BREAKYL 400 microgrammes, film orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BREAKYL 400 microgrammes, film orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un film orodispersible contient :

400 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

Excipients à effet notoire :

Propylèneglycol(E1520)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........0,35 mg

Benzoate de sodium(E211).­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,23 mg

Parahydroxybenzoate de méthyle(E218)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,24 mg

Parahydroxybenzoate de propyle(E216)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............0,06 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Film orodispersible.

BREAKYL est un film orodispersible soluble, rectangulaire, plat et souple àdeux faces, l’une rose et l’autre blanche, conçu pour permettre un passagedirect de fentanyl dans la circulation sanguine. La face rose contient lasubstance active (fentanyl). La face blanche permet de minimiser la libérationdu fentanyl dans la salive afin d’éviter la déglutition de la substanceactive.

Les schémas suivants montrent les tailles des dosages disponibles deBREAKYL :

Chaque film orodispersible est scellé individuellement dans un sachet avecsécurité enfant.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BREAKYL est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques(ADP) chez les patients adultes ayant un cancer et recevant déjà un traitementde fond opioïde pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse.

Un accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d’unedouleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

Les patients sous traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins60 mg de morphine orale par jour, au moins 25 microgrammes de fentanyltransder­mique par heure, au moins 30 mg d’oxycodone par jour, au moins 8 mgd’hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équi-analgésique d’unautre opioïde pendant une durée d’au moins une semaine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin ayantl’expérience de la prise en charge des traitements opioïdes chez lespatients atteints de cancer. Afin de réduire au minimum les risques d’effetsindési­rables liés aux opioïdes et de déterminer la dose « efficace », ilest indispensable que les patients soient étroitement surveillés par desprofessionnels de santé durant la phase de titration.

La dose efficace de BREAKYL pour le traitement d’accès douloureuxparo­xystiques d’origine cancéreuse doit être déterminée par titration dedose, car elle ne peut pas être prédite à partir de la dose quotidienne dutraitement de fond opioïde ou d’un autre médicament destiné au traitementde ces accès.

Titration de la dose

Les douleurs chroniques des patients doivent être contrôlées par untraitement de fond opioïde avant le début de la phase de titration avecBREAKYL. Chez les patients présentant plus de quatre épisodes d’accèsdouloureux paroxystiques par jour, l’augmentation de la dose du traitement defond opioïde doit être envisagée avant de commencer la titration deBREAKYL.

Titration chez des patients passant d’un autre médicament contenant dufentanyl à BREAKYL

Compte tenu du fait que ces produits possèdent des profils d’absorptiondif­férents, la substitution ne doit pas se faire selon un rapport de 1 :1. Chezles patients passant d’une autre forme orale de citrate de fentanyl àBREAKYL, la titration de la dose de BREAKYL doit être réaliséeindépen­damment étant donné que la biodisponibilité entre les produitsdiffère significativement (voir le graphique à la rubrique 5.2).

Dose initiale :

La dose initiale de BREAKYL doit être de 200 microgrammes, avecaugmentation progressive de la posologie si nécessaire conformément à lagamme de dosages disponibles (200, 400, 600, 800 et 1200 microgrammes). Leprocessus de titration doit être attentivement surveillé jusqu’àl’obtention d’une dose produisant l’effet analgésique adéquat avec deseffets indésirables acceptables après la prise d’une seule dose par accèsdouloureux paroxystique. Cette dose est alors définie comme la dose efficace.Les prises de BREAKYL doivent être espacées d'au moins quatre heures.

Deux présentations de BREAKYL sont disponibles pour la titration dedose :

BREAKYL Start, contenant des films orodispersibles dosés chacun à 200, 400,600 et 800 microgrammes et BREAKYL 200 microgrammes film orodispersible.

Avec BREAKYL 200 microgrammes, des doses plus élevées peuvent êtreobtenues en appliquant simultanément plusieurs unités de BREAKYL400 microgrammes, film orodispersible :

· 1 film orodispersible de BREAKYL 200 est égal à une dose de200 microgrammes

· 2 films orodispersibles de BREAKYL 200 sont égaux à une dose de400 microgrammes

· 3 films orodispersibles de BREAKYL 200 sont égaux à une dose de600 microgrammes

· 4 films orodispersibles de BREAKYL 200 sont égaux à une dose de800 microgrammes

Si le dosage le plus élevé de BREAKYL Start (800 microgrammes) oul'application simultanée de 4 films orodispersibles de BREAKYL200 microgrammes (soit 800 microgrammes) ne soulage pas suffisamment lesdouleurs, BREAKYL 1200 microgrammes peut être indiqué. Il s’agit du dosagele plus élevé disponible de BREAKYL.

