 jourschez des volontaires sains a entraîné une augmentation des concentration­splasmatiques résiduelles de bosentan environ 48 fois supérieures auxconcentrations plasmatiques mesurées après administration du bosentan seul. Au9ème jour de traitement, les concentrations plasmatiques n’étaient plusqu’environ 5 fois supérieures à celles obtenues après le bosentanadministré seul. Ces résultats s’expliquent très probablement par un effetinhibiteur du ritonavir sur les protéines de transport du bosentan dans leshépatocytes et le CYP3A4 ayant pour conséquence une diminution de la clairancesanguine du bosentan. La tolérance du traitement par BOSENTAN EG devra doncêtre étroitement surveillée en cas de traitement concomitant par BOSENTAN EGet l’association lopinavir + ritonavir ou les autres inhibiteurs desprotéases potentialisés par le ritonavir.

Après association du bosentan pendant 9,5 jours, les concentration­splasmatiques de lopinavir et ritonavir ont diminué dans des proportions noncliniquement significatives (diminution d’environ 14 % et 17 %,respecti­vement). Toutefois, l’effet inducteur du bosentan peut ne pas avoiratteint son maximum, ce qui en pratique ne permet pas d’exclure lapossibilité d’une diminution plus importante des concentrations plasmatiquesdes inhibiteurs de protéase. Par conséquent, il est recommandé de maintenirune étroite surveillance de l’activité antirétrovirale des traitements del’infection par le VIH. Des effets similaires peuvent être attendus avec lesautres inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (voirrubrique 4.4).

Autres médicaments antirétroviraux

En l’absence de données, aucune recommandation spécifique ne peut êtreformulée pour les autres antirétroviraux. Du fait de l’hépatotoxici­téimportante de la néviparine, qui potentiellement pourrait s’ajouter à celledu bosentan, il est recommandé de ne pas associer ces traitements.

Contraceptifs hormonaux

Lors de l’administration concomitante du bosentan 125 mg, 2 fois par jourpendant 7 jours, et d’une dose unique d’un contraceptif oral contenant1 mg de noréthistérone + 35 mcg d’éthinylestradiol, il a été mis enévidence une diminution de l’aire sous la courbe (ASC) de la noréthistéroneet de l’éthinylestradiol de respectivement 14 % et 31 %. Les réductionsd’ex­position allaient respectivement jusqu’à 56 % et 66 %, pour certainespatientes. Par conséquent, une contraception uniquement hormonale quelle quesoit sa voie d’administration (orale, injectable, transdermique ouimplantable) ne peut être considérée comme fiable (voir rubriques4.4 et 4­.6).

Warfarine

L’association du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant6 jours, entraîne la diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine(un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) de 29 % et de38 %, respectivement. Au cours des essais cliniques, l’administrati­onconcomitante du bosentan et de la warfarine chez des patients atteintsd’hyper­tension artérielle pulmonaire n’a pas entraîné de variationscli­niquement significatives de l’INR ni de modifications de la dose efficacede warfarine (comparaison réalisée entre l’inclusion et la fin de l’essaiclinique). En outre, la fréquence des modifications de la dose de warfarine aucours des études cliniques en raison d’un changement de l’INR ou d’uneffet indésirable, était similaire chez les patients traités par bosentan etchez ceux traités par placebo.

Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d’autresantico­agulants oraux n’est nécessaire lors de l’initiation du traitementpar bosentan, mais une surveillance accrue de l’INR est recommandée, enparticulier pendant les périodes d’initiation et d’augmentation deposologie.

Simvastatine :

L’association du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours aentraîné une diminution des concentrations plasmatiques de simvastatine (unsubstrat du CYP3A4) et de son métabolite actif, l’acide β-hydroxylé, de34 % et de 46 % respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentann’ont pas été modifiées par l’administration concomitante desimvastatine. Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu’une adaptationde la posologie, si besoin, doivent être envisagées.

Kétoconazole :

L’association pendant 6 jours du bosentan 62,5 mg deux fois par jour avecle kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d’un facteurdeux environ les concentrations plasmatiques du bosentan. En conséquence,aucune adaptation de la posologie de BOSENTAN EG n’est à prévoir. Bien quenon démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire desconcentrations plasmatiques du bosentan est attendue avec d’autres inhibiteurspu­issants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole ou le ritonavir). Toutefois,l’as­sociation à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients, faiblesmétabo­liseurs du CYP2C9, à une augmentation du risque d’élévation desconcentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événementsindé­sirables sévères.

Epoprosténol :

Des données limitées provenant d’un essai (AC-052–356, BREATHE-3) aucours duquel 10 patients pédiatriques ont reçu du bosentan associé à del’époprosténol ont révélé des valeurs de concentrations maximales (Cmax)et d’aires sous la courbe (SSC) après administrations uniques et répétéessimilaires chez les patients ayant reçu ou non de l’époprosténol par voieintraveineuse (voir rubrique 5.1).

Sildénafil :

Lors de l’utilisation concomitante du bosentan 125 mg, 2 fois par jour(état d’équilibre) et de sildénafil, 80 mg 3 fois par jour (à l’étatd’équilibre), pendant 6 jours chez des volontaires sains, une diminution de63 % de l’aire sous la courbe du sildénafil et une augmentation de 50 % del’aire sous la courbe du bosentan ont été observées. La prudence estrecommandée en cas d’association.

Tadalafil

Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a diminué l’expositionsys­témique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42 % et la Cmax de 27 %après une administration concomitante de plusieurs doses. Le tadalafil n’apas eu d’effet sur l’exposition (ASC et Cmax) du bosentan ou de sesmétabolites.

Digoxine :

L’administration pendant 7 jours de bosentan, à la dose de 500 mg deuxfois par jour avec de la digoxine, diminue la SSC, la Cmax et la Cmin de ladigoxine de 12 %, 9 % et 23 %, respectivement. Le mécanisme de cetteinteraction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cetteinteraction n’a a priori aucune incidence clinique.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été réaliséesuniquement dans la population adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l’animal ont montré une toxicité du bosentansur les fonctions de reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, voirrubrique 5.3). Il n’existe pas de données fiables sur l’utilisation dubosentan chez la femme enceinte. Le risque n’est toujours pas connu dans lapopulation humaine.

L’administration de BOSENTAN EG est contre-indiquée durant la grossesse(voir rubrique 4.3).

Avant l’initiation d’un traitement par BOSENTAN EG chez la femme en âgede procréer, l’absence de grossesse en cours devra être vérifiée, lesconseils et informations appropriés pour le choix des méthodes decontraception devront être apportés aux patientes afin que soit mise en routeune contraception fiable et adaptée. Patients et prescripteurs doivent êtreinformés qu’en raison de potentielles interactions pharmacocinéti­ques,BOSENTAN EG peut rendre inefficace une contraception hormonale (voirrubrique 4.5).