Si le soulagement des douleurs est adéquat après la prise d'un dosageparticulier, les accès douloureux paroxystiques suivants doivent être traitésen utilisant la dose de BREAKYL qui a été identifiée.

Si le soulagement des douleurs n’est pas adéquat dans les 30 minutessuivant l’application d'une dose particulière de BREAKYL, et si cette dose abien tolérée par le patient, il devra prendre la dose supérieure suivante deBREAKYL afin de traiter le prochain accès douloureux paroxystique.

Si le soulagement des douleurs n’est pas adéquat dans les 30 minutessuivant l’application de BREAKYL 1 200 microgrammes film orodispersible(do­sage le plus élevé disponible), le patient devra discuter des autresoptions thérapeutiques avec son médecin. L’utilisation d’une combinaisonde plusieurs films orodispersibles à dose faible pour atteindre la dosesupérieure suivante est possible au cours de la phase de titration.L’u­tilisation d’une dose combinée totale excédant 1200 microgrammes n’apas été évaluée dans des conditions contrôlées.

Au cours d’une période d’accès douloureux paroxystiques, si unsoulagement adéquat n’est pas obtenu dans les 30 minutes suivantl’appli­cation d’un film orodispersible de BREAKYL, le patient pourrautiliser des médicaments de secours pour les accès douloureux paroxystiques,s’ils ont été prescrits par son médecin. Le patient ne devra cependant pasprendre les médicaments opioïdes de secours lorsque des effets indésirablesnon acceptables de BREAKYL ou des signes de toxicité des opioïdes ontété notés.

Traitement d’entretien

Quand la dose efficace est déterminée, l’utilisation de BREAKYL doitêtre limitée à quatre périodes d’accès douloureux paroxystiques ou moinspar jour, et les doses doivent être séparées d’au moins quatre heures.BREAKYL ne doit être utilisé qu’une seule fois par épisode.

Ajustement de la dose

L’ajustement de la dose de BREAKYL ou de celle du traitement de fond del'analgésique opioïde (sur 24 heures) peut être nécessaire chez certainspatients afin de continuer à procurer un soulagement adéquat des accèsdouloureux paroxystiques. Une augmentation de la dose de l’opioïdeadministré sur 24 heures pour le traitement des douleurs persistantes doitêtre envisagée chez les patients ayant quotidiennement plus de quatrepériodes d’accès douloureux paroxystiques sur une période de plus de quatrejours consécutifs. En cas d’augmentation de la dose d’opioïde d’actionprolongée, il peut être nécessaire de réévaluer la dose de BREAKYLutilisée pour traiter les accès douloureux paroxystiques.

Toute nouvelle titration de la dose d’un analgésique doit êtreimpérativement suivie par un médecin.

En l’absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilitéd’hy­peralgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacentedoit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Arrêt du traitement

Le traitement par BREAKYL doit être immédiatement arrêté si le patient neprésente plus d’accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleurchronique de fond doit être maintenu comme prescrit.

Si l’arrêt de tous les traitements opioïdes est nécessaire, le patientdoit être étroitement surveillé par le médecin afin de gérer le risqued’apparition de symptômes liés à un sevrage brutal.

Le patient doit :

· ouvrir le sachet de BREAKYL immédiatement avant emploi selon lesinstructions indiquées sur le sachet ;

· utiliser sa langue pour humidifier l’intérieur de sa joue ou se rincerla bouche à l'eau afin d'humecter la zone d'application de BREAKYL ;

· avec les mains sèches, prendre le film orodispersible de BREAKYL entrel’index et le pouce avec la face rose du côté du pouce ;

· placer le film orodispersible de BREAKYL dans la bouche, de telle façonque la face rose soit en contact uniforme avec la muqueuse interne de sajoue ;

· appuyer et le maintenir en place pendant au moins 5 secondes jusqu’àce qu’il adhère fermement ; la face blanche doit être ensuite visible.

Le film orodispersible de BREAKYL doit rester en place de lui-même aprèscette période. Le patient peut boire au bout de 5 minutes.