Par conséquent, les femmes en âge de procréer traitées par BOSENTAN EG nedoivent pas utiliser pour seule contraception la méthode hormonale (incluantles contraceptifs oraux, injectables, implantables ou transdermiques) mais ilconviendra de leur recommander d’utiliser une méthode de contraception­complémentaire ou d’avoir recours à une autre méthode de contraception­fiable.

En cas de doute pour le choix du mode de contraception le mieux adapté enfonction de la patiente, l’avis auprès d’un gynécologue est recommandé.Il existe un risque d’échec de la contraception hormonale au cours d’untraitement par BOSENTAN EG. De plus, la survenue d’une grossesse constitue unfacteur aggravant de l’hypertension artérielle pulmonaire. Par conséquent,afin de détecter la survenue d’une grossesse au stade le plus précocepossible, il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois.

Il n’existe pas de données sur le passage du bosentan dans le laitmaternel. En conséquence, l’allaitement n’est pas recommandé pendant letraitement par BOSENTAN EG.

Les études chez l'animal ont montré des effets du bosentan sur lestesticules (voir rubrique 5.3). Dans une étude clinique évaluant les effets dubosentan sur la fonction testiculaire chez les patients de sexe masculinprésentant une HTAP, 8 patients sur 24 ont montré une diminution de laconcentration des spermatozoïdes d'au moins 42 % par rapport à la valeur àl'inclusion dans l'essai après 3 ou 6 mois de traitement par le bosentan. Auvu de ces résultats ainsi que des données précliniques chez l'animal, il nepeut être exclu que le bosentan puisse avoir un effet néfaste sur laspermatogenèse chez l’Homme. Chez les enfants de sexe masculin, un impact àlong terme sur la fertilité après traitement par le bosentan ne peutêtre exclu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique n’a été conduite pour évaluer l’effet debosentan sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois,BOSENTAN EG peut entraîner une hypotension, accompagnée de sensationsver­tigineuses, de vision trouble ou de syncopes qui peuvent avoir une influencesur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, conduites dansdifférentes indications thérapeutiques, un total de 2486 patients ont ététraités avec du bosentan à une posologie quotidienne de 100 mg à 2000 mg et1838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de45 semaines. Les effets indésirables étaient définis comme des événementsse produisant chez au moins 1 % des patients traités par le bosentan et à unefréquence d’au moins 0,5 % supérieure à celle observée sous placebo. Leseffets indésirables les plus fréquents sont des céphalées (11,5 %), desœdèmes/réten­tions hydrosodées (13,2 %), des anomalies des tests de lafonction hépatique (10,9 %) et une anémie/diminution de l’hémoglobiné­mie(9,9 %)

Le traitement avec le bosentan a été associé à des élévationsdose-dépendantes des aminotransférases hépatiques sériques et desdiminutions du taux d’hémoglobine (voir rubrique 4.4, Mises en gardespéciales et précautions d’emploi).

Les effets indésirables rapportés dans 20 études contrôlées étudiantle bosentan comparativement au placebo et depuis la commercialisation sontclassés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent(≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les événements indésirables sontprésentés dans l’ordre décroissant de gravité.Il n’apparaît pas dedifférence cliniquement significative dans la survenue des effets indésirablesen fonction de l’indication dans laquelle le bosentan a été utilisé.

1 Données provenant de l’expérience depuis la commercialisation debosentan, les fréquences sont basées sur le modèle statistique des donnéesdes essais cliniques contrôlés versus placebo.

2 Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9 % despatients sous bosentan et 9,1 % des patients sous placebo.

3 Des céphalées ont été rapportées chez 11,5 % des patients sousbosentan et 9,8 % des patients sous placebo.

4 Les types de réactions peuvent être également dûs à la pathologiesous-jacente.

5 Œdèmes ou rétention hydrosodée ont été rapportés chez 13,2 % despatients sous bosentan et 10,9 % des patients sous placebo.

Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatiqueinex­pliquées ont été rapportés après un traitement prolongé par bosentanchez des patients polymédicamentés et présentant des facteurs de comorbitémultiples. De rares cas d’insuffisance hépatique ont également étérapportés. Ces cas soulignent l’importance de la surveillance mensuelle de lafonction hépatique pendant toute la durée du traitement avec BOSENTAN EG (voirrubrique 4.4).

Études cliniques non contrôlées dans la population pédiatrique

Dans la première étude pédiatrique non-controlée conduite en ouvert avecle bosentan en comprimés pelliculés (BREATHE-3 : n = 19, âge médian :10 ans (allant de 3 à 15 ans), dose : 2 mg / kg deux fois par jour ; duréede traitement : 12 semaines) le profil de tolérance a été similaire à celuiobservé dans les études pivot chez les patients adultes atteintsd’hyper­tension artérielle pulmonaire. Dans l’étude BREATHE-3, les effetsindésirables les plus fréquents étaient les bouffées vasomotrices (21 %),céphalées (16 %), et anomalies de la fonction hépatique (16 %).

Une analyse groupée des études pédiatriques non contrôlées menées dansl'HTAP avec le bosentan 32 mg en comprimé dispersible (FUTURE 1/2, FUTURE 3 /Extension), a inclus un total de 100 enfants traités par le bosentan 2 mg/kgdeux fois par jour (n = 33), 2 mg/kg trois fois par jour (n = 31) ou 4 mg/kgdeux fois par jour (n = 36). À l'inclusion, 6 enfants étaient âgés de3 mois à 1 an, 15 enfants avaient entre 1 an et moins de 2 ans, et79 étaient âgés de 2 à 12 ans. La durée médiane de traitement était de71,8 semaines (allant de 0,4 à 258 semaines).

Le profil de tolérance dans cette analyse groupée des études pédiatriquesnon contrôlées a été similaire à celui observé dans les études pivot chezles patients adultes atteints d'HTAP, excepté pour les infections qui ont étérapportées plus fréquemment que chez les adultes (69,0 % vs 41,3 %). Cettedifférence dans la fréquence de survenue des infections peut être dûe enpartie à une exposition médiane au traitement plus longue dans la populationpédi­atrique (médiane de 71,8 semaines) par rapport à la population adulte(médiane de 17,4 semaines). Les événements indésirables les plus fréquentsétaient les infections des voies respiratoires supérieures (25 %),hypertension pulmonaire (artérielle) (20 %), rhinopharyngite (17 %), fiévre(15 %), vomissements (13 %), bronchite (10 %), douleurs abdominales (10 %)et diarrhée (10 %). Il n'y avait pas de différence dans la fréquence desurvenue des événements indésirables entre les patients de moins et de plusde 2 ans, cependant ces observations ne reposent que sur 21 enfants de moinsde 2 ans dont 6 patients âgés de 3 mois à 1 an. Les événementsindé­sirables de type : anomalie du bilan hépatique, anémie/diminution du tauxd’hémoglobine sont survenus chez respectivement 9 % et 5 % despatients.

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo, conduite dansl'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPN) (FUTURE-4), untotal de 13 nouveau-nés ont été traités avec le bosentan en comprimédispersible à la dose de 2 mg / kg deux fois par jour (contre 8 patients quiont reçu du placebo). La durée médiane de traitement par le bosentan ou parle placebo a été respectivement de 4,5 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours)et 4,0 jours (allant de 2,5 à 6,5 jours). Les événements indésirables lesplus fréquents dans le groupe des patients traités par le bosentan et legroupe des patients recevant le placebo ont été respectivement, l'anémie oula diminution du taux d'hémoglobine (7 et 2 patients), l’œdèmegénéralisé (3 et 0 patients) et les vomissements (2 et 0 patients).

Anomalies des tests hépatiques

Au cours des essais cliniques, des élévations dose –dépendantes desaminostran­sférases hépatiques ont été observées généralement au cours des26 premières semaines de traitement, leur évolution était lente et ellesrestaient souvent asymptomatiques. Depuis la commercialisation, de rares cas decirrhose hépatique et d’insuffisance hépatique ont été rapportés.

Le mécanisme de cet effet indésirable n’est pas clairement établi. Cesaugmentations de l’activité sérique des aminotransférases peuventrégresser spontanément malgré la poursuite du traitement par BOSENTAN EG àla dose recommandée ou après réduction de la posologie, mais l’interruptionou l’arrêt définitif du traitement peut s’avérer nécessaire (voirrubrique 4.4).

Sur l’ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, desaugmentations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 11,2 % des patientstraités par le bosentan contre 2,4 % des patients traités par placebo. Desélévations jusqu’à ≥ 8×LSN ont été observées chez 3,6 % des patientstraités par le bosentan et 0,4 % des patients sous placebo. Les élévationsdes aminotransférases hépatiques étaient associées avec des augmentations dela bilirubine (≥ 2×LSN) sans preuve d’obstruction biliaire chez 0,2 %(5 patients) traités par le bosentan et 0,3 % (6 patients) sous placebo.

Dans l'analyse groupée de 100 patients atteints d'HTAP inclus dans lesétudes pédiatriques non-contrôlées FUTURE 1/2 et FUTURE 3/Extension, desélévations des aminotransferases hépatiques ≥ 3 x LSN ont été observéeschez 2 % des patients.

Dans l'étude FUTURE-4 incluant 13 nouveau-nés avec HTPPN traités par lebosentan à la posologie de 2 mg/kg deux fois par jour pendant moins de10 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours) il n'y a eu aucun cas d’élévationdes aminotransférases hépatiques ≥ 3 x LSN pendant le traitement, mais uncas d'hépatite est survenu 3 jours après la fin du traitement par lebosentan.

Hémoglobine

Dans les études contrôlées versus placebo chez les patients adultes unediminution du taux d’hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à lavaleur mesurée en début de traitement a été rapportée chez 8,0 % despatients traités par le bosentan et 3,9 % des patients sous placebo (voirrubrique 4.4).

Dans l'analyse groupée de 100 patients atteints d'HTAP inclus dans lesétudes pédiatriques non-contrôlées FUTURE-1/2 et FUTURE-3 /Extension, unediminution du taux d'hémoglobine en dessous de 10 g/dl par rapport à lavaleur initiale a été rapportée chez 10,0 % des patients. Il n'a pas étérapporté de diminution en- dessous de 8 g/dl.

Dans l'étude FUTURE-4, 6 des 13 nouveau-nés atteints de HTPPN traitéspar le bosentan ont montré une diminution du taux d'hémoglobine allant d'unevaleur initiale dans les limites de la normale jusqu'à des valeurs en-dessousde la limite inférieure de la normale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le bosentan a été administré en dose unique jusqu’à 2400 mg chez desvolontaires sains et jusqu’à 2000 mg/jour pendant 2 mois à des patientssouffrant de maladies autres que l’hypertension artérielle pulmonaire. Lasurvenue de céphalées, d’intensité légère à modérée, a été l’effetindésirable le plus fréquent.

Un surdosage important est susceptible d’entraîner une hypotensionpro­noncée nécessitant une assistance cardio-vasculaire. Depuis lacommerciali­sation, il a été rapporté un cas de surdosage avec 10,000 mg debosentan chez un adolescent de sexe masculin. Les symptômes ont été nausées,vomis­sements, hypotension, vertiges, sudation et troubles visuels. Avec letraitement de l’hypotension artérielle, les symptômes ont régressétotalement dans les 24 heures.

Remarque : le bosentan n’est pas éliminé par la dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antihypertenseurs, code ATC :C02KX01.

Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l’endothéline(ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs ETA et ETB. Lebosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, etaugmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.

L’endothéline (ET-1) est une neuro-hormone décrite comme l’un des pluspuissants vasoconstricteurs connus et est également impliquée dans lesphénomènes de fibrose ainsi que dans l’hypertrophie et le remodelagecar­diaque, la prolifération cellulaire et la réponse inflammatoire. Ces effetssont liés à la fixation de l’endothéline aux récepteurs ETA et ETB situéssur l’endothélium et sur les cellules musculaires lisses. Les concentrationsd’ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certainnombre de pathologies cardio-vasculaires telles que l’hypertension artériellepul­monaire, l’insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l’ischémiemyo­cardique, l’hypertension artérielle systémique et l’athéroscléro­se,ainsi que dans des collagénoses comme la sclérodermie, suggérant un rôlepathogène de l’ET-1 dans ces affections. En l’absence d’antagoniste desrécepteurs de l’endothéline, les concentrations d’ET-1 sont fortementcorrélées à la sévérité et au pronostic de l’hypertension artériellepul­monaire et de l’insuffisance cardiaque.

Le bosentan agit par compétition avec la liaison d’ET-1 et d’autres ETà la fois sur les récepteurs ETA et ETB avec une affinité légèrement plusélevée pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1–43 nanomolaire) que pour lesrécepteurs ETB (Ki = 38–730 nanomolaire). Le bosentan est spécifique desrécepteurs ET ne se lie pas à d’autres récepteurs.

Modèles animaux

Dans les modèles animaux d’hypertension pulmonaire, l’administrati­onorale chronique du bosentan induit une diminution des résistances vasculairespul­monaires et une régression de l’hypertrophie vasculaire pulmonaire etventriculaire droite. Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, le bosentana réduit le dépôt de collagène dans les poumons.

Efficacité chez les patients adultes atteints d’hypertension artériellepul­monaire

Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, en double aveugle,rando­misées, ont été réalisées chez 32 patients adultes (essaiAC-052–351) et 213 patients adultes (essai AC-052–352[ BREATHE-1]) declasse fonctionnelle III–IV de l’OMS atteints d’hypertension artériellepul­monaire (hypertension pulmonaire primitive ou associée à une sclérodermieprin­cipalement). Après 4 semaines de traitement par le bosentan à laposologie de 62,5 mg deux fois par jour, la posologie d’entretien étudiéedans ces essais était de 125 mg deux fois par jour dans l’étudeAC-052–351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l’étudeAC-052–352.