La dissolution d’un film orodispersible de BREAKYL est habituellemen­tcomplète dans les 15 à 30 minutes suivant l’application. Dans certainscas, la dissolution complète du produit peut prendre plus de 30 minutes, maiscela n’affecte pas l’absorption du fentanyl. Il faudra demander au patientd’éviter de toucher le film orodispersible avec sa langue ou ses doigts etd’éviter de manger jusqu’à ce que le film orodispersible soit dissout.

Si un film orodispersible de BREAKYL est mâché et dégluti, lesconcentrations maximales et la biodisponibilité pourraient être inférieuresà celles obtenues lors d’une utilisation conforme aux instructions (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de BREAKYL chez les enfants âgés de 0 à18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Utilisation chez le sujet âgé

Les patients âgés sont plus sensibles aux effets du fentanyl par voieintraveineuse que des sujets plus jeunes. Chez le sujet âgé, le fentanyl estplus lentement éliminé et sa demi-vie terminale d’élimination est pluslongue, ce qui peut entraîner une accumulation de la substance active etaccroître le risque d'effets indésirables. La titration de la dose doit doncêtre effectuée de façon particulièrement prudente. Les études cliniquesn’ont cependant pas montré de différence de la dose moyenne de BREAKYLobtenue après titration entre des patients âgés de ≥ 65 ans et despatients de moins de 65 ans.

Populations particulières

La titration doit être effectuée avec prudence chez les patientsprésentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique.

Les patients présentant une mucite de grade 1 doivent être étroitementsur­veillés ; une adaptation de la dose peut être envisagée. L’efficacitéet la sécurité de BREAKYL n’ont pas été étudiées chez des patientsprésentant une mucite de sévérité supérieure au grade 1.

Le film orodispersible ne doit pas être utilisé si le sachet a étéendommagé avant son ouverture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au fentanyl ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.

· Administration conjointe d’un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO),ou dans les deux semaines suivant l’arrêt d’utilisation d’un IMAO (voirégalement rubrique 4.5).

· Patients traités par un traitement contenant de l’oxybate desodium.

· Dépression respiratoire sévère ou obstruction sévère des voiesaériennes.

· Patients non traités par un traitement de fond opioïde (voir rubrique4.1) en raison d’un risque accru de dépression respiratoire.

· Traitement de la douleur aiguë autre que les accès douloureuxparo­xystiques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est impératif d’informer les patients et leurs soignants que BREAKYLcontient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfantet qu’ils doivent par conséquent toujours tenir BREAKYL hors de la vue et dela portée des enfants et des personnes non concernées par le traitement.

Afin de réduire au minimum les risques d’effets indésirables liés auxopioïdes et de déterminer la dose efficace, il est indispensable que lespatients soient étroitement surveillés par un médecin durant la phase detitration.

Il est important de s’assurer que le traitement de fond opioïde utilisépour traiter les douleurs chroniques du patient a été stabilisé avantd’amorcer un traitement par BREAKYL.

Dépression respiratoire

L’utilisation du fentanyl est associée à un risque de dépressionres­piratoire cliniquement significative. La prudence est de rigueur lors de latitration de BREAKYL chez des patients présentant une bronchopneumo­pathiechronique obstructive non sévère ou toute autre pathologie les prédisposantà une dépression respiratoire, car même administré aux doses thérapeutiques­normales, BREAKYL peut aggraver les troubles respiratoires jusqu'à entraînerune insuffisance respiratoire.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée ausommeil. L’utilisation d’opioïdes majore le risque d’ACS de façondose-dépendante. Chez les patients souffrant d’ACS, une réduction de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Augmentation de la pression intracrânienne

BREAKYL ne doit être administré qu’avec une extrême prudence chez lespatients qui pourraient être particulièrement sensibles aux effets cérébrauxde l'hypercapnie, par exemple chez les patients présentant des signesd'hyper­tension intracrânienne ou des troubles de la conscience. Les opioïdespouvant masquer l’évolution clinique en cas de traumatisme crânien, ils nedoivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas de nécessité clinique.

Pathologie cardiaque

Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Il doit être utilisé avecprudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou unebradyarythmie préexistante.

Le traitement par BREAKYL doit être envisagé avec prudence en casd’hypovolémie ou d’hypotension.

Insuffisance hépatique ou rénale

En outre, BREAKYL doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'influence d'uneinsuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n’apas été étudiée. Cependant, lors de l’administration intraveineuse, laclairance du fentanyl est modifiée par l’insuffisance hépatique ou rénaleen raison d'une altération de la clairance métabolique et de la liaison auxprotéines plasmatiques. Après administration de BREAKYL, l’insuffisance­hépatique ou rénale peut d’une part augmenter la biodisponibilité dufentanyl et d’autre part diminuer sa clairance systémique, ce qui pourraitentraîner des effets opioïde accrus et prolongés. Une prudence particulièreest donc de rigueur lors de la phase de titration chez les patients présentantune insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère.