Le bosentan était administré en plus des traitements habituels incluant desanticoagulants, des vasodilatateurs (par exemple, des inhibiteurs calciques),des diurétiques, de l’oxygène et de la digoxine. Les patients traités parépoprosténol étaient exclus. Dans le groupe contrôle, les patientsrecevaient leur traitement habituel associé au placebo.

Le critère principal de chaque étude était la modification de la distancede marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré uneaugmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marchesous bosentan. Les augmentations de la distance de marche corrigées par rapportau placebo ont été de 76 mètres (p = 0,02 ; test-t) et de 44 mètres (p =0,0002 ; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deuxgroupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n’a pasété statistiquement significative mais il existe une tendance à une plusgrande amélioration de la capacité à l’effort dans le groupe traité à250 mg deux fois par jour.

L’amélioration de la distance de marche est apparue dès la quatrièmesemaine de traitement, a été confirmée à la huitième semaine et s’estmaintenue jusqu’à la 28ème semaine de traitement en double aveugle pour unsous-groupe de patients.

Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur lesmodifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS et de ladyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant du bosentan 125 mgdeux fois par jour dans les études randomisées contre placebo. Cette analyse amontré qu’à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés,22 pa­tients étaient stabilisés et 7 patients s’étaient détériorés.Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients ont vu leurétat s’améliorer entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leurétat se détériorer par rapport à l’évaluation faite avant la mise enroute du traitement. Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à lahuitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizièmesemaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur étatinitial.

Les paramètres hémodynamiques ont été évalués seulement dans lapremière étude. Le traitement par bosentan a entraîné une améliorationsig­nificative de l’index cardiaque associée à une réduction significativede la pression artérielle pulmonaire, des résistances vasculaires pulmonaireset de la pression moyenne de l’oreillette droite.

Une réduction des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire aété observée chez les patients traités par du bosentan. Une améliorationdes scores d’intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a étéobservée chez les patients traités par du bosentan. Dans l’étude cliniqueAC-052–352, 92 % des 213 patients étaient initialement classés dans laclasse fonctionnelle OMS III et 8 % dans la classe IV. Le traitement par dubosentan a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4 %des patients (30,4 % dans le groupe placebo). Le changement global de la classefonctionnelle au cours des deux études a été significativement meilleur pourles patients traités par du bosentan que pour les patients traités parplacebo. Le traitement par du bosentan a réduit significativement la fréquencedes aggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7 %contre 37,1 % respectivement ; p = 0,0015).

Dans une étude contrôlée versus placebo, en double-aveugle, multicentrique(AC-052–364 [EARLY]), 185 patients souffrant d’HTAP en classe fonctionnelleOMS II (distance de marche moyenne à 6 minutes de 435 mètres) ont reçu dubosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivis par 125 mg deuxfois par jour de bosentan (n = 93), ou du placebo (n = 92) pendant 6 mois. Lespatients inclus dans l’étude étaient soit naïfs de traitement pour l’HTAP(n = 156) soit en état stable sous sildénafil (n = 29). Les deux critères dejugement primaires étaient les changements après 6 mois de traitement parrapport à la valeur initiale à l’inclusion de la mesure des résistancesvas­culaires pulmonaires (RVP) et de la distance parcourue au test de marche de6 minutes. Le tableau ci-dessous décrit les analyses réalisées conformémentau protocole initial de l’étude.

RVP = résistances vasculaires pulmonaires.

La fréquence des cas d’aggravation clinique, définie selon le critèrecomposite incluant la survenue d’un épisode de progression des symptômes oul’hospitalisation pour HTAP ou le décès, était significativement réduitedans le groupe traité par bosentan comparativement au placebo : réduction durisque relatif 77 %, IC 95 % 20 %-94 %, p = 0,0114. Cette réductionrésultait d’une moindre progression des symptômes dans le groupe bosentanpar rapport au groupe placebo. Le nombre d’hospitalisation pour aggravation del’HTAP était de une dans le groupe bosentan et trois dans le groupe placebo.Un seul décès s’est produit dans chacun des 2 groupes pendant les 6 moisde l’étude en double aveugle, et aucune conclusion ne peut donc en êtretirée concernant la survie.

Des données à long terme ont été obtenues à partir des 173 patients quiont été traités par le bosentan durant la phase contrôlée et/ou quiétaient passés du placebo au traitement par le bosentan dans l’extension enouvert de l’étude EARLY. La durée moyenne d’exposition au traitement parle bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu’à 6,1 ans), avec 73 % depatients traités au minimum pendant 3 ans et 62 % de patients traités auminimum pendant 4 ans. Les patients pouvaient recevoir d’autres traitementsde l’HTAP conformément aux dispositions de l’étude en ouvert. Unehypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héritable avait étédiagnostiquée chez la majorité des patients (61 %). Au final, 78 % despatients se sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II. Le taux de survieestimé selon la méthode de Kaplan-Meier était de 90 % et 85 %respectivement à 3 et 4 ans après l’initiation du traitement. Sur cesmêmes périodes, 88 % et 79 % des patients n’ont pas eu d’aggravation deleur HTAP (définie comme toute cause de décès, transplantation pulmonaire,atri­oseptostomie ou mise en place d’un traitement par prostanoïde par voiei.v. ou sous-cutanée). Les contributions respectives du traitement précédentpar placebo pendant la période en double aveugle et des autres traitementsdébutés pendant la période d’extension en ouvert ne sont pas connues.

Dans un essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle,contrôlé contre placebo (AC-052– 405 [BREATHE-5]), des patients présentantune hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III,associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche- droite avecsyndrome d’Eisenmenger ont reçu du bosentan 62,5 mg deux fois par jourpendant 4 semaines suivi par du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant les12 semaines suivantes (n = 37, dont 31 avait un shunt bi-directionnelpré­dominant droite – gauche) L’objectif principal était d’établirl’absence d’aggravation de l’hypoxie avec un traitement par le bosentan.Après 16 semaines de traitement, la moyenne de la saturation en oxygèneétait augmentée de 1 % (IC 95 % [-0,7 – 2,8 % ]) comparée au placebo(n= 17 patients), montrant ainsi que le bosentan n’avait pas aggravél’hypoxémie. Une réduction significative de la moyenne des résistancesvas­culaires pulmonaires était observée dans le groupe traité par BOSENTAN EG(avec un effet prédominant observé dans le sous-groupe de patients avec unshunt intracardiaque bidirectionnel).

Après 16 semaines, l’augmentation moyenne de la distance parcourue aucours du test de marche de 6 minutes, corrigée par rapport au placebo, étaitde 53 mètres (p = 0,0079), traduisant l’amélioration de la tolérance àl’effort. Vingt-six patients ont continué à recevoir du bosentan pendant unephase d’extension en ouvert (AC-052–409) de 24 semaines (durée moyenne detraitement = 24,4 ± 2,0 semaines) de l’étude BREATHE-5 avec, engénéral, un maintien de l’effet.

Un essai en ouvert, non comparatif (AC-052–362 [BREATHE-4]) a étéréalisé chez 16 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaireen classe fonctionnelle OMS III associée à une infection par le VIH. Lespatients ont été traités par du bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant4 semaines suivi par du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant les12 semaines suivantes. Après 16 semaines de traitement, une améliorationsig­nificative de la tolérance à l’effort a été observée par rapport auxdonnées initiales : l’augmentation moyenne de la distance de marche pendant6 minutes était de +91,4 mètres par rapport à la valeur moyenne de332,6 mètres avant le début du traitement (p < 0,001). Il ne peut êtretiré aucune conclusion formelle concernant les effets du bosentan surl’efficacité des traitements antirétroviraux. Une augmentation de la chargevirale VIH a été observée chez 5 patients (voir rubrique 4.4).

Il n’existe pas d’étude démontrant l’effet bénéfique d’untraitement par BOSENTAN EG sur la survie. Toutefois la survie à long terme aété évaluée chez les 235 patients qui ont été traités par du bosentandans les 2 études pivots contrôlées contre placebo (essai AC-052–351 etessai AC-052–352) et/ou dans leurs 2 extensions, non contrôlées, en ouvert.La durée moyenne d’exposition au bosentan a été de 1,9 ± 0,7 ans [(min :0,1 an ; max. : 3,3 ans) et les patients ont été suivis en moyenne pendant2,0 ans (± 0,6). La majorité de ces patients présentait une hypertensionar­térielle pulmonaire primitive (72 %) et étaient en classe fonctionnelle OMSIII (84 %) à la mise en route du traitement par bosentan. Le taux de survieestimé selon la méthode de Kaplan-Meier sur l’ensemble de cette populationétait de 93 % et de 84 % après respectivement un et deux ans depuisl’initiation du traitement par le bosentan. La survie estimée dans lesous-groupe de patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaireassociée à une sclérodermie systémique était moindre.

La valeur de ces taux de survie a pu être influencée par l’initiationd’un traitement par l’époprosténol chez 43 des 235 patients traités parle bosentan.

Etudes réalisées chez les enfants atteints d’hypertension artériellepul­monaire

BREATHE-3 (AC-052–356)

Cetessai, en ouvert et non contrôlé, a été conduit avec le bosentan encomprimés pelliculés chez 19 enfants âgés de 3 à 15 ans présentant unehypertension artérielle pulmonaire Cet essai était essentiellement conçu pourune étude de la pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Les enfantsprésentaient une HTAP primitive (10 patients) ou une HTAP associée à unecardiopathie congénitale (9 patients) et étaient à l’inclusion en classefonctionnelle OMS II (n = 15 patients, 79 %) ou en classe fonctionnelle OMSIII (n = 4 patients, 21 %). Ils étaient répartis en 3 groupes selon leurpoids corporel et recevaient le bosentan à une dose d’environ 2 mg/kg deuxfois par jour pendant 12 semaines. A l’inclusion dans l’essai, la moitiédes patients de chacun des groupes était traitée par époprosténolin­traveineux. La dose d’époprosténol n’a pas été modifiée pendant toutela durée de l’étude.

Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 17 patients.Com­parée aux données de base, l’augmentation moyenne de l’index cardiaqueétait de 0,5 l/min/m2, la diminution moyenne de la pression artériellepul­monaire moyenne était de 8 mmHg, et la diminution moyenne des résistancesvas­culaires pulmonaires était de 389 dyn·sec·cm-5. L’amélioration de cesparamètres hémodynamiques par rapport aux valeurs à l’inclusion était dumême ordre de grandeur avec ou sans administration concomitanted’é­poprosténol. Les résultats des tests à l’effort à 12 semainesétaient extrêmement variables et aucune des variations par rapport aux valeursà l’inclusion n’a été significative.

FUTURE 1/2 (AC-052–365 / AC-052–367)

FUTURE 1 était une étude en ouvert, non contrôlée conduite avec bosentanen comprimés dispersibles administré à une dose d'entretien de 4 mg/kg deuxfois par jour chez 36 patients âgés de 2 à 11 ans. Cette étude a étéprincipalement conçue pour une étude de la pharmacocinétique (voir rubrique5.2). A l’inclusion, les patients présentaient une HTAP idiopathique(31 pa­tients [86 %]) ou familiale (5 patients [14 %]), et étaient en classefonctionnelle OMS II (n = 23 patients, 64 %) ou en classe fonctionnelle OMSIII (n = 13 patients, 36 %).

Dans l'étude FUTURE 1, l'exposition médiane au traitement a été de13,1 semaines (allant de 8,4 à 21,1 semaines). 33 de ces patients ontpoursuivi le traitement par bosentan en comprimés dispersibles à la dose de4 mg/kg deux fois par jour dans l’étude d'extension non controlléeFUTURE-2 pendant une durée médiane de traitement de 2,3 ans (allant de0,2 à 5,0 ans). A l’inclusion dans l’étude FUTURE-1, 9 patients étaittraités par l’époprosténol.

Pendant l'étude, un traitement spécifique de l’HTAP a été initié chez9 patients. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de l’absence desurvenue d’événement d'aggravation de l'HTAP (décès, transplantati­onpulmonaire, ou hospitalisation pour aggravation de l’ HTAP) était de 78,9 %à 2 ans. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la survie globaleétait de 91,2 % à 2 ans.

FUTURE 3 (AC-052–373)

Dans cette étude conduite en ouvert avec le bosentan 32 mg, comprimédisper­sible, 64 enfants agés de 3 mois à 11 ans et présentant une HTAPstable, ont été randomisés pour recevoir bosentan pendant 24 semaines à ladose de 2 mg/kg deux fois par jour (n = 33) ou à la dose 2 mg/kg trois foispar jour (n = 31). 43 patients (67,2 %) étaient âgés de 2 à 11 ans, 15(23,4 %) étaient âgés de 1 à 2 ans, et 6 (9,4 %) avaient entre 3 moiset 1 an. L'essai a été principalement conçu pour une étude de lapharmacocinétique (voir rubrique 5.2) et l'analyse de l’efficacité étaituniquement exploratoire. Les étiologies de l'HTAP, selon la classification deDana Point, étaient idiopathique (46 %), héritable (3 %), et associée àune cardiopathie congénitale après chirurgie cardiaque réparatrice (38 %),ou avec shunts gauche-droit y compris des cas de syndrome d’Eisenmenger(13 %). Au moment de l'initiation des traitements à l’étude les patientsétaient en classe fonctionnelle OMS I (n = 19 patients, 29 %), II (n =27 patients, 42 %) ou III (n = 18 patients, 28 %). Certains d'entre euxétaient traités par des médicaments spécifiques de l’HTAP [plusfréquemment un inhibiteur de la PDE-5 (sildénafil) seul (35,9 %), du bosentanseul (10,9 %), et une association de bosentan, iloprost et sildénafil pour10,9 % des patients] qui ont été maintenu pendant l'étude.Moins de lamoitié des patients inclus (45,3 % = 29/64) ont reçu un traitement parbosentan seul, non associé à d'autres médicaments spécifique de l’ HTAP.40,6 % (26/64) sont restés en monothérapie sous bosentan pendant les24 semaines de l'étude sans détérioration de leur état clinique. Basée surl'analyse de la classe fonctionnelle OMS (non spécifique de l'enfant) dans lapopulation entièere de l'étude (64 patients), la majorité des patients sontresté au moins stable (c’est à dire, sans détérioration) soit 97 % à laposologie de deux fois par jour et 100 % à la posologie de trois fois parjour). Il en était de même pour le critère « impression globale clinique »des médecins pour 94 % des patients à la posologie de deux prises par jour,93 % à la posologie de trois prises par jour) pendant la période detraitement. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de l’absence desurvenue d’événement d’'aggravation de l'HTAP (décès, transplantati­onpulmonaire, ou hospitalisation pour aggravation de l’HTAP) a été dans lesgroupes deux fois par jour et trois fois par jour, respectivement de 96,9 % et96,7 % à 24 semaines.