Syndrome sérotoninergique

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque BREAKYL est administréen association avec des médicaments qui affectent les systèmes deneurotransmission sérotoninergique.

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronosticvital, peut se développer lors de l’utilisation concomitante de médicamentssé­rotoninergiqu­es tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent lemétabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamineoxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations del’état mental (par exemple agitation, hallucinations, coma), d’uneinstabilité du système nerveux autonome (par exemple tachycardie, pressionartérielle labile, hyperthermie), de troubles neuromusculaires (par exemplehyperré­flexie, incoordination, rigidité) et/ou de symptômesgastro-intestinaux (par exemple nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêterle traitement par BREAKYL.

Risque lié à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de BREAKYL et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une détresse respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision de prescrire BREAKYL en même temps que desmédicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée de traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurssoignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Troubles liés à l’usage d’opioïdes (abus et dépendance)Une­accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptiblesd’ap­paraître lors de l’administration répétée d’opioïdes tels que lefentanyl. Une toxicomanie iatrogène dans le cadre de l’utilisation­thérapeutique des opioïdes peut survenir.

L’utilisation répétée de BREAKYL peut induire un trouble lié àl’usage d’opioïdes (TUO). L’abus ou le mésusage intentionnel de BREAKYLpeut entrainer un surdosage et/ou le décès du patient. Le risque dedévelopper un TUO est accru chez les patients ayant des antécédentsper­sonnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à laconsommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusived’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant desantécédents personnels de troubles de la santé mentale (par ex. dépressionmajeure, anxiété et troubles de la personnalité). Les patients devront êtresurveillés pour détecter tout signe d’abus ou d’addiction par exemple unedemande de renouvellement prématurée). Cela inclut la revue de la priseconcomitante d’opioïdes et de psychotropes (comme les benzodiazépines). Pourles patients présentant des signes et des symptômes de TUO, il convientd’envisager une consultation chez un spécialiste en toxicomanie.

Hyperalgésie

Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle insuffisant de ladouleur en réponse à une dose plus élevée de fentanyl, la possibilitéd’hy­peralgésie induite par les opioïdes doit être envisagée. Uneréduction de la dose de fentanyl, l’arrêt du traitement par le fentanyl ouune réévaluation du traitement peuvent être indiqués.

Les athlètes doivent être informés que le traitement par le fentanyl peutinduire des résultats positifs lors des contrôles antidopage.

BREAKYL contient du benzoate de sodium, du parahydroxybenzoate de méthyle,du parahydroxybenzoate de propyle et du propylèneglycol. Le benzoate de sodiumest légèrement irritant pour la peau, les yeux et les muqueuses. Leparahydroxy­benzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propyle peuventprovoquer des réactions allergiques (pouvant être retardées). Lepropylèneglycol peut provoquer une irritation cutanée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par filmorodispersible, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les patients présentant une mucite de grade 1 doivent être étroitementsur­veillés, une adaptation de la dose peut être envisagée. L’efficacité etla sécurité de BREAKYL n’ont pas été étudiées chez les patientsprésentant une mucite de sévérité supérieure au grade 1 (voir égalementrubriques 4.2 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Compte tenu qu’une potentialisation sévère et imprévisible des effetsopioïdes a été rapportée lors de l’administration concomitanted’in­hibiteurs de la monoamine oxidase (IMAO) et d’analgésiques opioïdes,BREAKYL ne doit pas être administré aux patients recevant ou ayant reçu desinhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) dans les 14 jours précédant laprise de BREAKYL (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de traitements contenant de l’oxybate desodium et du fentanyl est contre indiqué (voir rubrique 4.3). Le traitementcontenant de l’oxybate de sodium doit être interrompu avant le début dutraitement par BREAKYL.

Médicaments sérotoninergiques

L’administration concomitante de fentanyl et d’un agentsérotoni­nergique, tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de lasérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (voirrubrique 4.3), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, unepathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Le fentanyl est métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 dans le foie et lamuqueuse intestinale (voir également rubrique 5.2).

Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 tels que :

· antibiotiques macrolides (par exemple érythromycine, clarithromyci­ne,télithromy­cine),

· antifongiques azolés (par exemple kétoconazole, itraconazole etfluconazole),

· certaines antiprotéases (par exemple ritonavir, indinavir, nelfinavir,sa­quinavir),

· antagonistes calciques (par exemple diltiazem ou vérapamil),

· antiémétiques (par exemple aprepitant ou dronabinol),

· antidépresseurs (par exemple fluoxétine),

· antiacides (par exemple cimétidine),

peuvent augmenter la biodisponibilité du fentanyl dégluti et égalementdiminuer sa clairance systémique, ce qui peut augmenter ou prolonger les effetsopioïdes et induire une dépression respiratoire potentiellement fatale. Deseffets similaires pourraient être observés après prise concomitante de jus depamplemousse, inhibiteur connu du CYP3A4. La prudence est donc de rigueur quandle fentanyl est administré de façon concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A4. Les patients recevant BREAKYL et débutant un traitement par un inhibiteurdu CYP3A4 ou chez qui la dose d’inhibiteur du CYP3A4 est augmentée doiventfaire l’objet d’une surveillance étroite en vue de suivre l’apparition designes de toxicité des opioïdes pendant une période prolongée.

L’administration concomitante de BREAKYL et d’inducteurs puissants duCYP3A4 tels que :

· barbituriques et autres sédatifs (par exemple phénobarbital),

· antiépileptiques (par exemple carbamazépine, phénytoïne,ox­carbazépine),

· certains antiviraux (par exemple éfavirenz, névirapine),

· anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs (par exempleglucocor­ticoïdes),

· antidiabétiques (par exemple pioglitazone),

· antibiotiques antituberculeux (par exemple rifabutine, rifampicine),

· psychotropes (par exemple modafinil),

· antidépresseurs (par exemple millepertuis),

peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du fentanyl,ce qui pourrait diminuer l'efficacité de BREAKYL. Les patients recevant BREAKYLchez qui un traitement par un inducteur de la CYP3A4 est arrêté ou poursuivià plus basse posologie doivent être suivis à la recherche d'une augmentationde l’activité ou d’une toxicité de BREAKYL, dont la dose doit alors êtreadaptée en conséquence.

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés :

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risquede sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raisond’un effet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et ladurée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique4.4).L’ad­ministration concomitante de BREAKYL et d’autres dépresseurs duSNC (incluant autres opioïdes sédatifs ou hypnotiques, anesthésiques­généraux, phénothiazines, tranquillisants, myorelaxants, antihistamini­quessédatifs ou alcool) peut potentialiser les effets dépresseurs de chaqueproduit.

L’utilisation concomitante d’antalgiques morphiniquesa­gonistes/anta­gonistes partiels (exemples : buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine) n’est pas recommandée. En effet, ils possèdent une forteaffinité pour les récepteurs opioïdes avec une activité intrinsèquere­lativement faible et donc antagonisent partiellement l’effet analgésique dufentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patientsdépendants aux opioïdes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl'u­tilisation de fentanyl chez la femme enceinte. Les études effectuées chezl’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique5.3). Le risque potentiel chez l’homme n'est pas connu. Le fentanyl ne doitpas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque desymptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail etl'accouchement (y compris en cas de césarienne), car le fentanyl franchit labarrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez lefœtus. En cas d’administration de BREAKYL, un antidote pour l’enfant doitêtre immédiatement disponible.

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner unesédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl nedoit pas être utilisé pendant l'allaitement et celui-ci ne doit pas reprendremoins de 5 jours après la dernière administration du fentanyl.

Aucune donnée concernant la fertilité chez l’être humain n’estdisponible. Dans les études chez l’animal, la fertilité des mâles et desfemelles était altérée aux doses sédatives (voir rubrique 5.3)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables attendus avec BREAKYL sont les effets indésirablesty­piques des opioïdes. Le plus souvent, ces effets cesseront ou diminuerontd’in­tensité avec la poursuite du traitement une fois la titration effectuéede façon à définir la dose appropriée. Cependant, les effets indésirablesles plus graves associés à tous les opioïdes, dont BREAKYL, sont ladépression respiratoire (pouvant entraîner un arrêt respiratoire), ladépression circulatoire, l’hypotension et l’état de choc; l’apparitioné­ventuelle de ces effets indésirables doit être étroitement surveillée cheztous les patients.

Les études cliniques menées avec BREAKYL ayant pour but d’évaluerl’ef­ficacité et la sécurité de ce médicament dans le traitement des accèsdouloureux paroxystiques d’origine cancéreuse, les patients inclus recevaienten même temps d’autres opioïdes (morphine à libération prolongée,oxycodone à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique) pourtraiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n’est pas possibled’isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement parBREAKYL.

Les données sur les effets indésirables présentées ici ont étéobservées d’une part lors de l'expérience acquise avec BREAKYL dans letraitement des accès douloureux paroxystiques, avec administration conjointed’un opioïde pour le traitement des douleurs chroniques. D’autre part, lesévénements indésirables mentionnés comme très rares ont étéprécédemment associés au fentanyl, mais n’ont pas été observés à cejour lors des études cliniques avec BREAKYL. Aucune tentative de correction enfonction de l'administration conjointe d’un autre opioïde, de la durée dutraitement par BREAKYL ou des troubles liés au cancer n’a étéeffectuée.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été lesnausées, la somnolence et des vertiges.

La fréquence des effets indésirables est évaluée de la façon suivante :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les événements indésirables considérés comme liés de façon au moinspossible au traitement ont été les suivants :

# fréquence indéterminée : uniquement pour le syndrome de sevrage

des symptômes de sevrage des opioïdes tels que nausées, vomissements,di­arrhée, anxiété, frissons, tremblements, et sudation ont été observésavec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes attendus en cas de surdosage en BREAKYL ou les signes detoxicité sont de même nature que ceux observés après l'administrati­onintraveineu­se de fentanyl ou d'autres opioïdes, et résultent de son actionpharmaco­logique. L'effet indésirable le plus grave est la dépressionres­piratoire. D’autres symptômes d’un surdosage peuvent être une sédationprofonde, un coma, une bradycardie, une hypotonie, une hypothermie, unediminution du tonus musculaire, une ataxie, des convulsions et un myosis.

Des cas de respiration de Cheynes-Stokes ont été constatés en cas desurdosage en fentanyl, en particulier chez les patients ayant des antécédentsd’in­suffisance cardiaque.

Pour le traitement de la dépression respiratoire, des mesures doivent êtreprises immédiatement. Ces mesures consistent à retirer tout filmorodispersible de BREAKYL de la bouche du patient s’il s'y trouve encore,effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer sonniveau de conscience ainsi que son état ventilatoire et circulatoire. Si lasituation clinique l’exige, les voies respiratoires doivent être dégagées(éven­tuellement par intubation oropharyngée ou endotrachéale), del’oxygène doit être administré et la respiration doit être assistée oucontrôlée, selon les besoins.

Mettre en place une voie d'abord veineuse. Selon l'état clinique, il estpossible d’administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des opioïdes.La durée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longueque les effets de l'antagoniste opioïde (par exemple, la demi-vie de lanaloxone est comprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc êtrenécessaire de répéter l'administration ou d’administrer une perfusioncontinue de naloxone ou d’un autre antagoniste opioïde si nécessaire.L’in­version de l’effet narcotique peut entraîner une manifestation aiguëde la douleur et la libération de catécholamines. Chez des patients recevantun traitement opioïde de fond, l’utilisation de naloxone ou d’un autreantagoniste opioïde est associée avec le risque de survenue d’un syndrome desevrage aigu.

Il conviendra également de maintenir une température corporelle et unapport de liquides adéquats. En cas d’hypotension sévère ou persistante,une hypovolémie doit être envisagée et prise en charge par un traitementapproprié par administration de liquides par voie parentérale. Si unerigidité musculaire apparaît, il faudra aussi administrer, en dernier recours,un curarisant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : analgésiques opioïdes, dérivé de laphénylpipéridine, code ATC : N02AB03

Le fentanyl, agoniste morphinomimétique pur, agit essentiellement sur lesrécepteurs opioïdes μ du cerveau, de la moelle épinière et des muscleslisses. L’effet thérapeutique s’exerce essentiellement au niveau dusystème nerveux central (SNC). L’analgésie représente l’effetpharma­cologique clinique le plus utile résultant de l’interaction du fentanylavec les récepteurs μ.

Chez des patients atteints de cancer dont les douleurs chroniques étaientcontrôlées par des administrations régulières de doses stablesd’opioïdes, BREAKYL a significativement diminué l’intensité des douleurs(évaluée par la somme des différences de l’intensité des douleurs)compa­rativement à un placebo pendant 15, 30, 45 et 60 minutes aprèsl’adminis­tration du traitement.