Il n'y a eu aucune preuve d'un avantage clinique avec l'utilisation d'unedose de 2 mg/kg trois fois par jour par rapport à celle de 2 mg/kg deux foispar jour.

Etude réalisée chez les nouveau-nés présentant une hypertensionar­térielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPN)

FUTURE 4 (AC-052–391)

Il s’agit d’une étude randomisée en double-aveugle contrôlée contreplacebo chez des nouveau-nés avant terme ou à terme (âge gestationnel de36 à 42 semaines) avec HTPPN. Les patients n'ayant pas de réponse optimaleà l'inhalation de monoxyde d’azote (NO) malgré au moins quatre heures detraitement continu, ont été randomisés pour recevoir le bosentan encomprimés dispersibles comme traitement additionnel au NO, à la dose de2 mg/kg deux fois par jour (N = 13) ou le placebo (N = 8), par sondenasogastrique, jusqu'au sevrage complet du NO ou jusqu'à l'échec du traitement(défini comme nécessité d’oxygénation extra- corporelle par membrane[ECMO] ou l'initiation d’un traitement par vasodilatateur pulmonaire et cecipour une durée maximum de 14 jours.

La durée médiane de traitement était de 4,5 jours (allant de 0,5 à10,0 jours) dans le groupe bosentan et 4,0 jours (allant de 2,5 à6,5 jours) dans le groupe placebo.

Les résultats n’ont pas révèlé de bénéfice à l'ajout du bosentandans cette population :

· La médiane de la durée médiane jusqu'au sevrage du NO a été de3,7 jours (IC à 95 % : 1,17 ; 6,95) dans le groupe bosentan et 2,9 jours (IC95 % : 1,26 ; 4,23) dans le groupe placebo (p = 0,34).

· La médiane de la durée médiane jusqu'au de la ventilation mécanique aété de 10,8 jours (IC 95 %: 3,21 ; 12,21) dans le groupe bosentan et8,6 jours (IC95 %: 3,71 ; 9,66) dans le groupe placebo (p = 0,24).

· Un échec au traitement est survenu chez 1 patient traité par bosentan(nécessité d'ECMO selon la définition prévue dans le protocole), chez quil'index d’oxygénation a augmenté dans les 8 heures après la première dosede bosentan. Ce patient a récupéré dans la période de suivi de60 jours.

Association avec l’époprosténol

L’association du bosentan et de l’époprosténol a été étudiée dansdeux études : AC-052–355 (BREATHE-2) et AC-052–356 (BREATHE-3). L’étudeAC-052–355 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,évaluant sur deux groupes parallèles un traitement par le bosentan versus untraitement par placebo chez 33 patients atteints d’hypertension artériellepul­monaire sévère qui recevaient un traitement concomitant par époprosténol.L’é­tude AC-052–356 était une étude en ouvert, non contrôlée ; 10 parmiles 19 enfants de l’essai ont reçu de l’époprosténol associé aubosentan pendant les 12 semaines de l’étude. Le profil de tolérance del’association n’a pas été différent de celui attendu avec chacun desmédicaments et l’association a été bien tolérée chez les adultes et chezles enfants. Le bénéfice clinique de l’association n’a pas étédémontré.

Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux.

Deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôléescontre placebo, ont été réalisées respectivement chez 122 patients adultes(essai AC-052–101[RAPIDS-1) et 190 patients adultes ( essai AC-

052–331[ RAPIDS-2]) atteints de sclérodermie systémique et d’ulcèresdigitaux ( soit des ulcères digitaux évolutifs , soit des antécédentsd’ul­cères digitaux au cours de l’année précédente). Dans l’essaiAC-052–331, les patients devaient avoir au moins un ulcère digital débutérécemment, et au cours des 2 essais 85% des patients avaient un ulcèredigital évolutif à l’état initial. Après 4 semaines de traitement par dubosentan à la posologie de 62,5 mg 2 fois par jour, la posologied’en­tretien étudiée dans les 2 études était de 125 mg 2 fois par jour.La durée du traitement en double aveugle était de 16 semaines dans l’essaiAC-052–401 et 24 semaines dans l’essai AC-052–331.

Les traitements de fond pour la sclérodermie systémique et les ulcèresdigitaux étaient autorisés s’ils étaient utilisés avec le même schéma aumoins 1 mois avant le début du traitement et pendant toute la période endouble aveugle.

Le critère principal pour les 2 essais était le nombre de nouveauxulcères digitaux survenus entre l’état initial et la fin de l’essai. Letraitement par le bosentan a permis de réduire le nombre de nouveaux ulcèresdigitaux pendant la durée du traitement, comparé au groupe traité par leplacebo. Dans l’essai AC-052–401, pendant 16 semaines de traitement endouble aveugle, les patients du groupe bosentan ont développé en moyenne1,4 nouvel ulcère digital vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux dans le groupeplacebo (p=0,0042). Dans l’essai AC- 052–331, pendant les 24 semaines detraitement en double aveugle, les résultats correspondant étaientrespec­tivement 1,9 vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p=0,0351).

Dans les 2 études, les patients sous bosentan étaient moins susceptiblesde développer de nouveaux ulcères digitaux multiples pendant l’essai et ledélai d’apparition entre 2 ulcères digitaux successifs était plus long quepour les patients traités par le placebo. L’effet du bosentan sur laréduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux était plus prononcé chezles patients présentant des ulcères digitaux multiples.

Dans les 2 essais, aucun effet du bosentan sur le temps de cicatrisation desulcères digitaux n’a été observé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du bosentan a été principalement documentée chez lesvolontaires sains. Des données restreintes montrent que l’exposition aubosentan chez les patients adultes présentant une hypertension artériellepul­monaire est approximativement deux fois supérieure à celle observée chezles volontaires sains adultes.