Les effets analgésiques du fentanyl sont corrélés à sa concentration­sanguine, en tenant compte du délai de la pénétration dans le SNC et de lasortie de celui-ci (phénomène dont la demi-vie est de 3 à 5 minutes). Chezles sujets n’ayant jamais reçu un traitement opioïde, l’analgésieapparaît à une concentration sanguine de 1 à 2 ng/ml, alors quel’anesthésie chirurgicale et une profonde dépression respiratoire seproduiraient à des concentrations de 10 à 20 ng/ml.

Les actions secondaires des opioïdes sont le myosis et l’augmentation dutonus des muscles lisses gastro-intestinaux et une diminution de leurscontractions, ce qui prolonge la durée du transit intestinal et peut êtreresponsable de la constipation liée aux opioïdes.

Les opioïdes augmentent généralement le tonus des muscles lisses des voiesurinaires, mais l’effet global est variable, induisant dans certains cas unemiction impérieuse et dans d’autres une dysurie.

Tous les agonistes des récepteurs opioïdes μ, y compris le fentanyl,induisent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque dedépression respiratoire est moindre chez les patients qui reçoivent untraitement opioïde de fond, car ces patients développent une tolérance à ladépression respiratoire et aux autres effets opioïdes.

Les opioïdes peuvent agir sur les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ougonadotrope. Certaines modifications qui peuvent être observées sont notammentune augmentation de la prolactinémie et des diminutions des taux plasmatiquesde cortisol et de testostérone. Des signes et symptômes cliniques dus à cesmodifications hormonales peuvent être manifestes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Introduction générale

Le fentanyl est une substance très lipophile et peut être absorbé trèsrapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voiegastro-intestinale conventionnelle. Il subit un métabolisme par effet depremier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuentpas à ses effets thérapeutiques.

Une étude pharmacocinétique a montré que le fentanyl était rapidementabsorbé après une application buccale de BREAKYL et que sa biodisponibili­téabsolue était de 71%. Cette étude de biodisponibilité absolue a égalementmontré des paramètres pharmacocinétiques similaires entre des sous-groupes desix hommes et six femmes volontaires adultes en bonne santé.

La pharmacocinétique de l‘absorption du fentanyl à partir de BREAKYLassocie une absorption initiale rapide par la muqueuse buccale et une absorptionplus prolongée du fentanyl dégluti par le tractus gastro-intestinal. Lesrésultats de l'étude de biodisponibilité absolue ont montré qu‘environ 51%de la dose totale de BREAKYL étaient rapidement absorbés par la muqueusebuccale et devenaient disponibles sur le plan systémique. Les 49% restants dela dose totale ont été déglutis avec la salive puis lentement absorbés àpartir du tractus gastro-intestinal. Environ un tiers de cette quantité (20% dela dose totale) a échappé à l‘élimination lors du premier passagehépatique et intestinale, et devient disponible sur le plan systémique. De cefait, la biodisponibilité absolue observée de 71% de BREAKYL est répartieentre une absorption transmuqueuse rapide et une absorption digestive pluslente. Si un film orodispersible de BREAKYL est mâché et dégluti, lesconcentrations maximales et la biodisponibilité seront probablementin­férieures à celles obtenues lors d‘une utilisation conforme auxinstructions.

Une proportionnalité à la dose a été démontrée sur la totalité del‘étendue des dosages disponibles de BREAKYL (200 à 1200 microgram­mes).Après l’administration d'un seul film orodispersible de BREAKYL (200 à1200 microgrammes), la Cmax moyenne était de 0,38 à 2,19 ng/ml (en fonctionde la dose) et la Tmax de 45 à 240 minutes (médiane : 60 min).L‘appli­cation de BREAKYL sur un site actif de mucite (grade 1) dans un groupede patients atteints de cancer a été associée à des diminutions de la Cmaxet l‘ASCinf.. Il est recommandé de surveiller étroitement les patientsprésentant une mucite de grade 1 ; une adaptation de la dose peut êtreenvisagée. L‘efficacité et la sécurité de BREAKYL n‘ont pas étéétudiées chez des patients présentant une mucite de sévérité supérieureau grade 1.

Concentrations plasmatiques moyennes en fentanyl en fonction du temps(24 heures et première heure uniquement [graphe en haut et à droite]) aprèsdes doses uniques de 800 microgrammes de BREAKYL ou de 800 microgrammes d’unproduit de comparaison (fentanyl comprimé avec applicateur buccal) chez desvolontaires sa­ins.