Chez les sujets sains, la pharmacocinétique du bosentan est dose ettemps–dépendante. La clairance et le volume de distribution diminuent avecles doses intraveineuses croissantes et augmentent en fonction du temps.

Après administration par voie orale, l’exposition systémique estproportionnelle à la dose jusqu’à 500 mg. A des doses supérieures parvoie orale, la Cmax et le SSC augmentent proportionnellement moins vite quela dose.

Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosentan estd’approxima­tivement 50 % et n’est pas modifiée par la prise de nourriture.Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 5 heures.

Le bosentan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98 %),principa­lement l’albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans lesérythrocytes.

Un volume de distribution (Vss) d’environ 18 litres a été déterminéaprès une administration intraveineuse de 250 mg.

Après une administration unique par voie intraveineuse de 250 mg, laclairance est de 8,2 L/h. La demi-vie terminale d’élimination est de5,4 h.

Après l’administration de doses répétées, les concentration­splasmatiques du bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondantà 50 %–65 % des concentrations observées après l’administration d’unedose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction desenzymes hépatiques impliqués dans le métabolisme du bosentan. L’équilibreest obtenu en 3 à 5 jours.

Le bosentan est métabolisé au niveau du foie par les isoenzymes CYP3A4 etCYP2C9 du cytochrome P450, puis éliminé par excrétion biliaire. Moins de 3 %de la dose orale administrée sont retrouvés dans les urines.

Le bosentan possède trois métabolites dont un seul est pharmacologiqu­ementactif. Ce métabolite est principalement excrété sous forme inchangée par labile. Chez les patients adultes, l’exposition au métabolite actif estsupérieure à celle observée chez les sujets sains. Chez les patientsprésentant des signes évocateurs de cholestase, l’exposition au métaboliteactif peut être augmentée.

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablementaussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la BSEP(Bile Salt Export Pump) dans des cultures d’hépatocytes.

In vitro, le bosentan n’a pas d’effet inhibiteur significatif sur lesisoenzymes CYP testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Enconséquence, il est vraisemblable que le bosentan n’augmente pas lesconcentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cesisoenzymes.

Compte tenu de l’ensemble des valeurs étudiées pour chacune desvariables, le profil pharmacocinétique du bosentan ne semble pas êtreinfluencé de façon significative par le sexe, le poids, la race ou l’âgedans la population adulte.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés dans la populationpédi­atrique dans quatre études cliniques : (études BREATHE-3, FUTURE 1,FUTURE-3 et FUTURE-4, voir rubrique 5.1). En raison de données limitées chezles enfants âgés de moins de 2 ans, la pharmacocinétique dans cettecatégorie d'âge n'est pas clairement établie.

L’étude AC-052–356 (voir rubrique 5.1, [BREATHE-3]) a évalué lapharmacocinétique après administration unique ou répétée du bosentan encomprimés pelliculés chez 19 enfants âgés de 3 à 15ans, présentant unehypertension artérielle pulmonaire et ayant reçu une dose de bosentan de2 mg/kg deux fois par jour déterminée en fonction de leur poids corporel Lesrésultats ont montré une diminution de l’exposition au bosentan en fonctiondu temps, en relation avec les propriétés connues d’autoinducte­urenzymatique du bosentan. Les valeurs moyennes de la surface sous la courbe (SSC(CV%)) de bosentan chez les enfants traités par 31,25, 62,5 ou 125 mg deuxfois par jour étaient respectivement de : 3496 (CV : 49 %), 5428 (CV : 79 %),et 6124 (CV : 27 %) ng·h/ml et étaient inférieures à la valeur de lasurface sous la courbe (SSC): 8149 (47) ng·h/ml observée chez les patientsadultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire et recevant 125 mg debosentan deux fois par jour.

A l’état stable, l’exposition systémique mesurée dans chacun desgroupes d’enfants pesant 10–20 kg, 20–40 kg et > 40 kg correspondaitres­pectivement à 43 %, 67 %, et 75 % de la valeur observée chezl’adulte.

Dans l’étude (AC-052–365 [FUTURE 1]), le bosentan en comprimésdisper­sibles a été administré à 36 enfants âgés de 2 à 11 ansprésentant une hypertension artérielle pulmonaire. Aucune linéaritén’était observée à ces posologies dans la mesure où, à l’étatd’équilibre, les concentrations plasmatiques et les susrfaces sous la courbe(SSC) de bosentan aux doses per os de 2 et 4 mg/kg étaient similaires (SSC :3577 ng.h/mL pour 2 mg/kg 2 fois par jour et 3371 ng.h/mL pour 4 mg/kg/deux fois par jour, respectivement). L’exposition moyenne mesurée chez cesenfants était environ la moitié de l’exposition moyenne mesurée chez lesadultes qui recevaient 125 mg deux fois par jour correspondant à la posologied’en­tretien préconisée chez les adultes, mais il apparaissait de largeszones de recouvrement avec les résultats de l’exposition obtenus chez lesadultes.

Dans l’étude AC-052–373 [FUTURE-3]), utilisant des comprimésdisper­sibles, l'exposition au bosentan chez les patients traités avec 2 mg/kgdeux fois par jour était comparable à celle observée dans l'étude FUTURE1. Dans la population totale de l'étude (n = 31) la posologie de 2 mg/kg deuxfois par jour a entraîné une exposition journalière de 8535 ng • h/ml ; laSSC était de 4268 ng • h/ml (CV:61 %). Chez les patients âgés de 3 moisà 2 an l'exposition quotidienne était 7879 ng • h/ml ; la SSC était de3939 ng • h/ml ; (CV:72 %). Chez les patients âgés de 3 mois à 1 an (n =2), la SSC était de 5914 ng • h/ml (CV : 85 %) et chez les patients âgésde plus de 1 an à 2 ans (n = 7), la SSC était de 3507 ng • h/ml (CV :70 %). Chez les patients de plus de 2 ans (n = 22) l'exposition journalièereétait de 8820 ng • h/ml, la SSC était de 4410 n • gh/ml (CV : 58 %).Une dose de bosentan de 2 mg/kg trois fois par jour n'a pas augmentél'expo­sition systémique (l’exposition journalièere était de 7275 ng •h/ml, CV : 83 % n = 27).

Au vu des résultats des études BREATHE-3 FUTURE – 1 et FUTURE3 ilsemble que, l’exposition au bosentan atteigne un plateau chez l’enfant àpartir de doses plus faibles que chez l’adulte et que, en conséquencel’ad­ministration de posologies supérieures à 2 mg/kg 2 fois par jour(4 mg/kg deux fois par jour ou 2 mg/kg trois fois par jour) n’entraînerapas d’augmentation des expositions systémiques chez l’enfant.

Dans l’étude AC-052–391 [FUTURE- 4] menée chez les nouveau-nés, lesconcentrations sanguines en bosentan ont augmenté lentement et de façoncontinue sur le premier intervalle de dose, résultant en une faible exposition(la SSC 288 ng • h/ml, n = 11). À l'état d'équilibre, la surface sous lacourbe des concentrations sanguines était de 6165 ng • h/ml (CV : 133 % n =7), ce qui est correspond à l'exposition observée chez les patients adultesatteints d’HTAP recevant 125 mg deux fois par jour et en tenant compte d'unrapport de distribution sang/plasma de 0,6.

Les conséquences de ces résultats en termes d’hépatotoxicité ne sontpas connues. Le sexe et l’administration concomitante d’époprosténoln’ont pas eu d’effet significatif sur le profil pharmacocinétique dubosentan.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Classe A deChild-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinéti­quen’a été observée. Les SSC à l’état d’équilibre de bosentan et dumétabolite actif Ro 48–5033 étaient augmentées de 9 % et de 33 %respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légèrepar rapport à celles des volontaires sains.

La pharmacocinétique du bosentan et de son métabolite principale Ro48–5033 en cas d’insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh)a été évaluée au cours d’une étude ayant inclus 5 patients présentantune hypertension pulmonaire associée à une hypertension portale et uneinsuffisance hépatique de la classe B de Child-Pugh, et chez 3 patientspré­sentant une hypertension artérielle pulmonaire d’origine différente etune fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l’aire sous la courbe moyenne(IC à 95 %) des concentrations plasmatiques de bosentan à l’étatd’équilibre était de 360 [:212–613] ng.h.ml, soit 4,7 fois supérieure àcelle observée dans le groupe de patients ayant une fonction hépatique normale(76,1 [IC : 9,07–638] ng.h/ml). L’aire sous la courbe moyenne (IC à 95 %)des concentrations plasmatiques du métabolite actif Ro 48–053 était de 106[58,4– 192] ng.h/ml dans le groupe de patients atteints d’insuffisance­hépatique modérée soit 12,4 fois supérieure à celle observée dans legroupe de patients ayant une fonction hépatique normale (8,57 [1,28 – 57,2]ng.h/ml). Bien que cette étude se rapporte à un nombre limité de patients,avec une importante variabilité, ces données reflètent une augmentationim­portante de l’exposition systémique au bosentan et à son métaboliteprincipal Ro 48–5033 chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée (classe B de Child-Pugh).

Le profil pharmacocinétique du bosentan n’a pas été étudié chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique de la classe C de Child-Pugh.BOSENTAN EG est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh) (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentandiminuent approximativement de 10 %. Les concentrations plasmatiques desmétabolites du bosentan augmentent d’environ deux fois chez ces patients,comparées aux sujets présentant une fonction rénale normale. Aucunemodification de la posologie n’est nécessaire chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale. Il n’existe aucune expérience clinique chez lespatients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentanet sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l’élimination dubosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude de carcinogénicité d’une durée de 2 ans a mis en évidenceune augmentation de l’incidence combinée des adénomes et des carcinomeshépa­tocellulaires chez les souris mâles, mais pas chez les femelles, à desconcentrations plasmatiques de 2 à 4 fois celles des concentration­splasmatiques obtenues chez l’homme à la dose thérapeutique. Chez les ratsmâles, mais pas chez les femelles, traités à des concentrations plasmatiquesd’en­viron 9 à 14 fois les concentrations thérapeutiques,l’ad­ministration orale du bosentan pendant 2 ans a montré une légère maissignificative augmentation de l’incidence combinée des adénomesfolli­culaires thyroïdiens et des carcinomes. Le bosentan a donné desrésultats négatifs dans les tests de génotoxicité. Il a été observé chezle rat un effet modéré du bosentan sur l’équilibre hormonal thyroïdien.Tou­tefois, rien n’a laissé suggérer que le bosentan affectait la fonctionthyroïdi­enne chez l’homme (thyroxine, TSH).

L’effet du bosentan sur la fonction mitochondriale n’est pas connu.

Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le ratà des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois laconcentration thérapeutique chez l’Homme. Des effets tératogènes tels quedes malformations de la tête, de la face et des principaux vaisseaux étaientdose-dépendants. La similitude des malformations observées avec les autresantagonistes des récepteurs de l’ET chez la souris déficiente en ET“endothelin knockout”, indique qu’il s’agit d’un effet de classe. Desprécautions appropriées doivent être prises chez les femmes en âge deprocréer (voir rubriques 4.3, 4.4, et 4.6).

Le développement d’une atrophie des tubes séminifères et une altérationde la fertilité ont été liés à l'administration chronique d'antagonistesdes récepteurs de l'endothéline chez les rongeurs.

Les études de fertilité conduite avec bosentan chez le rat mâle etfemelle, n’ont montré aucun effet sur le nombre, sur la mobilité et laviabilité des spermatozoïdes, ni sur l’accouplement ou sur la fertilité àdes expositions correspondants à 21 et 43 fois les concentration­sthérapeutiqu­es attendues chez l’Homme respectivement ; aucun effetindésirable n’a été rapporté sur le développement de la pré-implantationet de l’implantation de l’embryon.

Une légère augmentation de l’incidence de l'atrophie des tubesséminifères a été observée chez les rats ayant reçu du bosentan par voieorale à des doses minimales de 125 mg/kg/jour (correspondant à environ4 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme et aux plus faibles dosestestées) pendant deux ans, mais pas à des doses aussi élevées que1 500 mg/kg / jour (correspondant à environ 50 fois la dose maximalerecommandée chez l’Homme) pendant 6 mois. Au cours d'une étude de toxicitéchez de jeunes rats traités dès le quatrième jour après la naissance etjusqu’à l’age adulte, une diminution du poids absolu des testicules et del'épididyme, ainsi qu'une réduction du nombre de spermatozoïdes dansl'épididyme ont été observés après le sevrage. La dose maximale avant lasurvenue d’un évènement indésirable (NOAEL) était respectivement de21 fois (à 21 jours du post-partum) et 2,3 fois (à 69 jours dupost-partum) le taux d’exposition thérapeutique humain.

Cependant aucun effet sur le développement général, la croissance, lesfonctions sensorielles, la fonction cognitive et les performances reproductivesn’a été détecté à 7 fois (mâles) et 19 fois (femelles) le tauxd’exposition thérapeutique humaine au 21ème jour de post-partum. À l'âgeadulte (le 69ème jour du post- partum) aucun effet du bosentan n’a étédétecté à 1,3 fois (mâles) et 2,6 fois (femelles) le taux d’expositionthé­rapeutique chez les enfants atteints d'HTAP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique (type A), povidone,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry jaune 03K520010 (Hypromellose, triacétine, talc, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

56 ou 112 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­aluminium)(sys­tème triplex).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 094 4 3 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 550 094 5 0 : 112 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

02 décembre 2016.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

04 août 2017.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes et services CARDIOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services DERMATOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services MEDECINE INTERNE.

Prescription réservée aux spécialistes et services PNEUMOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services RHUMATOLOGIE.

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