Le fentanyl est très lipophile. Des études menées chez l‘animal ontmontré qu‘après avoir été absorbé, le fentanyl est distribué rapidementau niveau du cerveau, du cœur, des poumons, des reins et de la rate, puis estredistribué plus lentement vers les muscles et les tissus adipeux. Le taux deliaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85%. La principaleprotéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acide, mais l‘albumine etles lipoprotéines sont également impliquées, dans une certaine mesure. Lafraction libre du fentanyl augmente en cas d‘acidose. Le volume moyen dedistribution à l’état d’équilibre (VEE) est de 4 l/kg.

Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuseintestinale sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Lors desexpérimentations animales, le norfentanyl n‘a pas montré d‘effetpharma­cologique. Le fentanyl est principalement éliminé (plus de 90% de ladose) par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylésinactifs

Moins de 7% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urineset environ 1% est excrété sous forme inchangée dans les fèces. Lesmétabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétionfécale étant moins importante. La clairance plasmatique totale du fentanyl estde 0,5 l/h/kg (valeurs: 0,3 à 0,7 l/h/kg). La demi-vie cliniquementper­tinente du fentanyl après administration de BREAKYL est d‘environ septheures et la demi-vie terminale d'élimination d'environ 14 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie après administration répétée, degénotoxicité et de cancérogénicité n‘ont pas mis en évidence de risqueparticulier pour l‘homme.

Les études de toxicité sur le développement embryo-fœtal conduites chezle rat et le lapin n‘ont révélé aucune malformation ou modification dudéveloppement lorsque le fentanyl était administré pendant la périoded‘orga­nogenèse. Dans une étude de fertilité et de développementem­bryonnaire précoce chez le rat, un effet médié par les mâles a étéobservé à forte dose (300 mcg/kg/jour, voie sous-cutanée), concordant avecles effets sédatifs du fentanyl dans les études animales.

Dans les études de développement pré et post-natal chez le rat, le taux desurvie de la descendance était significativement réduit à des dosesentraînant une toxicité maternelle sévère. Les autres effets sur les petitsde première génération observés à des doses toxiques maternelles sont : unretard du développement physique, des fonctions sensorielles, des réflexes etdu comportement. Ces effets peuvent être des effets indirects de négligencemater­nelle et/ou de diminution de l‘allaitement, ou un effet direct dufentanyl sur les petits.

Les études de cancérogénicité (test alternatif par voie cutanée chez lasouris transgénique Tg.AC durant 26 semaines, étude de cancérogénèse parvoie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) ne montrent pas de résultatssuggérant un potentiel oncogène. L’analyse des coupes de cerveau provenantde l’étude de cancérogenèse réalisée chez le rat a montré des lésionscérébrales chez les animaux ayant reçu des doses élevées de citrate defentanyl. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Couche active :

Propylèneglycol (E1520), benzoate de sodium (E211), parahydroxybenzoate deméthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), oxyde de fer rouge(E172),acide citrique anhydre, acétate detout-rac-alpha-tocophérol,phos­phate monosodique anhydre, hydroxyde de sodium,phosphate trisodique anhydre, polycarbophile, hydroxypropyl­cellulose,hydro­xyéthylcellulo­se, carmellose sodique.

Revêtement :

Benzoate de sodium (E211), parahydroxybenzoate de méthyle (E218),parahy­droxybenzoate de propyle (E216), acide citrique anhydre, acétate detout-rac-alpha-tocophérol, hydroxypropyl­cellulose, hydroxyéthylce­llulose,dioxy­de de titane (E171), saccharine sodique, huile essentielle de menthepoivrée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque film orodispersible est individuellement emballé dans un sachet avecsécurité enfant constitué d‘un laminépolyacry­lonitrile/alu­minium/polyté­réphtalate d’éthylène/papier.

Boîtes de 4, 10 ou 28 sachets contenant chacun un film orodispersible.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 567 6 7 : film orodispersible en sachet(Polyacry­lonitrile/Alu­minium/ Polytéréphtalate d’éthylène/Pa­pier);boîte de 4.

· 34009 218 568 2 8 : film orodispersible en sachet(Polyacry­lonitrile/Alu­minium/ Polytéréphtalate d’éthylène/Pa­pier);boîte de 10.

· 34009 218 569 9 6 : film orodispersible en sachet(Polyacry­lonitrile/Alu­minium/ Polytéréphtalate d’éthylène/Pa­pier);boîte de 28.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours.

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